El ganglio centinela. Concepto y aplicaciones clínicas en neoplasias de mama y melanoma

Transcripción

1 formación continuada Rev. Esp. Med. Nuclear 19, 5 ( ), 2000 El ganglio centinela. Concepto y aplicaciones clínicas en neoplasias de mama y melanoma A FERNÁNDEZ, S VIDAL-SICART* Servicios de Medicina Nuclear. Ciutat Sanitària i Universitària de Bellvitge. L Hospitalet de Llobregat (Barcelona). *Hospital Clínic. Barcelona. THE SENTINEL NODE. CONCEPTS AND CLINICAL APPLICATIONS IN NEOPLASMS OF THE BREAST AND MELANOMA INTRODUCCIÓN Correspondencia: SERGI VIDAL Servicio de Medicina Nuclear. Hospital Clínic C/ Villarroel, Barcelona svidal@clinic.ub.es FIG. 1. Representación esquemática del concepto de ganglio centinela. Llamamos ganglio centinela al primero en recibir el drenaje linfático de la región donde se sitúa un tumor sólido. Esta estructura se puede identificar inyectando una sustancia (colorante o radiotrazador) capaz de difundir por vía linfática y ser retenida por un ganglio. La técnica de detección del ganglio centinela (GC) y posterior análisis del mismo permite obviar la necesidad de realizar una linfadenectomía electiva en diversas neoplasias, basándose en que el primer ganglio linfático de la zona de drenaje regional predice la presencia o ausencia de afectación tumoral de esa región (Fig. 1). Por tanto, esta técnica, desarrollada por Morton y cols. 1 a partir de los trabajos realizados en cáncer de pene por Cabañas en la década de los 70 2, permite seleccionar, de forma mínimamente invasiva, a los pacientes con estadios precoces del tumor que presenten micrometástasis en el GC, para ser sometidos posteriormente a una linfadenectomía regional 1. Esta técnica es aplicable en tumores de mama, cabeza y cuello, vulva, pene y melanoma, entre otros. En los albores de su utilización, se emplearon colorantes vitales (Lymphazurin, Patent Blue V, azul de metileno) para la detección del GC. No obstante, la localización quirúrgica del mismo, teñido de azul, precisa una gran experiencia y tiempo de quirófano, pues debe realizarse una disección cuidadosa siguiendo el canal linfático desde el punto de inyección peritumoral hasta la región linfática de drenaje. Por otra parte, el drenaje puede dirigirse a más de una región linfática, por lo que puede infravalorarse la posible diseminación ganglionar del tumor. En los estudios iniciales aplicados a melanoma maligno (MM), Morton y cols. consiguieron identificar el GC en el 82% de 237 pacientes, observándose metástasis en el 21% de los mismos 1. La eficacia técnica inicial aumentó considerablemente con la posterior introducción de la linfogammagrafía mediante trazadores isotópicos y la utilización de una sonda detectora portátil 3-7.

