DRA. ROCIO REATEGUI VASQUEZ ONCOLOGA CLINICA HNERM SPOM

Transcripción

1 DRA. ROCIO REATEGUI VASQUEZ ONCOLOGA CLINICA HNERM SPOM

2 Sarcomas de Partes Blandas Introducción Tratamiento para enfermedad localizada Tratamiento neoadyuvante Tratamiento para enfermedad metastásica Tratamiento de segunda línea Nuevas terapias Conclusiones

3 Sarcomas de Partes Blandas Introducción Tratamiento para enfermedad localizada Tratamiento neoadyuvante Tratamiento para enfermedad metastásica Tratamiento de segunda línea Nuevas terapias Conclusiones

4 Epidemiología Grupo heterogéneo: más de 50 tipos histológicos Raro en frecuencia Origen común: tejidos derivados del endodermo o mesodermo Su poca frecuencia y su origen común ha llevado a que se les agrupe, dificultando el tratamiento

5 Epidemiología cont 15% de los canceres de niños 1% de los canceres del adulto < 1% de los tumores malignos son sarcomas La sobrevida global es aprox 50% a 5 años

6 Factores de Riesgo Radioterapia Quimioterapia (agentes alquilantes) Exposición a químicos Acido fenoxiacético (agricultura) Tetraclorodibenceno Clorofenoles (aserraderos) Torotroast (rx diagnóstico) Cloruro de vinilo Arsénico (trabajadores de viñedos) Linfedema crónico

7 Factores de riesgo cont Infecciones virales Sarcoma de Kaposi Genéticos Sindrome de Li- Fraumeni Neurofibromatosis tipo 1 Retinoblastoma Sindrome de Osler Weber Rendú Sindrome de Gardner Desordenes inmunológicos SIDA Angiosarcoma post mastectomía

8 Forma de Presentación Sarcomas de adultos son más comunes en partes blandas que en el hueso ~ 50% en extremidades ~ 40% en tronco/retroperitoneo ~ 10% cabeza y cuello [1] 1. National Cancer Institute, Treatment PDQ: Adult Soft Tissue Sarcoma.

9 Frecuencia de Presentación 1. Toro JR, et al. Int J Cancer. 2006;119:

10 Gené<ca Molecular Asociado con translocaciones específicas que generan genes de fusión: Ewing / PNET t (11;22) Sarcoma sinovial t (X;18) Rabdomiosarcoma alveolar t (1;13), t (2;13) Tumor desmoplásico de células redondas pequeñas t (11;22) Mutaciones de kinasa (c- kit, PDGFR en GIST) Inactivación de genes (INI1 en tumores rabdoides) Alteraciones genéticas simples (amplificación mdm2 + cdk4 en liposarcoma) Alteraciones genéticas complejas (leiomiosarcoma, fibrohistiocitoma maligno )

11 Translocaciones Específicas Sarcoma de Ewing/PNET t(11:22)(q 24, q 12) (EWS- FLI1) t(21;22)(q22, q12) (EWS- ER) t(7;22)(p22;q12) (EWS- ETV1) Tumor desmoplásico cel red peq t(12;22)(q13;q12) (EWS ATF1) aka (EWS- WT1) Condrosarc mixoide extraesquel t(9;22)(q22;12) (EWS- TEC) aka (EWS- CHN) Liposarcoma mixoide Sarcoma sinovial t (12:16) (q13;p11) (FUS- CHOP) t (12:22:20) (EWS- CHOP) t(x:18)(p11.2;q11.2) (SYT- SSX1) and (SYT- SSX2) Rabdomiosarcoma alveolar t (2:13)(q35;q14) (PAX3- FKHR) Dermatofibrosarc protuberans t (17:22) (COL1A1 PDGF- B)

12 Sarcomas con cario<po complejo Presentación a edad más avanzada Alteraciones frecuentes en p53 y Rb Aneuploidías y genes específicos de fusión debido a translocaciones recíprocas

13 Sarcomas con cario<po complejo Leiomiosarcoma Tumor maligno de la vaina del nervio periférico Histiocitoma fibroso maligno Osteosarcoma Condrosarcoma Rabdomiosarcoma Angiosarcoma

14 Factores pronós<cos La biopsia pretratamiento es crucial El tratamiento de elección depende de la histología y del grado. Factores de pobre pronóstico Edad > 60 años Tumor > 5 cm Histología de alto grado Aproximadamente la mitad de los pacientes con tumores grado intermedio o alto desarrollan metastasis.

