Caso Clínico. JMS, 39 años, sexo femenino.

Transcripción

1 Síndrome de POEMS Dr. Nicolás Zamarin Brocco Becado Medicina Interna Dr. Néstor Soto Isla Endocrinología y Diabetes HCSBA Facultad de Medicina U. de Chile Campus Centro Caso Clínico JMS, 39 años, sexo femenino. Antecedentes: TBC pulmonar tratada a los 17 años. Plasmocitoma en hombro izquierdo. Fractura hueso patológico 2003 Operado y 25 sesiones de radioterapia EFP: peak monoclonal gamma (2 gr/dl) Sin anemia, sin hipercalcemia, sin falla renal, mielograma normal. Sin quimioterapia. 1

2 Caso Clínico Hospitalización en octubre 2006 por cuadro paraparesia de 4 meses de evolución. Disminución de fuerza en EEII y sensación de calor y frío. Posteriormente falta de fuerza en EESS. TAC columna cervical descarta proceso infiltrativo. EMG: Polineuropatía sensitivo-motora fundamentalmente axonal con predominio en extremidades inferiores. Caso Clínico Mielograma: Hiperplasia acentuada de predominio eritrocitico y megacariocitico. Plasmocitos normales. Electroforesis: Hipergamaglobulinemia con componente monoclonal Niveles de Vit B12 bajos (144 pg/ml, Ref >179pg/mL): Neuropatía 2??, se inicia tratamiento con Vit B UI 2 veces por semana y control en hematología. 2

3 Caso Clínico Control en hematología Marzo/2007 Malas condiciones generales. Se moviliza en silla de ruedas (empeoramiento de debilidad muscular). Edema importante de Extremidades y pared abdominal. Derrame pleural bilateral. Cianosis periférica. Disnea progresiva Caso Clínico Hemodinamia estable, afebril Anasarca, hepatomegalia Piel indurada e hiperpigmentada, hipertricosis. Antecedente de amenorrea secundaria (octubre 2006) Mielograma: plasmocitos <10%, resto normal. EFP: gammapatia monoclonal Evaluada por equipo hematología: Dexametasona 40 mg/dia (días 1-4, 9-12, 17-20) 3

4 Caso Clínico Evolución favorable, disminución de edema con diuréticos. Inicia KNT con leve mejoría de fuerza en EEII. Estudio endocrinológico (previo a dexametasona): TSH: 9,2 uui/ml T4 libre: 0,6 ng/dl Cortisol AM: 11,2 ug/dl Estradiol: 48 pg/ml FSH: <0,6 mui/ml LH: <0,6 mui/ml Prolactina: 12,0 ng/ml Anticuerpos anti-tiroglobulina y anti-microsomal (-) Test LH-RH: Basal 30 min 60 min LH (mui/ml) 1,04 5,6 6,5 FSH (mui/ml) 5,1 8,9 11,2 Estradiol (pg/ml) 10,2 3 meses: TSH: 9,2 uui/ml T4 libre: 0,7 ng/dl 4

5 Caso Clínico RNM silla turca: Fosa hipofisiaria aumentada de tamaño Aracnoidocele selar grado III (3/4 partes de fosa hipofisiaria, compresión de glándula hipofisiaria hacia el piso, con contorno superior convexo) Sin lesiones sustitutivas a nivel hipofisiario Tallo en línea media Quiasma óptico normal 5

6 Síndrome de POEMS? Gamapatia monoclonal Plasmocitoma operado Polineuropatía sensitivo-motora Endocrinopatía Anasarca Hiperpigmentación de piel Visceromegalia Endocrinopatía Alteración hormonas tiroideas Amenorrea secundaria - Sin bocio - Antecedentes familiares (-) - Anticuerpos anti-tiroideos (-) - Hipotiroidismo Clínico Hipogonadismo Hipogonadotrófico - Epifenómeno? - Asociado a POEMS? - Asociado a enfermedad crónica grave? - Asociado a POEMS? - 2 aracnoidocele? - Amenorrea hipotalámica? 6

