Medicamentos genéricos

Transcripción

1 Medicamentos genéricos Mitos y realidades Francisco Sierra DUGC de Farmacia AGSNA 1

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3 Medicamentos genéricos: mitos y realidades Definición n de MEDICAMENTO GENÉRICO Medicamento que tiene: la misma composición n cualitativa y cuantitativa en principios activos la misma forma farmacéutica bioequivalencia con el medicamento de referencia (demostrada por estudios adecuados) Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios 3

4 Quién se inventó los estudios de bioequivalencia? A) Los laboratorios de genéricos para poder vender sus productos B) Los farmacéuticos para poder ganar más dinero con las bonificaciones C) El SAS/MSC para ahorrar dinero D) los laboratorios innovadores por creer en el sadomasoquismo

5 Medicamentos genéricos: mitos y realidades BIODISPONIBILIDAD Velocidad y cantidad con la que la forma inalterada de un principio activo es absorbida a partir de la forma farmacéutica y accede al lugar de acción n (circulación n sistémica en particular) Depende de las características fisicoquímicas del principio activo, de los excipientes, proceso de fabricación y de la conservación de la forma farmacéutica, y también de las características intrínsecas al individuo (motilidad intestinal, ph gástrico, etc.). Relación n biodisponibilidad efecto farmacológico Dos formas farmacéuticas de un mismo principio activo que presenten igual biodisponibilidad producirán el mismo efecto farmacológico 5

6 Medicamentos genéricos: mitos y realidades Representación n gráfica de la biodisponibilidad 6

7 Medicamentos genéricos: mitos y realidades BIOEQUIVALENCIA Se dice que dos medicamentos son bioequivalentes si presentan: la misma cantidad de principio activo la misma forma de dosificación la misma biodisponibilidad tras la administración n de las mismas dosis en idénticas condiciones los efectos farmacológicos de ambos medicamentos serán n iguales 7

8 Medicamentos genéricos: mitos y realidades cuándo son bioequivalentes dos presentaciones de un mismo principio activo? 8

9 Medicamentos genéricos: mitos y realidades Estudios de bioequivalencia Ensayos clínicos fase I, aleatorizados,, cruzados y doble ciego voluntarios sanos: cruzado de dos secuencias y dos periodos (diseño cruzado 2x2) Se miden como variables principales: Cmáx tmáx ABC Test ANOVA Media y dispersión entre ± 20% IC 90% para la diferencia entre las medias de los parámetros Cmáx y ABC tienen que estar entre ± 20 % Es decir que el IC 90% del cociente entre las medias debe estar entre 80% y 120 % (*) (*) 125 % en escala logarítmica 9

10 Medicamentos genéricos: mitos y realidades Interpretación n de los resultados de los estudios de bioequivalencia Es importante darse cuenta que el requisito de no superar el intervalo de ±20% se refiere al intervalo de confianza del 90% de la biodisponibilidad comparada y no a la estimación puntual. Serán bioequivalentes los medicamentos A y B. El medicamento E no será bioequivalente porque tanto el valor medio como el intervalo de confianza cortan uno de los límites l prefijados. Los medicamentos C y D tampoco serán bioequivalentes ya que el intervalo de confianza corta el límite. l 10

11 Es decir, si la biodisponibilidad de los dos fármacos que comparamos fuera muy diferente, el valor del cociente de ABC sería distinto a 1 y podría estar cerca del extremo inferior 0.8 o del superior 1,25; y el IC 90% superaría el ±20% tolerado

12 Medicamentos genéricos: mitos y realidades El valor del ± 20% no significa que se permita la existencia de una diferencia de esta magnitud en la cantidad total de principio activo contenido en cada forma farmacéutica Fuente: el ojo de Markov Nº 10, junio de

13 Medicamentos genéricos: mitos y realidades Ejemplo de estudio bioequivalencia entre Losartan y Cozaar en 39 voluntarios sanos 13

14 Medicamentos genéricos: mitos y realidades Ejemplo de estudio bioequivalencia entre Losartan y Cozaar en 39 voluntarios sanos Representación gráfica: 14

