GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA. Hiperprolactinemia. Dra. Mariana López

Transcripción

1 Dra. Mariana López Añ Revisión: 0 Página 1 de 8 Intrducción En el camp de la Endcrinlgía Médica, la infrmación sbre el cmprtamient de las hrmnas relacinadas cn la reprducción siempre ha sid de gran imprtancia. La hiperprlactinemia es un resultad de labratri, n un diagnóstic. Se define cm un nivel séric persistentemente elevad de prlactina (PRL) en sangre, pr encima de ls valres establecids pr cada labratri; en mujeres generalmente el umbral es de 20 a 25 ng/ml y, para el hmbre, de 17 ng/ml. Hay que cnsiderar la influencia de ls estrógens en la prducción de prlactina, pr l que la determinación se debe realizar en fase flicular temprana. Debid a que la PRL tiene un ritm nictemeral (se incrementa durante el sueñ), su medición basal debe realizarse 2 h lueg de despertar, en ayunas y preferente alrededr de las 8 de la mañana, así cm se debe reiterar pr l mens en 2 prtunidades. Epidemilgía La hiperprlactinemia curre cn mayr frecuencia en mujeres. La prevalencia se estima entre el 0,4% de una pblación adulta nrmal general y el 17% en mujeres cn desórdenes reprductivs. Prlactina Es la hrmna adenhipfisaria que estimula la secreción láctea. Fue descubierta en 1928 en la hipófisis bvina, per ha sid detectada en insects, anfibis, peces y mamífers. Su actividad lutetrófica se estableció en Su estructura es semejante a la de la hrmna de crecimient (GH) y el lactógen placentari. Es una hrmna plipeptídica, cn un pes mlecular aprximad de 22.5 kildaltns. Cnsta de residus de aminácids. En un sujet nrmal, el 80% a 90% cnsiste en una frma pequeña y funcinal (little prlactin, también llamada PRL nativa) cnstituida pr 199 mnómers de aminácids. Accines Fisilógicas La función principal de la PRL en la mujer es estimular y mantener la lactancia, mediada pr acción directa sbre las células lacttrpas de la glándula mamaria. Para que aumente el sistema ductal se requiere de estrógens, GH, crticides, lactógen placentari y prlactina. Para el desarrll del sistema lóbul alvelar se requiere de estrógens, prgesterna y PRL. Se la relacina cn la regulación del cicl reprductiv, el mantenimient del embaraz y el crecimient fetal. En ls hmbres el aument de la prlactina puede dar ginecmastia, algunas veces Cpia N : Nmbre Firma Fecha Representante de la Dirección: Revisó Dr. Lenard Gilardi Fecha: Aprbó Dra. Patricia Giraldez 24/05 11/07