7 Discusión Antecedentes históricos 1938: Paciente con neuropatía sensomotora periférica, hiperpigmentación, LCR con proteínas elevadas y plasmocitoma. Scheinker, I. Myelom und Nervensystem: über eine bisher nicht beschriebene mit eigentümlichen Hautveränderungen einhergehende Polyneuritis bei einem plasmazellulären myelom des Sternums. Dtsch Z Nervenheilkd : 2 pacientes con cuadro clínico similar. Crow, RS. Peripheral neuritis in myelomatosis. BMJ Introducción En 1980 se sugiere para este síndrome el acrónimo POEMS, que representa los siguientes hallazgos: Polyneuropathy Organomegaly Endocrinopathy Monoclonal protein Skin changes 7

8 Introducción Características adicionales descritas: Lesiones óseas escleróticas Enfermedad de Castleman Papiledema Derrame pleural Ascitis Eritrocitosis Trombocitosis Otros nombres: Mieloma osteosclerotico Síndrome de Crow-Fukase Síndrome de PEP (plasma cell dyscrasia, endocrinopathy, polyneuropathy) Síndrome de Takatsuki. Epidemiología Prevalencia desconocida, cerca de 350 casos descritos en la literatura. La mayoría son series retrospectivas: 1984 serie Japonesa (102 casos) 1992 serie Clínica Mayo (39 pacientes) Varias actualizaciones, última en Julio 2007 con 170 pacientes 1994 serie Francesa (25 casos) En Chile, 3 casos reportados Horta et al. Poems syndrome. Report of one case. Rev Med Chile Viveros et al. POEMS syndrome. A case report. Rev Med Chile1995. Galleguillos et al. Poems syndrome: review of a case. Rev Med Chile % hombres Edad promedio 51 años (rango desde 25 a 83 años). 8

9 Causa desconocida. Fisiopatología Se ha planteado que hay sobreproducción de citoquinas pro-inflamatorias, principalmente de factor de crecimiento endotelio vascular (VEGF): Microangiopatia Edema (permeabilidad vascular aumentada) Derrame pleural Ascitis Neovascularización Polineuropatia Hipertensión pulmonar Leucocitosis y trombocitosis. Scarlato et al. Polyneuropathy in POEMS syndrome: role of angiogenic factors in the pathogenesis. Brain Niveles de VEGF aumentados en comparación a controles sanos y MGUS, y los niveles disminuyen cuando hay respuesta a tratamiento. Otros estudios han mostrado esta misma asociación y han sugerido rol como marcador diagnostico y de severidad. VEGF activa cascada coagulación, aumenta permeabilidad microvascular, estimula hipertrofia y proliferación de células endoteliales con microangiopatía secundaria. 9

10 Fisiopatología Gherardi et al. Overproduction of proinflammatory cytokines imbalanced by their antagonists in POEMS syndrome. Blood 1996 Niveles más altos de IL-1ß, TNFalfa, IL-6 comparado con pacientes con mieloma múltiple. Se postula que las manifestaciones clínicas pueden deberse a la activación marcada de estas citoquinas, asociado a disminución de la respuesta antagónica de TGF-ß1. Fisiopatología Hitoshi et al. Elevated serum interleukin-6 in POEMS syndrome reflects the activity of the disease. Intern Med 1994 Niveles de IL-6 eran más altos en pacientes con POEMS activo vs POEMS estable, y los niveles disminuyeron en pacientes que recibieron tratamiento. 10

11 Cuadro Clínico Por definición todos los pacientes tienen neuropatía periférica y gamapatia monoclonal. Casi todos los pacientes tienen plasmocitoma o enfermedad de Castleman. La prevalencia de otras manifestaciones varia según distintas series. Neuropatía Periférica Requerida para el diagnostico y usualmente es lo principal en el cuadro clínico. Compromiso sensorio-motor distal, simétrico y progresivo (postración en alto número de casos). Los síntomas autonómicos no son característicos. Al examen destaca debilidad muscular más marcada que el déficit sensitivo (estímulos táctiles, presores, vibratorios y propioceptivos). No hay compromiso de nervios craneanos. Los niveles de proteínas en LCR están elevados en casi todos los pacientes (>100 mg/dl en 50%). El recuento celular es normal. 11