15 Medicamentos genéricos: mitos y realidades Es relevante el límite l de un 20% aceptado en los estudios de biodisponibilidad? Otros datos de variabilidad de los medicamentos, tanto genéricos como marcas: Diferencias biológicas Diferencias biológicas entre individuos hacen que varíe e ampliamente la dosis por kg de peso (ej( ej: : damos misma dosis a un paciente de 60 kg ó de 75 kg,, con un 25% de diferencia) Variabilidad interindividual l de biodisponiblidad con las mismas dosis de un medicamento (mayor en el omeprazol que en el esomeprazol) Diferencias en biodisponibilidad debidas a la administración n con o sin alimentos y otros factores (edad, sexo, horario de administración..) n..) Variabilidad como producto La cantidad de principio activo entre diferentes lotes de un mismo medicamento puede ser de hasta el ±5% La pérdida p de cantidad principio activo al final del período de validez (caducidad) de los medicamentos puede ser de hasta el 10% 15

16 Medicamentos genéricos: mitos y realidades los estudios de bioequivalencia son exclusivos de los medicamentos genéricos? NO!! 16

17 Medicamentos genéricos: mitos y realidades Empezaron cuando cualquier industria farmacéutica, tras realizar sus costosos ECs., decide cambiar de formulación sin tener que repetir el largo proceso de aprobación de un fármaco a través de un ensayo clínico Paso de Fórmula usada en el ensayo clínico y fórmula comercial comprimidos a cápsulas sólido a jarabes de oral a intravenoso Al doblar la dosis de un fármaco

18 Medicamentos genéricos: mitos y realidades Diferencias entre los genéricos y los medicamentos de marca EXCIPIENTES: sólo s condicionan la prescripción n en casos muy concretos: (alergia a la lactosa, no intolerancia a la lactosa) APARIENCIA: diferencias en color, tamaño, forma, sabor y embalaje LABORATORIO FABRICANTE, aunque es frecuente que la EFG sea fabricado por el mismo laboratorio que fabrica el de marca PRECIO: suele ser menor que el de los de marca (30% por ley) 18

19 Medicamentos genéricos: mitos y realidades Situaciones originadas por la aparición n de un genérico Importe por paciente y año NO APORTA NADA NUEVO La salida al mercado de esta asociación coincide con la pérdida de la patente de alendronato por parte del laboratorio. Es posible que la intención última sea la de prolongar la cuota de mercado de alendronato, bajo el pretexto de su asociación a la vitamina D 3, lo que no aporta ninguna ventaja práctica Informe CEVIME_2006 de Fosavance ,22 532,12 532,12 FOSAMAX SEMANAL FOSAVANCE 19

20 Medicamentos genéricos: mitos y realidades Por qué los genéricos son más m s baratos que los de marca? El período de exclusividad del laboratorio investigador para la comercialización n del medicamento es de 10 añosa Los 10 años a de exclusividad permiten amortizar la inversión n económica realizada en la investigación n y el desarrollo preclínico y clínico del fármaco, f y en las campañas as promocionales para su incorporación n al mercado El laboratorio del genérico sólo s asume costes de producción n y de investigación n de la bioequivalencia, pero no los de la fase de investigación n y desarrollo del fármacof En general se dedican pocos recursos a su promoción, en comparación n a los fármacos f recién n comercializados Ribavirina:: 400 veces más m s caro el gramo 20

21 Medicamentos genéricos: mitos y realidades Garantías de los medicamentos genéricos Están en el mercado desde hace al menos 10 años, por tanto se conoce bien su perfil de eficacia y de seguridad Siguen teniendo mercado a pesar de su precio más bajo y a la ausencia de promoción, lo que indica que su posicionamiento y valor en la terapéutica sigue siendo importante La utilización del nombre del principio activo aporta calidad a la prescripción Sanofi tiene a Winthrop ; Novartis tiene a Sandoz, Tedec-Meiji tiene a Mabo, Está tan claro que es el mismo producto que la normativa le exime de demostrar bioequivalencia: 21

22 Medicamentos no sustituibles (I) Medicamentos biológicos: insulinas, hemoderivados, vacunas, medicamentos biotecnológicos. Medicamentos de estrecho margen terapéutico: Acenocumarol Carbamazepina Ciclosporina Digoxina Metildigoxina Fenitoina Litio Teofilina Warfarina Levotiroxina ORDEN SCO/2874/2007, de 28 de septiembre

23 Medicamentos no sustituibles (II) Medicamentos ECM o de especial seguimiento: Derivados vitamina A (isotretinoina, acitretina) vía sistémica Ácido acetohidroxámico Talidomida Clozapina Pergolida Cabergolina Vigabatrina Sertindol Medicamentos para el aparato respiratorio vía inhalatoria. ORDEN SCO/2874/2007, de 28 de septiembre