15 Sarcomas de Partes Blandas Introducción Tratamiento para enfermedad localizada Tratamiento neoadyuvante Tratamiento para enfermedad metastásica Tratamiento de segunda línea Nuevas terapias Conclusiones

16 Sensibilidad a Quimioterapia

17 Pervaiz et al. Cancer 2008 (online). DOI /cncr.23592

18 Meta- análisis en Adyuvancia Actualización del meta- análisis de estudios adicionales Total : 18 estudios 1953 pacientes

19 Meta- análisis adyuvancia cont Cuatro eventos evaluados : Recurrencia local Recurrencia a distancia Recurrencia global Sobrevida global

20 Meta- análisis adyuvancia cont 13 / 18 estudios basados en doxorrubicina Dosis variable de doxorrubicina: 50 a 70 mg/m 2 5 / 18 doxo + ifosfamida Doxo rrubicina 50 a 90 mg / m 2 Ifosfamida 1500 a 5000 mg / m 2

21 Meta- análisis 2008 de Qt adyuvante Recurrencia Local Pervaiz et al. Cancer 2008 (online). DOI /cncr.23592

22 Meta-análisis 2008 de Qt adyuvante Recurrencia a distancia Pervaiz et al. Cancer 2008 (online). DOI /cncr.23592

23 Pervaiz et al. Cancer 2008 (online). DOI /cncr.23592

24 Meta- análisis 2008 de Qt adyuvante Reducción riesgo absoluto Pervaiz et al. Cancer 2008 (online). DOI /cncr.23592

25 Quimioterapia Adyuvante Estudio EORTC 62931: Data preliminar falló en demostrar beneficio de la Qt en control local, sobrevida libre de progresion y sobrevida global Demostró aumento en la sobrevida en ambos grupos comparado con estudios previos Se esperan resultados finales

26 Conclusión Qt adyuvante Aumento del control local y a distancia Beneficio en la sobrevida global siendo mayor con la combinación Doxo + Ifosfamida No hay análisis de beneficio por subgrupos (tronco versus extremidades) Para histologías quimiosensibles.

27 Sarcomas de Partes Blandas Introducción Tratamiento para enfermedad localizada Tratamiento neoadyuvante Tratamiento para enfermedad metastásica Tratamiento de segunda línea Nuevas terapias Conclusiones

28 Estrategias para Neoadyuvancia Radioquimioterapia Debe ser explorado adecuadamente Solo hay comparaciones con controles históricos Quimioterapia sistémica Data limitada. No beneficio. No fase III Quimioterapia sistémica + hipertermia EORTC único estudio fase III prospectivo (positivo en SLP y SG) Perfusión aislada de la extremidad Estudio fase II consistente No comparaciones randomizadas.

29 Sarcomas de Partes Blandas Introducción Tratamiento para enfermedad localizada Tratamiento neoadyuvante Tratamiento para enfermedad metastásica Tratamiento de segunda línea Nuevas terapias Conclusiones

30 Quimioterapia en enfermedad metastásica 50% de los pacientes desarrollan metástasis a distancia Mediana de sobrevida: 12 meses desde el diagnóstico de la metástasis Los rangos de respuesta varían dependiendo de la droga a usar, selección del paciente y tipo histológico