2 Página 2 de 8 galactrrea, disminución de la libid e imptencia, así cm afectar tras funcines cm la de la próstata, vesículas seminales y testículs. Variacines Diarias y Circadianas: Límites de Referencia Ls niveles sérics de PRL tienen variacines diarias y circadianas, su secreción es pulsátil. Tiene auments pics secretris durante la etapa de sueñ, alcanzand ls valres más alts principalmente en las etapas mas prfundas. Dichs valres n descienden sin hasta 2 h después de haber despertad. Una vez en circulación, la vida media se estima en 14 minuts. En las mujeres fértiles ls niveles dentan una ligera elevación durante la vulación y la fase luteínica cn respect a la fase flicular, crrespndiend cn ls niveles de estrógens endógens liberads pr el vari, ls cuales reducen el factr inhibidr de la Prlactina (PIF) en el hiptálam. En mujeres psmenpáusicas y hmbres de edad avanzada, ls niveles descienden. Cntrl de la Secreción de PRL Diverss factres farmaclógics y fisilógics interactúan cn elements neurhrmnales hiptalámics, llevand a cab una regulación de la actividad de la PRL. Este cmplej prces invlucra tant factres inhibidres cm estimuladres. Inhibidres de la PRL 1. Dpamina: secretada hacia ls vass prtales. Tiene receptres de alta afinidad en ls lacttrps. Inhibe la transcripción del gen de la PRL. 2. GABA: tiene actividad de PIF. 3. Péptid asciad a la hrmna liberadra de gnadtrfinas (GAP), tiene actividad inhibidra de la PRL, así cm estimuladra de las gnadtrfinas; se halla en el hiptálam y en la placenta. Liberadres de la PRL 1. La succión, el estrés, el sueñ, la alimentación, el dlr y la hipglucemia, mediads pr centrs cerebrales superires, estimulan la secreción de prlactina. 2. Hrmna liberadra de tirtrfina (TRH): respnsable del aument de la PRL en el hiptiridism primari. 3. Péptid intestinal vasactiv (VIP), xitcina, angitensina II. 4. Neurtransmisres: sertnina, piides endógens, histamina. 5. Estrógens: estimula la secreción y prducción de PRL. Fisipatlgía de la Hipfunción Gnadal La hiperprlactinemia actúa a nivel hiptalámic aumentand el recambi de la dpamina, l cual lleva a la inhibición de la secreción de GnRH. Otr mecanism es el

3 Página 3 de 8 aument del tn piide en el hiptálam. Ls piides actúan a nivel de la eminencia media, disminuyen la secreción de la GnRH y, pr tant, la liberación pulsátil nrmal de LH y FSH, psiblemente pr la mdificación de la secreción de dpamina. La hiperprlactinemia puede además inhibir la secreción de estrógens a nivel flicular; ls defects de la fase lútea bservads en esta cndición se han atribuid a la acción directa de la PRL sbre la esteridgénesis de las células luteínicas. Fisilógica Embaraz, lactancia Estímul mamari Estrés, ejercici Otrs: sueñ, ingesta, cit Idipáticas Causas de Farmaclógica Prcess supraselares Psictrópics Infiltración (fentiazinas, (sarcidsis, butirfennas, tuberculsis, tricíclics) histicitsis X) Antihipertensivs (alfa metildpa, reserpina, blqueantes cálcics) Antidpaminérgics digestivs: metclpramida, dmperidna, cimetidina, sulpirida Ccaína,anfetaminas Anestésics, piáces, estrógens Neurgénicas Quemaduras Tractmía, cicatriz trácica Herpes zóster Macrprlactinemia Masas (cranefaringima, glima, abscess, germinma, hamartma, metástasis, aneurismas) Irradiación previa del cráne Enfermedad hipfisiaria Prlactinma Adenma n lacttrópic Masa intraselar Enfermedades endcrinas Hiptiridism primari Síndrme de varis pliquístics Enfermedades sistémicas Insuficiencia renal crónica Cirrsis Anrexia nervisa La macrprlactinemia es el aument del nivel séric de PRL en pacientes sin síntmas de hiperprlactinemia. La mlécula de PRL tiene un pes mlecular de 23 kda; esta frma mnmérica es respnsable de la mayría de la PRL circulante. Existen tras frmas mleculares cm la big PRL (pes mlecular de 50 kda) y la big big PRL (pes mlecular > 100 kda). En general, la big big PRL cnsiste en un cmplej antígen-anticuerp de prlactina mnmérica IgG, per aún se descnce el mecanism de su prducción y su función, así cm las alteracines que pdría generar su presencia.