2 372 A Fernández y Vidal-Sicart. El ganglio centinela. Concepto y aplicaciones clínicas en neoplasias de mama y melanoma Tabla I RESULTADOS EN LA BIOPSIA DEL GANGLIO CENTINELA EN PACIENTES CON MELANOMA MALIGNO EN ESTADIO CLÍNICO I/II DE LA AJCC Número Identificación Autor Año pacientes Método del GC GC (+) FN Morton (1) Colorante 82% 21% 1% Reintgen (7) Colorante 100% 23% NF Thompson (8) Colorante 87% 23% 2% O Brien (9) Colorante 95% 8% NF Krag (10) MN+Color 98% 12% 0% Albertini (11) MN+Color 96% 15% 0% Kapteijn (12) MN+Color 99% 23% 2,7% Leong (13) MN+Color 98% 18% 3% Pijpers (14) MN+Color 100% 21% 0% Gogel (15) MN 100% 9% 3% Gershenwald (16) MN+Color 95% 15% 1,4% Morton (17) MN+Color 97% 19% NF Statius Muller (18) MN+Color 99% 21% 1% Vidal-Sicart (19) MN+Color 98% 11% 1,5% Gennari (20) MN+Color 99% 21% 3,7% GC = Ganglio centinela. GC (+) = Ganglio centinela con metástasis de melanoma. FN = Falsos negativos. MN = Linfogammagrafía y sonda.nf = No facilitado. Aunque la técnica de localización con azul vital (azul de isosulfan, patente o de metileno) tiene numerosos adeptos, este método presenta ciertas limitaciones. La utilización del colorante permite la visualización de ganglios, aunque asumiendo que se conoce previamente la región linfática de drenaje. De este modo, un ganglio linfático teñido puede no ser el único GC. Este punto justifica la utilización de la linfogammagrafía antes del acto quirúrgico. Una exploración gammagráfica adecuada precisa de una cuidada selección del trazador, una administración correcta del mismo y unas imágenes de calidad que permitan marcar la situación del GC externamente en la piel. Como puede observarse en las tablas I y II, se ha producido una evolución en las técnicas de detección del GC, gracias al impulso de la linfogammagrafía y del uso de sondas gammadetectoras, principalmente en tumores de mama y melanoma. Los resultados en cuanto a detección y fiabilidad de la técnica plantean su implementación en la práctica clínica para evitar la linfadenectomía total regional. Tabla II RESULTADOS EN LA BIOPSIA DEL GANGLIO CENTINELA EN PACIENTES CON CÁNCER DE MAMA Número Identificación Autor Año pacientes Método del GC GC (+) FN Albertini (21) MN+Color 92% 31% 0% Giuliano (22) Colorante 93% 42% 0% Guenther (23) Colorante 71% 27% 10% Flett (24) Colorante 82% 27% 17% Borgstein (25) MN+Color 89% 37% 5% Krag (26) Sonda 93% 24% 11% Crossin (27) Sonda 84% 23% 13% O Hea (28) MN+Color 93% 36% 13% Cox (29) MN+Color 94% 23% 1% Bass (30) Sonda+Color 95% 26% 1% Veronesi (31) MN 98% 45% 7% Van Ent (32) MN+Color 100% 39% 4% Fernández (33) MN 97% 32% 6% Rull (34) MN 97% 23% 5% GC = Ganglio centinela. GC (+) = Ganglio centinela con metástasis de la neoplasia de mama. FN = Falsos negativos. MN = Linfogammagrafía + sonda.

3 A Fernández y Vidal-Sicart. El ganglio centinela. Concepto y aplicaciones clínicas en neoplasias de mama y melanoma 373 DETECCIÓN DEL GC MEDIANTE TÉCNICAS DE MEDICINA NUCLEAR Pasamos ahora a analizar cada uno de los aspectos tanto técnicos como conceptuales en la detección y análisis del GC. Existen, en nuestra opinión, algunos puntos controvertidos en cada una de las fases del desarrollo de la técnica. El objetivo de este trabajo ha sido la exposición de las posibilidades existentes para aplicar la técnica, no pudiéndose en la actualidad proporcionar «recetas» o protocolos unívocos. Cada centro que quiera realizar el procedimiento deberá basarse esencialmente en su experiencia, seleccionando entre las posibles opciones la que les proporcione más seguridad o les resulte de más fácil acceso. Se ha de tener en cuenta, no obstante, que para implementar la detección del GC es necesario un trabajo multidisciplinar, actuando de manera coordinada con oncólogos, cirujanos, dermatólogos, patólogos y radiólogos. Radiotrazadores El agente ideal para realizar esta exploración debería presentar la máxima captación del trazador en el GC, escasa retención en el lugar de la administración y mínima distribución a los ganglios linfáticos secundarios 35. Existen básicamente tres radiofármacos usados ampliamente para la detección del GC: Sulfuro coloidal de Antimonio/Renio. Tamaño de partícula < a 50 nm. Coloide de albúmina humana con tamaño de partícula < a 80 nm (Nanocoloide). Coloide de albúmina humana. Tamaño de partícula entre 200 y nm (Microcoloide). Aunque el sulfuro coloidal marcado con 99m Tc no cumple totalmente los criterios descritos anteriormente, es el trazador más utilizado en la mayoría de países. Las partículas de tamaño reducido pueden penetrar en las membranas de los capilares sanguíneos y, por tanto, ser captadas por los macrófagos del sistema reticuloendotelial, mientras que las de tamaño superior a 500 nm son incapaces de migrar desde el lugar de la inyección impidiendo la visualización del drenaje linfático 36. Paganelli y cols. utilizaron tres tamaños diferentes de partículas coloidales (< 50 nm, nm y nm) para la localización de los GCs en pacientes con cáncer de mama, obteniendo mejores resultados con las partículas de diámetro mayor 37. Por su parte, Glass y cols. compararon el sulfuro coloidal, la albúmina sérica humana y el coloide de albúmina marcados con 99m Tc 38. Los resultados obtenidos mostraron que la albúmina sérica humana presentaba un lavado más rápido de los lugares de administración proporcionando una mejor definición de los canales linfáticos. Asimismo, la albúmina permitía una localización prequirúrgica e intraoperatoria más rápida. Sin embargo, la capacidad de retención en los ganglios linfáticos era reducida, añadiendo dificultad a la localización del GC si ésta se realiza en un plazo superior a las 2-4 horas. En la revisión realizada por Vázquez y Piera 39 se aconseja utilizar en la detección del GC partículas, ya sean de sulfuro coloidal o de de albúmina coloidal, con tamaños próximos a los 100 nm, en concordancia también con el resultado de un test realizado a 136 médicos nucleares europeos 40. Es difícil dilucidar cual es el tamaño óptimo de la partícula a utilizar. En un estudio de revisión realizado por Wilhelm y cols. 41 la conclusión es que diferentes trabajos realizados con múltiples tamaños de partícula obtienen unos resultados óptimos en cuanto a detección del GC. Una recomendación que parece interesante es la de utilizar un producto de probada estabilidad y con un relativamente estrecho rango de tamaño de partículas 42. Punto clave 1 El radiofármaco idóneo para la práctica de la gammagrafía del GC es una cuestión que continúa controvertida. Tamaños pequeños de partícula suponen la visualización de demasiados ganglios, mientras que con tamaños grandes puede no observarse migración linfática del trazador. En nuestra experiencia con el MM y mama, los resultados obtenidos con partículas de tamaño medio de 50 u 80 nm (Lymphoscint, Nanocoll) son similares. Con tamaños de partícula superior (200 nm, Albures), se consigue visualizar un menor número de ganglios linfáticos regionales, aunque a riesgo de no observar los canales linfáticos. Respecto a este último punto, persiste la controversia entre los diversos autores 43, 44.

4 374 A Fernández y Vidal-Sicart. El ganglio centinela. Concepto y aplicaciones clínicas en neoplasias de mama y melanoma Linfogammagrafía Debido a que las técnicas de inyección del trazador y las características de adquisición de las imágenes son diferentes en los tumores de mama y en el MM, las describiremos en sus respectivos apartados. Sondas de detección Existen numerosos equipos en el mercado. Todos ellos se componen de dos elementos: la sonda detectora y el analizador. Las sondas detectoras pueden ser de dos tipos: de centelleo (con un cristal de yoduro sódico (INa) acoplado a un tubo fotomultiplicador) o semiconductoras de teluro de cadmio (CdTe). Los modelos semiconductores son de menor tamaño y, por este motivo, presentan una menor eficiencia de contaje. Sin embargo, este tamaño menor permite tener una mejor colimación, lo que favorece una menor influencia de la actividad de fondo en la detección del GC. Algunos modelos están diseñados específicamente para la detección de agentes tecneciados, mientras que otras sondas tienen colimadores intercambiables lo que permite detectar otros radionúclidos (p. ej. 111 In, 125 I). En el cáncer de mama hay que tener en cuenta que tenemos que individualizar estructuras en muchas ocasiones de localización profunda y próximas a zonas de alta emisión de radiación (región de inyección peri o intratumoral). Mientras que en el MM la zona de inyección