24 1.- La libertad de prescripción se basa en la capacidad del médico de prescribir una determinada sustancia o su equivalente terapéutico, no en si debe tener un nombre comercial u otro. De hecho en muchos de los hospitales se prescribe por principio activo o existen protocolos de intercambio terapéutico para los tratamientos más habituales de los pacientes que ingresan. 2.- Es cierto que el médico debe disponer de libertad de prescripción (Art. 20 del Código de Ética y Deontología Médica) pero no es menos cierto que está obligado a procurar la mayor eficacia de su trabajo y el rendimiento óptimo de los medios que la sociedad pone a su disposición (Art. 6).

25 3.- La libertad de prescripción no debe considerarse como un bien absoluto sin barreras ni límites. La Organización Mundial de la Salud indica que un enfermo debe recibir el medicamento más indicado para su situación clínica, con la pauta terapéutica más adecuada, durante el tiempo necesario y de forma que suponga el menor costo posible para el paciente y la comunidad. No hay que olvidar que en la medicina actual, libertad, responsabilidad y competencia están muy estrechamente imbricadas y son inseparables de las cuestiones científicas, socio-laborales y económicas que son ineludibles en la toma de decisiones. 4.- La libertad de prescripción implica también tener en cuenta los aspectos económicos de las decisiones médicas. El médico no puede olvidar que los recursos con que se pagan las prescripciones pertenecen a toda la sociedad. Está por ello particularmente obligado a prescribir con racionalidad y buen sentido económico. Es deontológicamente inaceptable la prescripción de fármacos de precio más elevado cuando su eficacia sea idéntica a la de otros de costo inferior. 5.- Hay que saber conjugar la libertad de prescripción y los derechos de los pacientes con la responsabilidad de administrar adecuadamente los recursos económicos que la sociedad pone en manos del médico. Existe el deber deontológico de prescribir con responsabilidad y moderación.

26 Conclusiones Primera.- No hay nada que objetar desde el punto de vista deontológico a las medidas de selección de medicamentos que puedan realizar las distintas administraciones sanitarias entendiendo que los medicamentos que se puedan intercambiar o sustituir tienen similar eficacia, seguridad y calidad entre sí. De hecho esto ya se viene haciendo desde hace años en los hospitales públicos mediante políticas locales de compras en farmacia y/o protocolos de intercambio terapéutico. Segunda.- En estos momentos es necesario juzgar y analizar la prescripción médica con mucha prudencia y un grado importante de corresponsabilidad dado que nos movemos en una realidad de preocupante incertidumbre por la sostenibilidad del sistema sanitario público. Tercera.- Este tipo de iniciativas no deterioran la calidad de la asistencia muy al contrario pueden generar, mediante la optimización del gasto farmacéutico, un ahorro económico que debería permitir atender otras necesidades asistenciales. Cuarta.- Tampoco suponen, en base a los criterios deontológicos expuestos, una vulneración de la libertad de prescripción del médico y mucho menos un riesgo para la seguridad de los pacientes. Más bien parecen actos de responsabilidad administrativa muy necesarios que no merecen ningún reproche ético.

27 La prueba del algodón sobre eficacia ENSAYO CLÍNICO controlado aleatorizado doble ciego Tratamiento Población diana Aleatorización Criterios de inclusión Control sobre una variable relevante

28 Evidencia del uso de genéricos respecto a las marcas Es el diseño adecuado????

29 Es el diseño adecuado? Aleatorización El azar tiende a producir grupos comparables Produce distribución equilibrada variables pronósticas Conocidas Desconocidas: factores de confusión Cuanto mayor sea N mayor equilibrio Previene sesgos

30 Es el diseño adecuado? Ciego No confundir con ocultación de la secuencia de aleatorización El ciego protege la aleatorización una vez se ha producido la asignación Simple ciego, doble, triple, cuadruple. Cuanto más subjetiva la variable más necesario es el cegado (analgesia, calidad de vida, cambio de genérico a marca, etc )

31 Se ha hecho con rigor? El grado con el que el diseño, desarrollo, análisis y presentación de los datos ha minimizado o evitado sesgos

32 Convencimiento de que no está sesgado? "Inclinación parcial de la mente" la existencia de sesgos favorece que los resultados sobreestimen el efecto de los tratamientos Perfectafeno el mejor analgésico 30% 25% 40% December 2001