4 Página 4 de 8 Cuánd Medir PRL? Se recmienda en pacientes cn galactrrea, cambis menstruales, disminución de la libid, infertilidad lesión selar supraselar. Ls niveles de PRL elevads per pr debaj de 50 ng/ml se cnsideran de baj riesg (usualmente se trata de efect de medicaments, síndrme de varis pliquístics hiptiridism). Ls niveles de PRL mayres de 50 ng/ml se cnsideran de alt riesg, en relación cn la psible presencia de adenmas, ya sea prlactinmas adenmas n funcinantes. Efects de la Mujer: fase lútea inadecuada, ligvulación, anvulación, infertilidad, plimenrrea u ligmenrrea. Pr déficit estrgénic: disminución de la libid, dispareunia y vaginitis. La galactrrea es el sign más sugestiv de hiperprlactinemia. Hmbre: disfunción sexual, esterilidad, disminución de la libid. Prlactinmas Ls tumres secretres de PRL sn ls adenmas pituitaris más cmunes en ls seres humans (representan el 50% de tds ls adenmas pituitaris). Ls niveles de PRL generalmente se encuentran pr encima de 100 ng/ml. Se dividen en micradenmas (tumres < 1 cm) y macradenmas (tumres > 1 cm). La gran mayría de ls micradenmas n prgresan a macrprlactinmas. El hallazg pst mrtem de micrprlactinmas en el 6% al 10% de la pblación indica esta evlución natural. N se cnce su verdadera etilgía. Las manifestacines clínicas crrespnden a: las casinadas pr la hiperprlactinemia per se las resultantes del efect de masa (en ls macradenmas): cefalea, que en general, sn frntales retrculares la cmpresión del tall de la hipófisis puede dar cm resultad grads variables de hippituitarism, y cualquier extensión a la neurhipófisis puede asciarse cn insuficiencia de la hrmna antidiurética. la extensión superir puede prducir cmpresión quiasmática y, pr l tant, pérdida visual periférica e inclus papiledema. la extensión lateral hacia el sen caverns puede hacer presión sbre ls pares craneales III, IV y VI y puede prducir diplpía.

5 Página 5 de 8 la extensión hacia el lóbul tempral puede riginar cnvulsines. la extensión hacia abaj a través del sen esfenidal puede prducir rinrrea. Diagnóstic 1. Histria clínica y examen físic: Deben descartarse inicialmente las causas fisilógicas (embaraz, lactancia, ejercici, estrés, relación sexual antes del análisis, sueñ) y farmaclógicas antes de cntinuar cn una investigación mas prfunda. 2. Determinación hrmnal. Cuant mayr sea el aument del nivel de PRL, mayr será la prbabilidad de un prlactinma. Un nivel de PRL sérica de 50 ng/ml indica un micradenma secretr de PRL subyacente en el 25% de ls pacientes; un nivel de 100 ng/ml se ascia cn el diagnóstic de un micradenma en el 50% de ls cass, y un nivel de más de 200 ng/ml crrespnde a un macrprlactinma subyacente en el 90% de ls enferms. 3. Estudis radilógics: a. Rays X de cráne: las vistas cónicas de la silla turca dan altas tasas de resultads falss psitivs y falss negativs en cuant a la detección de prlactinmas. La silla turca nrmal tiene muchas variantes anatómicas. b. Resnancia nuclear magnética (RMN): permite detectar un agrandamient mínim de la hipófisis y tiene la ventaja de demstrar la interrelación del tumr cn el nervi óptic y el sen caverns. N utiliza radiación inizante. Es el estudi de elección. 4. Estudis ftalmlógics: camp visual cmputarizad. La anrmalidad clásica es la hemianpsia bitempral. TRATAMIENTO Objetivs 1. Nrmalizar el nivel séric de PRL: est puede n ser necesari en tds ls cass; para lgrar cicls regulares (mejrar la fertilidad), se requieren niveles de PRL nrmales. 2. Reducir la masa tumral: sbre td cuand el agrandamient tumral prduce síntmas cm las anrmalidades de ls camps visuales 3. Restablecer la función gnadal: para nrmalizar ls esterides sexuales y/ revertir la infertilidad. 4. Evitar cualquier dañ cm el hippituitarism En el enfque del paciente cn prlactinmas, el manej médic es la primera alternativa. Muchs prlactinmas cnservan sus receptres de dpamina, mtiv