31 Quimioterapia en enfermedad metastásica Agentes clásicos RR(%) Doxorrubicina Ifosfamida 25 DTIC 18 Nuevos tratamientos Doxorrubicina Liposomal 10 Ifosfamida a altas dosis Gemcitabina Docetaxel 6-18 Drogas recién incorporadas Temozolomida 15 Trabectedina 4-8

32 Quimioterapia Monodroga vs combinación Meta- análisis de 8 estudios randomizados con Qt en 2281 pacientes comparando: DOX (agente simple) vs Comb. (Qt basada DOX) Comb. mejor que agente simple en respuesta (OR= 1.29; 95% CI, 1.03 to 1.60; p = 0.03) No hay diferencia en mortalidad al año y 2 años (OR = 0.87; 95% CI, 0.73 to 1.05; p=0.14) (OR = 0.84; 95% CI, 0.67 to 1.06; p=0.13) Bramwell VHC, Anderson D, Charette ML, Sarcoma Disease Site Group* (see Acknowledgements). Doxorubicinbased chemotherapy for the palliative treatment of adult patients with locally advanced or metastatic soft tissue sarcoma. Cochrane Database of Systematic Reviews 2001, Issue 4. Art. No.: CD DOI: / CD

33 Adicionando Ifosfamida a Qt basada en doxorrubicina Respuesta del tumor (completa o parcial) Verma. Cancer Treat Rev Jun;34(4): Epub 2008 Mar 3

34 Adicionando Ifosfamida a Qt basada en doxorrubicina Mortalidad en un año Verma. Cancer Treat Rev Jun;34(4): Epub 2008 Mar 3

35 Quimioterapia: Sobrevida Global Cancer 2008; 112:

36 Conclusiones en Qt metastásica Doxorrubicina/ifosfamida Rangos de respuesta variables: 10% a 25% [1] Toxicidades importantes: cardiotoxicidad, mielosupresión La combinación NO es superior a la terapia secuencial La escalación de dosis y la intensificación no mejoran la sobrevida 1. Ordóñez JL, et al. Semin Diagn Pathol. 2008;25: Kopp HG, et al. Am J Clin Dermatol. 2008;9:

37 Conclusiones en Qt metastásica Guía NCCN: No especifica monodroga o combinación. Guía ESMO: Doxorrubicina 75 mg / m2 cada 3 semanas por 6 ciclos por el riesgo acumulativo de cardiotoxicidad Ifosfamida a dosis de 9-10 g / m2 puede reemplazar a la doxorrubicina en pacientes con alto riesgo de complicación cardíaca. Cancer 2008; 112:

38 Conclusiones en Qt metastásica La terapia de combinación debe ser considerada sólo en aquellos pacientes con buen estado funcional, sin comorbilidades, que puedan tolerar la toxicidad SI es que la respuesta objetiva es importante para el control sintomático.

39 Sarcomas de Partes Blandas Introducción Tratamiento para enfermedad localizada Tratamiento neoadyuvante Tratamiento para enfermedad metastásica Tratamiento de segunda línea Nuevas terapias Conclusiones

40 Segunda Línea No hay un estándar si hay falla a doxorrubicina o ifosfamida Ifosfamida a altas dosis > 12 g / m2 en IC, aun en pacientes pretratados a dosis estándar. Dacarbacina también tiene actividad en segunda línea.

41 Agentes seleccionados por sub<po histológico Histología Sarcoma sinovial Angiosarcoma Leiomiosarcoma LMS Uterino Liposarcoma / LMS / SS Tratamiento Ifosfamida Taxanos, Doxo liposomal Gemcitabina, Trabectedina DTIC, Gemcitabina+/- Docetaxel Trabectedina

42 Sarcomas de Partes Blandas Introducción Tratamiento para enfermedad localizada Tratamiento para enfermedad metastásica Tratamiento de segunda línea Nuevas terapias Conclusiones

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44 Heterogeneidad molecular de los sarcomas de partes blandas Baird, K. et al. Cancer Res 2005;65:

45 Heterogeneidad molecular del liposarcoma Baird, K. et al. Cancer Res 2005;65:

46 Nuevos agentes para sarcomas Nuevos Citotóxicos Gemcitabina +/- Docetaxel Trabectidina (Yondelis) Biológicos y Moléculas Pequeñas (ITK) Imatinib (Glivec) Sunitinib (Sutent) Sorafenib (Nexavar) Bevacizumab (Avastin) mtor (Deforolimus) Estudios clínicos tempranos IGF1RIs (GP, Mx) mtor (Everolimus) Nilotinib, Dasatinib IPI 504

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48 Resultados Beneficio clínico Gem 27% vs Gem/Doc 32% RC Gem 0% vs Gem/Doc 3% RP Gem 8% vs Gem/Doc 14% EE > 24 semanas Gem 18% vs Gem/Doc 15%

49 Resultados PFS Gem 3 meses vs Gem/Doc 6.2 meses SG Gem 11.5 meses vs Gem/Doc 17.9 meses

50

51 Análisis por subgrupo histológico Leiomiosarcoma FHM Sarcoma pleomórfico indiferenciado Es importante la secuencia en que se administra la Qt

52 Trabectedina Originalmente desarrollado de la tunicata marina Ecteinascidia turbinata Actualmente obtenida sintéticamente Nuevo agente de unión al ADN

53 Mecanismo de acción La unión al ADN resulta en apoptosis despues del fallo de la reparación del ADN por el mecanismo Transcription coupled nucleotide excision repair

54 Mecanismo de acción Se une al surco menor de la hélice de ADN a través de enlaces covalentes Induce apoptosis independiente de p53 Inhibición de la transcripción (Inhibición de los promotores HSP70 y MDR1) Induce arresto del ciclo celular en G2/M

55 Trabectedina para sarcoma avanzado de tejidos blandos : estudio interino de 1572 pacientes incluídos en un programa de acceso extendido Samuels BL, et al ASCO 2010

56 Sub<pos de sarcomas

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58 Sub%pos hiatologicos

59 Trabectedina en Liposarcoma mixoide: hallazgos patológicos Paciente 26: Pretratamiento (A) y post tratamiento (B) con hematoxilina y eosina; pretratamiento (C) y post-treatamiento (D)con IHQ con CD31 destacando la red vascular Grosso F. Lancet Oncol 2007; 8:595 Paciente 21: (hematoxilina y eosina) antes tratamiento (A) y despues de tratamiento (B D): B, depósito de material esclerohialino y depleción celular; C, lipoblastos maduros; D, necrosis.

60 Ima<nib y Dermatofibrosarcoma protuberans Análisis de 2 estudios fase II ORR 46% TTP 1.7 años SG: No alcanzada Supervivencia a 1 año 87.5% No hay diferencia entre 400mg QD o 400 mg BID

61 Ima<nib y Dermatofibrosarcoma Protuberans DFSP presentan la translocación t(17;22)(q22;q13). Esta translocación hace que se exprese el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFB) bajo el control del promotor colageno tipo 1 alfa 1 (COL1A1), lo que genera un estado de retroalimentación del PDGFB causando estimulación del crecimiento tumoral. June 2001 Nov 2001 Maki RG. Int J Cancer 2002; 100:623

62 Ima<nib y Cordoma Casali P. Cancer 2004; 101:2086

63 Ima<nib y tumor desmoide Heinrich. JCO 2006; 24:1195

64 Ima<nib y tumor desmoide [18F] (FDG)-PET-C. Tratamiento con Imatinib resulta en una marcada disminución de la captación de la glucosa aun cuando no hay cambios en el tamaño tumoral (A) Basal; (B) 12 meses de tratamiento con imatinib. Heinrich. JCO 2006; 24:1195