no tiene por que estar próxima a la de aparición del GC, en la mama la cercanía suele ser la norma. Las características básicas que debemos valorar en una sonda gammadetectora son su sensibilidad, el blindaje y su resolución tanto espectral como angular 45, 46. Otra característica remarcable es la ergonomía 42. Que la sonda sea de fácil manejo y transporte, susceptible de trabajar en espacios pequeños y de un coste razonable son aspectos a tener en cuenta, sobre todo en un contexto como el actual en que las características técnicas no varían demasiado de un fabricante a otro. Debido a las diversas variables a analizar en cada dispositivo, consideramos que su exposición está fuera del ámbito de este trabajo. No obstante, el lector puede conseguir una notable información sobre las diversas características de los equipos y su control de calidad en las excelentes revisiones publicadas por Tiourina y cols., Hoffman y cols. y Zanzonico y cols Punto clave 2 La elección de la sonda gammadetectora tiene que basarse tanto en aspectos técnicos como en ergonómicos y de coste. Los modelos equipados con sonda semiconductora de CdTe son de menor tamaño, lo que permite un mejor acceso a espacios reducidos. Las sondas de centelleo tienen una mayor sensibilidad que las anteriores. Detección quirúrgica del GC Previamente a la incisión, se utiliza la sonda para localizar el área con la mayor actividad que no sea la zona de inyección. Esto ocurrirá en la gran mayoría de los casos (aproximadamente entre el 85% y el 90%), debido a que el GC retiene la mayor cantidad de trazador dentro del área linfática de drenaje. No obstante, hasta en un 10-15% de los casos el GC puede no ser el ganglio que presente la mayor actividad 49. Una vez realizada la incisión quirúrgica se realiza un rastreo cuidadoso por el área en cuestión, dirigiendo al cirujano con la sonda hacia el lugar de máximo contaje o con una actividad significativa. La actividad observada en el lugar del GC se compara con la actividad de la zona circundante. No existe un criterio estandarizado de cual es el dintel de actividad que debe conseguirse para asegurar que el ganglio extirpado es el GC. La mayoría de autores coinciden en un índice in vivo superior a 3:1 y ex vivo superior a 10:1 49,50. Posteriormente a la resección del GC se realiza un rastreo por el lecho quirúrgico con el fin de determinar la existencia de actividad residual que pudiese coincidir con otro GC. Una vez asegurada la ausencia de actividad significativa se procede a la sutura por planos y cierre de la incisión. El uso de colorantes vitales para la detección del GC puede resultar complementario a la técnica isotópica. En diversos estudios se concluye que usando una técnica mixta aumenta tanto la sensibilidad como la exactitud diagnóstica 25, 51. No obstante hemos observado que en los estudios más recientes se está abandonando el uso de colorantes a favor de la

5 A Fernández y Vidal-Sicart. El ganglio centinela. Concepto y aplicaciones clínicas en neoplasias de mama y melanoma 375 sonda gammadetectora, probablemente por un mayor entrenamiento de los equipos «quirúrgico-nucleares». Punto clave 3 Aunque no existe un criterio estandarizado, se considera que el GC debe presentar un índice de actividad in vivo superior a 3:1 y ex vivo superior a 10:1 con respecto al fondo. Un aspecto controvertido es si la cirugía debe realizarse el mismo día o el posterior a la linfogammagrafía. De forma óptima, como muestran en una reciente publicación Essner y cols., parece que la técnica en un solo día muestra mejores resultados 52. No obstante, si realizamos una revisión de la literatura, existe una gran variabilidad entre los diversos grupos de trabajo. En EEUU la técnica en un solo día parece más implantada y así lo confirma el protocolo del International Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial 17. En la mayoría de países europeos, sin embargo, se emplea la técnica en dos días. Consideramos que cada centro debe plantearse esta decisión basándose en la disponibilidad de los profesionales y recursos estructurales (quirófanos, sondas, gammacámaras, etc.) que integran la técnica. No olvidemos que la detección, localización y estudio del GC implica la colaboración de profesionales de