6 Página 6 de 8 pr el cual pdems iniciar tratamient cn medicaments agnistas de dpamina, lgrand disminuir ls niveles sérics de PRL hasta un rang nrmal en el 80% de ls cass aprximadamente. Tratamient Médic: Agnistas de la Dpamina La brmcriptina se absrbe pr vía ral en un 40% al 90%. La cncentración sanguínea máxima curre en 2 a 3 h, per sól el 6% de la brmcriptina llega a la circulación debid al metablism hepátic de primer pas. Se administra en 2 ó 3 tmas diaria. Ls efects claterales se deben a la activación de receptres de la dpamina en trs tejids y sn dependientes de la dsis. Se fija en ls receptres de la dpamina en ls lacttrps nrmales y neplásics, cn disminución de la trascripción, síntesis y secreción de PRL. La función gnadal se nrmaliza en 3 meses en el 90% de las mujeres y el 80% de ls hmbres; la galactrrea desaparece en 2 a 4 semanas en el 70% de ls pacientes. Se lgra la vulación en un 80% de las mujeres; en más del 60% de ls cass se disminuye el tamañ tumral hasta en un 50%. La dsis es de 1.25 mg a 2.5 mg pr vía ral, preferentemente pr la nche. Ls efects claterales incluyen las náuseas (50% de ls pacientes), ls vómits (aprximadamente en el 5% de ls cass), ls mares y la cngestión nasal (5%). La caberglina es un agnista dpaminérgic de larga acción; se puede administrar 1 ó 2 veces pr semana y ha demstrad mayr eficacia y tlerabilidad que la terapia cn brmcriptina en la supresión de secreción de PRL. La dsis es de entre 0.25 y 3.5 mg pr semana. El medicament induce disminución del tamañ tumral en el 96% de las pacientes tratadas. Neurcirugía Hipfisiaria La cirugía de ls tumres prlactinics ha quedad relegada así a cass excepcinales cm la falta de respuesta la intlerancia al tratamient clínic, bien ls prlactinmas cn crecimient expansiv tumral extraslar. La vía de elección es la transesfenidal. En ls macradenmas, la tasa de curación es del 40%, el índice de mrtalidad alcanza el 0.9% y la tasa de mrbilidad grave se estima en 6.5%. Efect del Embaraz sbre ls Prlactinmas Durante el embaraz, ls estrógens estimulan la síntesis de PRL y prmueven la hiperplasia de ls lacttrps. Est ha sid descrit en autpsias y crrbrad in viv pr RMN, que muestran un aument prgresiv del vlumen pituitari, cmenzand en el segund mes y alcanzand un pic en la primera semana de pspart. Lueg del part, la glándula rápidamente invlucina y retrna al tamañ previ al embaraz hacia ls 6 meses pspart.