65 Fase II Suni<nib para Sarcomas no GIST Multicéntrico, 2 brazos: sunitinib 37.5 mg/día dosis continua Brazo A: neoplasias del tejido conectivo vascular (n = 21) Leiomiosarcoma, cordoma, angiosarcoma, hemangiopericitoma/tfs Brazo B: sarcoma pleomórfico (alto grado) (n = 21) Sarcoma NOS/FHM indiferenciado, sarcoma sinovial, liposarcoma Evolución Brazo A Brazo B RP, % 0 5 EE 8 wks, % Mediana SLP, sem (rango) Keohan ML, et al. ASCO Abstract (6-54) 8 (2-53)

66 Sorafenib en Sarcoma Sorafenib, un ITK multitarget que actúa en RAF, PDGFR, VEGFR, y otras kinasas Phase II Study SWOG 0505 [1] Sarcoma Subtype N ORR, % Vascular sarcoma 8 0 Grade 3/4 leiomyosarcoma Grade 3/4 liposarcoma Survival Outcome 6-mPFS: 38% SLP 5 m 6-mo PFS: 39% SLP 3 m 6-mo PFS: 20% SLP 2m Other Outcome SD: 75% SD: 45% SD: 20% Subtype- specific activity of TKIs in sarcomas emphasizes importance of histology- specific clinical trials CTEP 7060 [2] Angiosarcoma Leiomyosarcoma Median OS: 13.7 mos Median TTP: 5.5 mos Median TTP: 5.2 mos 1. Ryan CW, et al. ASCO Abstract Maki RA, et al. ASCO Abstract

67 Terapia an<- VEGF en sarcomas Los sarcomas son neoplasias vasculares Niveles plasmáticos de VEGF se correlacionan con grado del sarcoma y extensión de enfermedad La expresión de HIF- 1 alfa es un factor predicitvo independiente de sobrevida. La expresión de VEGF se correlaciona con grado del tumor y riesgo de recurrencia Inhibición de HIF- 1 y VEGFR se asocia con respuesta en modelos preclínicos.

68 VEGF en Sarcomas: Bevacizumab + Doxorrubicina Estudio fase II de bevacizumab más doxorubicina en pac con SPB metastásico (N = 17) vs estudios previos de doxorubicin monodroga [1] No aumento en las tasas de respuesta Control de enfermedad 76% (2 RP, 11 EE 12 sem) 1. D Adamo DR, et al. J Clin Oncol. 2005;23:

69 Gemcitabine, Docetaxel + Bevacizumab Estudio fasei/ii de pac con SPB avanzado no tratados (N = 27) [1] Fase II (cada 2 semanas) Gemcitabina 1500 mg/m 2 Docetaxel 50 mg/m 2 Bevacizumab 5 mg/kg IV 44% ORR y 80% de control de enfermedad 3 RC (1 FHM, 2 angiosarcomas); 5 RP (2 leiomiosarcoma, 1 FHM, 1 liposarcoma, 1 sarcoma indiferenciado) Sin embargo, es difícil discernir la contribución de bevacizumab de la contribución de gemcitabina/docetaxel que son activos en sarcomas [2] 1. Verschraegen CF, et al. ASCO Abstract Hensley ML, et al. J Clin Oncol. 2002;20:

70 Temozolomida y Bevacizumab en Hemangiopericitoma/TFS Estudio retrospectivo del MDACC entre Mayo Dic 2007 N = 17; mediana edad: 50 años (rango: 44-75) Esquema de tratamiento (ciclos cada 28 días) Temozolomida 150 mg/m 2 días 1-7, Bevacizumab 5 mg/kg días 8, 22 Park MS, et al. ASCO Abstract 10512

71 Temozolomida y Bevacizumab en Hemangiopericitoma/TFS cont Tasa de respuesta (14 pac evaluados): 79% RP, 14% EE Mediana SLP: 10.3 meses Eventos adversos grado 2 Neutropenia (1), trombocitopenia (2), infección (1), insuficiencia renal (1)