ámbitos distintos (Dermatología, Ginecología, Oncología, Cirugía, Anatomía Patológica y Medicina Nuclear), por lo que la coordinación entre ellos debe ser perfecta para evitar demoras y problemas de logística. Análisis anatomopatológico del GC El estudio histológico del GC es uno de los pilares fundamentales de todo el proceso debido a que su resultado determinará el posterior tratamiento del paciente. Una de las ventajas de la identificación del GC es que ofrece al patólogo de uno a tres ganglios para estudiar, lo cual permite una evaluación más exhaustiva de estas estructuras mediante un mayor número de cortes y otras técnicas especiales. Existen diversas técnicas para el estudio anátomopatológico del GC. Exponemos a continuación, someramente, las características de las más habituales y sus ventajas e inconvenientes. 1. Histopatología clásica: es una técnica diferida en la que se estudian cortes seriados de 4 micrómetros de diversos bloques representativos del ganglio con Hematoxilina-Eosina. Tiene una baja sensibilidad en micrometástasis. 2. Inmunohistoquímica diferida: detección de afectación ganglionar mediante el anticuerpo marcado CAM5.2 (en mama) 53 o proteína S-100, HMB-45 (en MM) 54. Tiene una buena relación coste-efectividad e incrementa en una media del 15-20% la detección de micrometástasis. 3. Técnicas de congelación preoperatoria: es la técnica que más rápido puede darnos el diagnóstico de afectación del GC, lo que permite la decisión de practicar o no la linfadenectomía completa durante el acto operatorio. El VPN es del 95% 53. Cuando se analiza el tejido pueden producirse pérdidas del mismo, por lo que disminuye la sensibilidad de detección de metástasis. 4. Análisis molecular: hasta ahora hemos hablado de métodos de estudio morfológicos. La técnica de detección de citoqueratinas o tirosinasa 53, 55 expresadas por el tumor nos permite el análisis de afectaciones tisulares mínimas. Se consigue amplificar la presencia del ARNm mediante técnicas de reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR). Es un método muy sensible y de muy alto VPN. No obstante, en neoplasias de mama, su sensibilidad es tan alta que mínimas contaminaciones por citoqueratinas procedentes de la piel, son capaces de producir resultados falsos positivos 53. Es necesaria una gran meticulosidad en la exéresis del GC para obviar todo contacto del mismo o del material empleado con la piel. Es una técnica relativamente cara. El único estudio que nos permite el análisis peroperatorio es la congelación, aunque su eficacia puede ponerse en duda. El resto de técnicas nos obligan a tomar la decisión terapéutica de la exéresis completa de la región ganglionar de modo diferido. La elección de la metodología más adecuada para el análisis del GC depende no sólo de la experiencia del patólogo, sino de la disponibilidad de las diferentes técnicas en el centro donde se realiza. En nuestra opinión, la técnica más fiable es la inmunohistoquímica. No obstante, con un correcto entrenamiento y la posibilidad económica de

6 376 A Fernández y Vidal-Sicart. El ganglio centinela. Concepto y aplicaciones clínicas en neoplasias de mama y melanoma realizarlo se tendría que optar por el análisis molecular. Punto clave 4 En la actualidad las técnicas más extendidas de análisis anátomo-patológico del GC son la tinción con Hematoxilina-Eosina y la inmunohistoquímica. Los estudios con PCR presentan una mayor sensibilidad en la detección de micrometástasis, aunque su disponibilidad es limitada. Radioprotección Se han realizado diversos estudios respecto a la radioprotección necesaria en la detección del GC, y en todos ellos se concluye que la tasa de radiación es mínima tanto para el paciente como para el personal sanitario 29, 56, 57. El paciente es el que, obviamente, recibe la mayor dosis y ésta se concentra en un 95% en la zona de administración, migrando hacia los linfáticos el 5% restante. El personal de Medicina Nuclear prácticamente no modifica su tasa de exposición ocupacional. El cirujano y el patólogo recibirán también una dosis mínima, aunque más concentrada en las manos. APLICACIÓN DE LA TÉCNICA DEL GC EN EL MELANOMA MALIGNO Conceptos generales El MM es el cáncer de la piel que ha suscitado más estudios en las