7 Página 7 de 8 El estrógen prveniente de la placenta aumenta la actividad mitótica en ls lacttrps, así cm la síntesis de PRL. Además, las células tumrales en pacientes cn prlactinmas expresan receptres para estrógens. El ptencial agrandamient de ls prlactinmas es altamente dependiente de 2 factres: - su tamañ (micr macradenmas) - el antecedente previ de cirugía raditerapia En ls 5 estudis publicads sbre el riesg de agrandamient sintmátic (cefaleasalteracines visuales) en función de la presencia de macr micradenmas, sól en 2.6% de un ttal de 457 pacientes presentó esta cmplicación. Cuand se analizarn ls cass de macrprlactinmas (n = 142), el agrandamient sintmátic se describió en un 31%, per si tenían antecedentes de cirugía/irradiación, el valr disminuía a 5%. Sn pcs ls estudis que evalúan el crecimient pr tmgrafía RMN. Una serie describe 11 cass en 246 pacientes (4.5%) cn micrprlactinmas en quienes se demstró un agrandamient asintmátic. A pesar del crecimient tumral y de la expansión de la hipófisis pr el embaraz, en estudis de bservación se ha mstrad que el embaraz puede tener un efect favrable sbre la histria natural de ls prlactinmas preexistentes. Ls niveles de PRL sn más bajs lueg del part que antes del embaraz y se ha infrmad de una cmpleta remisión de la hiperprlactinemia en 17% a 37% de las mujeres lueg de la gestación. En la RMN se puede bservar silla turca vacía. La hipótesis es la prducción de cambis en la vasculatura tumral, necrsis, micrinfarts y/ hemrragias, prduct de ls estrógens y el part. La brmcriptina ha mstrad una gran seguridad durante el embaraz y, en cas de que la mujer necesite cntinuar su tratamient durante la gestación, n sería necesari cambiar la terapia. Cn la caberglina se cuenta cn much mens experiencia, per n hay evidencia en la actualidad de que tenga efects deletéres. Si la paciente tiene intlerancia y estaba baj caberglina, recmendar la cntinuación de ese tratamient parece l más raznable. Si la reinstitución de un agnista dpaminérgic es necesaria en el embaraz avanzad para el cntrl del crecimient tumral, la brmcriptina debería ser la pción elegida. Ls micradenmas tienen baj riesg de crecimient durante el embaraz y sól requerirían seguimient clínic. Ls macradenmas sin extensión supraselar tienen igual cmprtamient. Ante la sspecha de crecimient, se prpndrá RMN, camp visual y reinstitución del tratamient. En cambi, ls macradenmas cn extensión supraselar tienen mayr riesg de crecimient. Sería de elección su tratamient quirúrgic-médic previ a la cncepción. Se debería cntinuar cn el tratamient

8 Página 8 de 8 médic una vez diagnsticad el embaraz y cn un estrech seguimient cn camp visual y RMN. Bibligrafia 1. Katz E, Adashi EY. Prlactinemic Disrders. Clin Obstet Gynecl 1990; 33: Yazigi RA, Quinter CH, Salameh WA. Prlactin disrders. Fertil Steril 1997; 67: Mlitch ME. Pathlgic Hyperprlactinemia. Endcrinl Metab Clinics Nrth Am 1992; 21(4): Omar Serri, Cnstance L. Chik, Ehud Ur, Shereen Ezzat Diagnsis and management f hyperprlactinemia. JAMC.SEPT. 2003; 169 (6) 5. Mary P. Gillam, Mark E. Mlitch, Gaetan Lmbardi, and Annamaria Cla Advances in the Treatment f Prlactinmas. Endcrine Reviews 27(5): T. Bruea,, B. Delemerb. Diagnsis and management f hyperprlactinemia: expert cnsensus French Sciety f Endcrinlgy Annales d Endcrinlgie 68 (2007) Raymnd Osés. Prlactina y reprducción: Cnsideracines clínicas en pacientes hiperprlactinémicas que buscan el embaraz. Saegre Vl XI. N Biller BM, Lucian A, Crsignani PG, et al. Guidelines fr the diagnsis and treatment f hyperprlactinemia.j Reprd Med 1999;44 (suppl12): Webster J, Scanln MF. Prlactinmas. In: Sheaves R, Jenkins PJ, Wass JA, eds. Clinical Endcrine Onclgy. Oxfrd, UK: Blackwell Science; 1997: Whittaker P, Wilcx T, Lind T Maintained fertility in a patient with hyperprlactinemia due t big big PRL. J Clin Endcrinl Metab 53: Mlitch ME. Management f prlactinmas during pregnancy. J Reprd Med 1999;44(suppl 12): Mancini T et al. Hyperprlactinemia and Prlactinmas. Endcrinl Metab Clin N Am Gillan et al. Treatment f Prlactinmas. Endcrine Reviews, August Schelechte J. Lng Term Management f Prlactinmas. JCEM August Mren y cl. Guía clínica del manej del prlactinmas y trs estads de hiperprlactinemia. Endcrinl Nutr. January 2005