72 Deforolimus* para Sarcomas avanzados Estudio fase II del inhibidor mtor en pacientes pretratados, con SPB avanzado o sarcomas óseos (N = 212) [1] Dosis 12.5 mg, IV Días 1-5, cada 2 semanas Beneficio clínico (respuesta o EE por 16 weeks): 29% 5 pts alcanzaron RP (4 sarcoma óseo, 1 FHM) Estudio fase III SUCCEED evaluó terapia de mantenimiento oral con deforolimus* en pts con SPB avanzado o sarcomas óseos [2] *Deforolimus: ahora conocido como ridaforolimus 1. Chawla SP, et al. ASCO Abstract ClinicalTrials.gov. NCT

73 SUCCEED: Fase III Deforolimus* para Sarcomas avanzados Pac con SPB metastásico o sarcoma óseo, edad 13años, con ECOG PS 0 o 1 (N = 650 planeados) Placebo Deforolimus* 40 mg, oral Días 1-5 semanlamente Tratamiento continuo hasta PE Endpoint primario: SLP Endpoint secundarios: SG, tasa de respuesta, sintomas relacionados al cáncer, seguridad *Now known as ridaforolimus

74 Inhibición del receptor IGF- 1 en Sarcomas Estudio fase I del anticuerpo anti IGF- 1R CP- 751,871 en pac con sarcomas avanzados (N = 24) 1 RP (Sarcoma de Ewing) 9 pac alcanzaron EE 3 m; 5 / 11 pac con sarcoma de Ewing Se están realizando algunos estudios fase II en sarcomas con esta molécula Olmos D, et al. ASCO Abstract

75 An<- IGF1- R Olmos D. ASCO 2008 #10501

76 Conclusiones: Nuevos agentes Trabectedina más efectiva en liposarcoma mixoide, pero tambien ha demostrado beneficio en leiomiosarcoma y sarcoma sinovial Imatinib activo en DFSP. Prometedor en cordoma y tumor desmoide. ITK imatinib y sunitinib aprobados GIST avanzado Sorafenib (ITK) eficacia variable de acuerdo al subtipo Bevacizumab (inhibidor VEGF) posiblemente activo en combinación Deforolimus (inhibidor mtor), ahora llamado ridaforolimus) activo en estudio fase II Inhibición IGF- 1R prometedor

77 Conclusiones Los sarcomas son un grupo heterogéneo de tumores derivados del tejido mesenquimal Factores de pobre pronóstico son alto grado, tumor > 5 cms y pac > 60 años Presentan alteraciones citogenéticas diversas Manejo multidisciplinario recomendado

78 Conclusiones Tratamiento convencional para histologías quimiosensibles Qt adyuvante ha demostrado beneficio Qt neoadyuvante data limitada, sólo casos seleccionados Qt metastásica: monodroga (doxo o ifosfamida) Qt de segunda línea, se debe evaluar el subtipo histológico.

79 Conclusiones Después de décadas nuevos agentes han demostrado actividad en algunos tipos de sarcomas: Gemcitabina +/- Docetaxel y Trabectidina. La mayoría de estudios clínicos con biológicos o moléculas pequeñas con data positiva, aun están en fases tempranas. Se necesita más tiempo para que sean un estándar de tratamiento.

80 Ensayos Clínicos Fase III con nuevos agentes Pazopanib Agent/Regimen Condition Trial Identifier Deforolimus (now known as ridaforolimus) Trabectedin Metastatic STS, relapsed or refractory Metastatic STS, metastatic bone sarcomas Recurrent or persistent STS NCT NCT NCT NCT NCT AVE8062 Advanced STS NCT PegIFN alfa-2b + chemo and surgery Sarcoma NCT Imatinib mesylate maintenance vs interruption Advanced GIST NCT Nilotinib vs Imatinib GIST NCT IPI-504 (retaspimycin) GIST in imatinib and sunitinib failure NCT Zoledronic acid + chemotherapy High-grade osteosarcoma NCT Zoledronic acid vs chemo vs sequential administration High-grade osteosarcoma NCT Bevacizumab + chemotherapy Osteosarcoma, MFH of bone NCT ClinicalTrials.gov