últimas décadas por diversos motivos. Su mortalidad sigue aumentando así como su incidencia, la cual se ha visto triplicada en los últimos 40 años y tiende a duplicarse cada años 58. En la actualidad, el riesgo de desarrollar un MM a lo largo de la vida es de 1 por cada 75 individuos en EEUU (frente a 1 por cada en el año 1930) 59. El tratamiento quirúrgico del MM consiste en la exéresis completa de toda la lesión tumoral hasta la fascia muscular, con un margen de piel clínicamente sana que depende del grosor de la tumoración 60, 61. Según la clasificación de la AJCC de 1992 se define como estadios I y II a la enfermedad clínicamente localizada sin afectación ganglionar. La afectación de los ganglios linfáticos regionales y la existencia de metástasis en tránsito se definen como estadio III, mientras que la enfermedad metastásica corresponde al estadio IV. En los pacientes en estadio III, el vaciado ganglionar terapéutico (linfadenectomía) puede suponer la curación del paciente. Las cifras de supervivencia en este grupo de enfermos se sitúan entre un 13% y un 45% a los 5 años 60, 62. La mayor polémica suscitada en el campo de la cirugía del MM reside en la indicación de la linfadenectomía en los estadios I y II con enfermedad clínicamente localizada. Esta exéresis ganglionar regional, conocida como linfadenectomía regional electiva, se fundamenta en la posible existencia de micrometástasis ganglionares. El debate se centra principalmente en el papel de la linfadenectomía electiva en los MM de grosor intermedio (0,76-4,0 mm), puesto que los MM de grosor reducido (< 0,76 mm) presentan una tasa de supervivencia a los 5 años excelente (96-99%) únicamente con la resección del tumor primario, mientras que los MM gruesos (> 4,0 mm) presentan un elevado riesgo de desarrollar metástasis sistémicas, reduciendo de este modo cualquier beneficio potencial de la linfadenectomía electiva 63. La base principal de la linfadenectomía electiva se fundamenta en la presunción de que el MM metastatiza de forma predecible a los ganglios regionales antes de diseminarse hacia otros órganos 64. Los grupos que apoyan la realización de la linfadenectomía electiva mantienen que al realizar una exéresis de los ganglios linfáticos regionales a los que drena el MM, es posible erradicar las micrometástasis subclínicas de forma adecuada y potencialmente curativa. La opción alternativa de adoptar una postura expectante, implica el riesgo de desarrollar metástasis sistémicas antes de que los ganglios linfáticos se hagan clínicamente palpables. Los grupos que se oponen a la linfadenectomía electiva argumentan que la presunción de las metástasis regionales puede que no sea válida en el MM, debido a que la afectación ganglionar puede ser el reflejo de metástasis sistémicas ya que el MM puede metastatizar por vía hematógena sin pasar por los ganglios linfáticos 65. Además, en los pacientes con MM de grosor intermedio, únicamente alrededor del 30% presentan micrometástasis ganglionares, sometiendo, por tanto, al resto de los pacientes a los que se realiza la linfadenectomía electiva a una morbilidad innecesaria. Respecto a este punto, existen estudios que no han observado una mayor supervivencia a los 5 años en

7 A Fernández y Vidal-Sicart. El ganglio centinela. Concepto y aplicaciones clínicas en neoplasias de mama y melanoma 377 los pacientes sometidos a linfadenectomía regional, aunque sí en ciertos subgrupos de pacientes 66. En otro estudio realizado bajo los auspicios de la OMS la linfadenectomía electiva no mejoró de forma significativa la supervivencia de los pacientes con MM localizados en el tronco 67. Selección de pacientes El grosor de Breslow es un posible criterio de selección de pacientes. Actualmente, el límite inferior para realizar la biopsia del GC varía entre 0,76 y 1,5 mm, mientras que la mayoría de estudios no establecen un límite superior. Posiblemente los futuros resultados del Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial 17 identificarán el subgrupo de pacientes que se beneficiarán de la técnica de identificación del GC, definido por el grosor de Breslow y otras variables pronósticas. En nuestra experiencia en el Hospital Clínic de Barcelona, empezamos incluyendo a pacientes con MM con un grosor