12 Neuropatía Periférica Electromiografía: Disminución de velocidad de conducción. Latencias dístales prolongadas. Biopsia sural: Degeneración axonal y demielinización. Aumento de neovascularización Deposito endoneural de inmunoglobulinas Adams et al. Ultrastructural characterisation of the M protein in nerve biopsy of patients with POEMS syndrome. J Neurol Neurosurg Psych Gamapatia monoclonal Todos los pacientes tienen desorden proliferativo de células plasmáticas. 85% tienen proteína monoclonal. Magnitud pequeña, peak M promedio de 1,1 g/dl. Solo 7% tiene peak > 2 g/dl. 25% tienen electroforesis normal. Puede haber patrón que sugiere peak policlonal, se reconoce peak monoclonal con inmunofijación. 40% tienen proteína monoclonal en orina. Mielograma generalmente no es diagnostico, puede mostrar hipercelularidad, reactivo o normal. <15% tienen plasmocitos >10%. 5% tienen plasmocitos >20%., pero generalmente sin otros hallazgos sugerentes de mieloma múltiple. 12

13 Organomegalia 50 a 78% tienen organomegalia (hepatomegalia, esplenomegalia o linfadenopatia). Usualmente moderada, crecimiento masivo es raro. Pocas biopsias realizadas, cambios no específicos, sin procesos infiltrativos. Biopsias de linfonodos revelan cambios reactivos o enfermedad de Castleman. 2/3 de los pacientes. Cambios Cutáneos Hiperpigmentación 50% Hipertricosis 25% Acrocianosis y plétora 20% Telangectasias y hemangiomas 10% 13

14 Lesiones Óseas Lesiones osteoescleroticas en 97% de pacientes. 47% lesiones escleróticas. 51% lesiones escleróticas y líticas. 2% lesiones líticas. Lesiones óseas únicas en 45%. Sitios más comprometidos: Pelvis Columna Costillas Extremidades proximales Dolor óseo, fracturas patológicas e hipercalcemia son raras. Anormalidades Endocrinas Anormalidades endocrinas descritas. - Hipogonadismo - Insuficiencia adrenal - Diabetes Mellitus - Ginecomastia - Hipotiroidismo - Hiperestrogenismo - Hiperprolactinemia - Hipoparatiroidismo La causa es desconocida Anticuerpos contra hormonas o receptores específicos no han sido encontrados. En autopsias, las glándulas tienen estructura normal. Probablemente alteración funcional más que estructural. 14

15 Anormalidades Endocrinas La mayoría de la información es obtenida de casos aislados o pequeñas series donde no se ha estudiado sistemáticamente las distintas manifestaciones. Gandhi et al. Endocrinopathy in POEMS Syndrome: The Mayo Clinic Experience. Mayo Clinic Proceedings; Jul Análisis retrospectivo de 170 casos con Sd. POEMS 69% alguna alteración endocrinológica (118 pacientes). 75% hombres, edad media 54 años 84% pacientes estudiados después del 2000 tenían alguna alteración endocrinológica. Eje Gonadal: 33 de 38 hombres con medición de niveles de testosterona. 79% niveles bajos (en los que se midió testosterona libre, en todos estaba baja). 61% reportaron disfunción eréctil. En 23 pacientes con datos suficientes: 30% hipogonadismo primario 70% hipogonadismo secundario 43% ginecomastia Mujeres???? 15

16 Prolactina: 35 pacientes con medición de niveles: 29% niveles elevados. 2 mujeres reportaron reglas irregulares, 1 paciente reportó galactorrea. Tiroides: TSH elevada en 28 de 48 pacientes (58%) 50% TSH >10 miu/l Metabolismo Glucosa: 16 de 50 pacientes (32%) con glicemia ayuno alterada. 8 de 50 pacientes (16%) con diagnostico de DM (post inicio de otros síntomas de POEMS) Eje Adrenal: Insuficiencia Adrenal (definida por respuesta anormal a 250 ug de ACTH) en 6 de 9 pacientes evaluados. 13 de 27 pacientes (48%) con niveles de ACTH elevados. Metabolismo del Calcio: 14 de 51 pacientes (27%) con hipocalcemia. 2 de 6 pacientes con PTH elevada. 16