33 Sesgos

34 Algunas consideraciones Enfermedad y dolencia A veces el efecto del médico como placebo es incluso más potente que el efecto placebo de los fármacos. La paradoja de Asher Si un médico cree con firmeza en su tratamiento a pesar de que estudios controlados hayan demostrado que es ineficaz, los resultados que obtengan serán mejores, y sus pacientes se encontrarán mejor El efecto placebo de los fármacos con actividad terapéutica. «Cuando se hace uso clínico de un fármaco, su efecto dependerá no sólo de su farmacología, composición química y dosis, sino también de las expectativas del médico y del paciente, de las pistas verbales y no verbales, del condicionamiento del paciente y de la enfermedad en si».

35 A survey of the Quality of Generic Clarithromycin Products From 18 Countries Clin Drug Invest. 2005; 25 (2): Adis Data Information BV C. H. Nightingale Objective: This study compared the quality of 65 generic clarithromycin products manufactured in 18 countries with that of the innovator product. Design: To assess quality, the generic products were examined visually, assayed by high-pressure liquid chromatography for clarithromycin content and impurities, tested for dissolution properties, and compared with the innovator product manufactured by Abbott Laboratories. Results: This survey found that many generic clarithromycin products were not equivalent to the innovator product and many of these generic products fell short of the approved specifications developed for the innovator product. Overall, 9% (6 of 65) of all generic tablets tested failed to contain between 95% and 105% of the clarithromycin claimed in the label, thus falling short of the approved registered specification for the innovator product. Seventeen percent (1 of 6) of tablets from Latin America (LA), 8% (3 of 38) of tablets from the Asia, Africa, Pacific (AAP) region, and 10% (2 of 21) of tablets from Europe El que menos obtuvo 94.2% Ensayo financiado por Abbott Laboratories.

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37 Figure 1. Study Selection Kesselheim, A. S. et al. JAMA 2008;300: Copyright restrictions may apply.

38 Figure 2. Drug Class and Aggregate Meta-analyses of Trials Comparing Generic and Brand- Name Drugs Used in Cardiovascular Disease Kesselheim, A. S. et al. JAMA 2008;300: Copyright restrictions may apply.

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43 82 voluntarios sanos 7 días de período lavado

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45 Clopidogrel genérico y patente de indicación periodo de protección de datos periodo que otorga la autoridad sanitaria por su cuenta, para proteger y fomentar el I+D de la industria farmacéutica Este periodo se fija en 10 años, independiente de las patentes, más uno de propina si durante los primeros 8 años del período de 10 años, el titular de la autorización de comercialización del medicamento de referencia obtiene una autorización para una o varias indicaciones terapéuticas nuevas y, durante la evaluación científica previa a su autorización, se establece que dichas indicaciones aportarán un beneficio clínico significativo en comparación con las terapias existentes

46 Clopidogrel genérico y patente de indicación La patente (viene reglada por nuestra Ley 11/1986, de 20 de marzo, de Patentes de Invención y Modelos de utilidad) la patente tiene una duración de veinte años improrrogables, contados a partir de la fecha de presentación de la solicitud y produce sus efectos desde el día en que se pública la mención de que ha sido concedida Las exigencias de los expedientes de autorización implican unos tiempos mínimos de investigación en los que se invierten una media de 10 años En función del tiempo empleado en la investigación, el periodo de protección de la autoridad sanitaria puede ser mayor que el de la patente. En cualquier caso son distintos

47 el artículo 37 del real decreto 1345/2007 (por el que se regula el procedimiento de autorización, registro y condiciones de dispensación de los medicamentos de uso humano fabricados industrialmente. )permite (con intención de excepcionalidad) que la ficha técnica de un genérico no contemple las mismas indicaciones que un medicamento de referencia, si alguna de ellas está amparada por la patente (caso del clopidogrel). Esto contradice el principio de bioequivalencia e intecambiabilidad entre medicamentos que ya son equivalentes terapéuticos, y que se debe basar en todos los pilares de la ley 29/2006: seguridad, eficacia, calidad, identificación e información el artículo 85 de la ley 29/2006: Las administraciones sanitarias fomentarán la prescripción de los medicamentos identificados por su principio activo en la receta médica. En los casos en los que el prescriptor indique en la receta simplemente un principio activo, el farmacéutico dispensará el medicamento que tenga menor precio y, en caso de igualdad de precio, el genérico, si lo hubiere. No se habla de indicaciones y es perfectamente legal la dispensación del clopidogrel genérico en una oficina de farmacia ante una receta por principio activo para cualquiera de sus indicaciones