de Breslow > 0,76 mm y sin ganglios linfáticos regionales clínicamente palpables. Sin embargo, hemos observado que los pacientes con MM entre 0,76 y 1,0 mm presentan un porcentaje de GC con micrometástasis muy reducido (< 1%), por lo que se ha decidido aplicar la técnica de detección del GC a los pacientes con un grosor de Breslow > 1,00 mm. Realización de la linfogammagrafía y detección del GC Los diversos radiotrazadores empleados en la detección del GC han sido expuestos anteriormente. No obstante, el volumen y la actividad inyectados deben estandarizarse para que la localización del GC sea una técnica reproducible. En el MM la mayoría de autores utilizan 4 inyecciones de 0,1 ml y entre 100 y 500 µci de actividad del trazador por vía intradérmica alrededor del MM. Utilizar volúmenes más elevados tiende a aumentar las molestias locales en los pacientes y no producirá mejores resultados. La inyección del trazador en los pacientes con MM debe ser por vía intradérmica, debido a la gran riqueza de capilares linfáticos del tejido dérmico. La inyección realizada en el tejido subcutáneo puede conllevar a una identificación errónea del GC o a un fallo en la técnica, mientras que la inyección de la grasa subcutánea, donde los capilares linfáticos son escasos, puede producir una migración muy lenta del trazador 68. La mayoría de los pacientes con MM se presentarán en el Servicio de Medicina Nuclear con una cicatriz resultante de la biopsia escisional a la que se han sometido para diagnosticar la lesión. Generalmente, esta intervención no provocará alteraciones en el drenaje linfático del MM, por lo que podemos inyectar el trazador lo más próximo posible a la cicatriz. No obstante, es importante realizar las inyecciones al lado de la cicatriz, pero no en ella, debido a que podría conducir a un drenaje más dispar que el de la lesión intacta, no reflejando necesariamente el drenaje del MM original 69. En el caso en el que los pacientes se hayan sometido a una incisión amplia, el drenaje linfático puede estar alterado e incluso interrumpido. La técnica de identificación del GC puede, no obstante, realizarse, aunque existe un mayor número de áreas de drenaje y de GCs respecto a los pacientes a los que únicamente se les ha realizado la biopsia escisional 70. Los errores técnicos son infrecuentes (< 5% de las inyecciones) y en su mayoría están relacionados con biopsias escisionales con una importante induración subyacente. El propósito de la linfogammagrafía previa a la intervención quirúrgica es triple. Por una parte, permite la identificación de las regiones linfáticas en riesgo en los pacientes en los que la situación del MM puede presentar drenajes impredecibles (tórax, abdomen, cabeza y cuello). Determina, también, el número y localización de GCs dentro de un área linfática determinada y permite identificar la presencia de GCs «en tránsito» (localizados entre el MM primario y el área linfática regional de drenaje habitual), que se observa en un 5%-10% de los casos de MM, especialmente en el tronco 20, 71 y en lesiones distales (manos y pies). Las características de adquisición de la linfogammagrafía, así como los requisitos necesarios se resumen en la tabla III. Punto clave 5 En las lesiones distales (manos, pies) debe realizarse el control gammagráfico de toda la extremidad, para descartar la presencia de ganglios linfáticos «en tránsito». La utilización de imágenes de transmisión proporciona los contornos anatómicos necesarios para

8 378 A Fernández y Vidal-Sicart. El ganglio centinela. Concepto y aplicaciones clínicas en neoplasias de mama y melanoma Tabla III PARÁMETROS DE ADQUISICIÓN RECOMENDADOS PARA LA LINFOGAMMAGRAFÍA DEL MELANOMA Gammacámara Campo amplio a ser posible. Colimador de baja energía y propósito general o alta resolución. Estudio dinámico imágenes de s. Matriz de Imágenes estáticas 1-2 h postinyección. Valorar diversas proyecciones. Mínimo tiempo por imagen 180 s. Matriz Referencias anatómicas Fuente plana de 57Co ó 99m Tc. Lápiz de 57Co ó 99m Tc. una mejor identificación de las áreas linfáticas de drenaje y su situación espacial. Si no se dispone de las fuentes para su realización, puede delimitarse el contorno del paciente y los puntos anatómicos clave, utilizando un lápiz