17 Ningún trabajo ha comparado la incidencia de endocrinopatía con población de la misma edad y con enfermedades crónicas. 17

18 Alteraciones Endocrinas en Casos Chilenos Horta: Mujer 60 años con hipotiroidismo primario (AAT negativos), hiperestrogenemia con gonadotrofinas normales, insuficiencia suprarrenal primaria. Viveros: Hombre de 48 años con hipogonadismo hipogonadotrópico e hipotiroidismo primario (AAT negativos). Anormalidades Endocrinas VEGF elevado en POEMS ( rol patogénico?) Esta sobreexpresión podría afectar varios sistemas endocrinos por disrupción del balance local de factores angiogénicos que parece ser importante en regulación de la secreción hormonal en varias glándulas. Agonistas dopaminérgicos y corticoides interfieren en la transcripción de señales de VEGF, por lo que podrían tener algún rol en endocrinopatías en POEMS. Goth et al. Physiological and pathological angiogenesis in the endocrine system. Microsc Res Tech

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20 Curso Clínico Curso crónico, con mayor sobrevida respecto pacientes con mieloma múltiple. Sobrevida en serie Clínica Mayo: 13,7 años promedio (6,6 años en pacientes con VEC expandido). La neuropatía periférica es progresiva llegando frecuentemente hasta la postración. Las causas de muerte se asocian a falla cardiorrespiratoria, infección e inanición. 20

21 Radioterapia Tratamiento Aproximadamente, el 75% de los pacientes responde a esta terapia. Las lesiones ostoescleróticas únicas o múltiples limitadas a un área son tratadas con radiación en dosis de Gy. Aproximadamente en un mes tienden a responder los síntomas sistémicos y en piel. Mas del 50% de los pacientes muestran mejoría de la neuropatía, en forma lenta (6 meses-2 a 3 años). Quimioterapia (experiencia global Clínica Mayo) Se utiliza en pacientes con lesiones osteoescleróticas generalizadas, aunque la experiencia es limitada. Se ha utilizado Melfalan y Prednisona con mejoría de 44% (48 pacientes). Corticoesteroides (dexametasona y prednisona): respuesta en 17% (41 pacientes). Esquemas de QMT (VAD, CHOP): respuesta de 27% (en 15 pacientes). Actualmente se evita uso de vincristina por neurotoxicidad. Mala repuesta a plasmaferesis e IG iv. 21

22 Tratamiento Transplante de células hematopoyéticas Se considera en pacientes jóvenes con lesiones osteoescleróticas generalizadas. Se utiliza transplante autólogo de células hematopoyéticas luego de la administración de Melfalan en altas dosis. Buena respuesta, con alta morbilidad. Dispenzieri, A, Moreno-Aspitia, A, Suarez, GA, et al. Peripheral blood stem cell transplantation in 16 patients with POEMS syndrome, and a review of the literature. Blood 2004; 104:3400. Tratamiento Otros: Ticlopidina Interferon Bevacizumab: Anecdótico (3 casos en la literatura) Badros et al. Bevacizumab therapy for POEMS syndrome. Blood 2005 Anticuerpos monoclonales recombinantes hacia VEGF Usado en Cáncer de colon, pulmón, mama, renal, próstata. Se piensa que podría retardar el crecimiento de tejidos tumorales al inhibir la formación y proliferación de nuevos vasos. Dado el rol patológico que se ha asignado a VEGF en Sd. POEMS, podría ser beneficioso, pero faltan estudios que lo confirmen. 22

23 Condición rara Conclusiones Los mecanismos patológicos están en estudio, pero se atribuye a un aumento de citoquinas pro-inflamatorias, principalmente VEFG. La neuropatía periférica y gamapatia monoclonal son las claves del diagnostico. Las alteraciones endocrinológicas pueden ser variadas y muchas veces sub-diagnosticadas por lo que es importante un estudio detallado. No está claro si existe relación causal o es epifenómeno. El tratamiento depende de cada paciente, radioterapia y quimioterapia han sido frecuentemente utilizados. Anticuerpos monoclonales hacia VEFG?? Gracias 23