48 Cuando se patenta una molécula que llega a ser un medicamento, también se patenta y/o registran muchas cosas, previamente a su comercialización: procedimiento de elaboración, tecnología empleada, nombre comercial, formato de la caja, incluso tipo de letra empleada, del comprimido con su color (véase el de la Viagra ), y por supuesto, la patente de segunda indicación y de la forma farmacéutica (si está es aún patentable). Es la forma de blindarse ante su enemigo natural: el genérico cuando salga.

49 Situaciones originadas por la aparición n de un genérico A Efectividad + B >Efectividad < coste =Efectividad >Efectividad > coste >> coste Coste - Coste + <Efectividad < coste < Efectividad > coste C Efectividad - D

50 Los me too Nuevas formas de liberación modificada Nuevas dosificaciones Los enantiómeros

51 Formas Quirales

52 Formas Quirales Las formas quirales pueden tener distinta acción clínica Distinta toxicidad o ef.2º. Distinta potencia de acción Distinta selectividad Distintas interacciones El uso de racémicos diluye la eficacia e incrementa la toxicidad

53 Ejemplo de nivel de evidencia 1b: Ensayos directos entre 2 fármacos con diseño de equivalencia o no inferioridad Colonna L, Andessen HF, Reines H. A randomized, double-bind, 24 week study of escitalopram 10mg/ day versus citalopram 20mg/day in primary care patients with MDD. Curr Med Res Opin 2005, 21, 10: Variable principal Disminución de la escala MADRs sobre la basal a las 24 w Escitalopram 10mg N=165 MADRS base= Citalopram 20mg N=174 MADRS base=

54 Ejemplo de nivel de evidencia 1b: Ensayos directos entre 2 fármacos con diseño de equivalencia o no inferioridad Colonna L, Andessen HF, Reines H. A randomized, double-bind, 24 week study of escitalopram 10mg/ day versus citalopram 20mg/day in primary care patients with MDD. Curr Med Res Opin 2005, 21, 10: Variable principal Escitalopram 10mg N=165 Citalopram 20mg N=174 Diferencia en las medias (IC 95%) p MADRS base=29.8 MADRS base=29.8 Disminución de la escala (-0.95,+?) ns MADRs sobre la basal a las 24 w Escala de 60 puntos, el valor delta se definió como el 5%(3 puntos) de dicha escala Por tanto: escitalopram no es inferior a citalopram

55 The potential for overestimation of treatment effect due to sponsorship bias should also be borne in mind. Citalopram 20mg & escitalopram 10mg: los metanálisis dicen que el escitalopram mejora en un punto la escala MADRS de 60 puntos, clínica o estadísticamente significativo?

56 Enantiómeros y mezclas racémicas Omeprazol = S + R Tienen diferente farmacocinética Misma efectividad Ensayos clínicos: Eficacia clínica comparable a dosis equipotentes Esomeprazol (40 mg) vs Omeprazol (20 mg) Citalopram 20mg & escitalopram 10mg W X C Z Y espejo Y X C Z W No superponibles: isómeros

57 Omeprazol reductor de la secreción acida gástrica- es en realidad un profármaco. El principio activo real es el sulfuro indicado, generado por el propio organismo del paciente. Desde el principio, Omeprazol ha mostrado gran variabilidad en la farmacocinética dependiendo de los pacientes. Esomeprazol (enantiómero R) muestra una mayor homogeneidad.

58 S-Omeprazol R-Omeprazol CYP2C19 CYP3A4 73% 27% CYP2C19 CYP3A4 98% 2%

59 Son o no la misma molécula? Esomeprazol 40mg Esomeprazol 20mg Omeprazol 40mg Omeprazol 20mg Omeprazol 80mg S-omeprazol 40mg 20mg 20mg 10mg 40mg R-omeprazol 0mg 0mg 20mg 10mg 40mg

60 En ERGE, los ensayos clínicos son discrepantes % Pacientes curados en la semana Grado A Grado B Grado C Grado D Esomeprazol 40mg Lansoprazol 30mg Frente a Lansoprazol 30 Frente a Omeprazol 20 En población menos afectada no hay diferencias

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64 GRACIAS!! 64