o punto de 57 Co o 99m Tc (Fig. 2). No existe gran controversia sobre la necesidad de realizar una imagen inmediata a la inyección del radiotrazador. Si únicamente se obtienen imágenes tardías, corremos el riesgo de identificar un GC erróneo debido a que pueden visualizarse numerosos ganglios linfáticos o, incluso, el trazador puede haberse aclarado del GC por una escasa retención en el mismo. Las imágenes dinámicas permiten la visualización de los canales linfáticos durante los primeros momentos de la exploración, lo que pone de manifiesto las vías de drenaje y las posibles regiones linfáticas en riesgo. Punto clave 6 En el caso de los pacientes con MM siempre debe realizarse un estudio dinámico inmediatamente después de la administración del trazador. Cuando las zonas de inyección se encuentran a cierta distancia de la región linfática de drenaje, la linfogammagrafía no presenta complicaciones en su interpretación. Sin embargo, cuando la zona de inyección se superpone a la región linfática de drenaje, como mínimo en un plano (p. ej. hombro y axila), la identificación del GC puede ser difícil y, a veces, imposible. La utilización de diversas proyecciones adquiere especial importancia en estos casos, puesto que la actividad de la lesión puede «ocultar» la del GC. En la región inguinal, la proyección anterior suele ser suficiente para localizar el GC, aunque, debido a la riqueza de conexiones linfáticas existentes en esta zona, es aconsejable realizar proyecciones laterales para evitar identificar posibles GCs subyacentes al que observamos en la proyección anterior. En la región axilar, una única proyección es inaceptable. Las proyecciones laterales u oblicuas son necesarias para obtener una estimación de la profundidad del GC. En la región cervical y facial, pueden realizarse diversas proyecciones para localizar el GC, pero siempre debe marcarse éste en la posición más similar a la de la colocación del paciente en el acto quirúrgico. A B FIG. 2. Delimitación del contorno anatómico de una paciente utilizando un lápiz trazador de 57Co (Fig. 2a) o una imagen de atenuación mediante una placa de 57Co colocada en posición opuesta al colimador (Fig. 2b).

9 A Fernández y Vidal-Sicart. El ganglio centinela. Concepto y aplicaciones clínicas en neoplasias de mama y melanoma 379 Una vez se ha localizado el GC, con la ayuda de un lápiz de 57 Co, identificamos externamente su situación y marcamos ésta con tinta indeleble. Asimismo, podemos realizar un rastreo con la sonda detectora para comprobar que la marca en la piel se corresponde con una zona donde existe una actividad significativa. Si no se observa el flujo linfático o un GC pasados 40 minutos de la administración del trazador, puede reinyectarse otra dosis, aunque las inyecciones pueden realizarse ligeramente más alejadas de la cicatriz (1-1,5 cm). Otra técnica que puede aplicarse es el masaje o la colocación de apósitos templados para facilitar la migración del trazador. Si aún así persiste la ausencia de visualización del drenaje, se solicita al paciente que regrese en 2-3 horas, momento en el que habitualmente se observará captación del trazador en la región linfática regional. No obstante, pueden presentarse casos en los que no se observe drenaje incluso después de realizar controles tardíos. En nuestra experiencia, una paciente con un MM en la extremidad inferior precisó controles hasta las 9 horas después de la segunda administración del trazador para la localización del GC. En la intervención quirúrgica, la utilización de la sonda detectora es de primordial importancia al servir de guía al cirujano hasta el GC. No obstante, numerosos grupos utilizan la inyección de un colorante vital para delimitar con mayor precisión el GC y evitar, de este modo, la extirpación de ganglios linfáticos no centinelas que presenten una radioactividad significativa. Sin embargo, en el caso del MM, la combinación de estos métodos es quizá excesiva, debido a que la eficacia técnica de la localización del GC con la linfogammagrafía y la sonda detectora es similar a la de la combinación de éstas con colorantes vitales 36. A pesar de esto, consideramos que debe reservarse la utilización de colorantes junto a la linfogammagrafía y sonda detectora ante la posibilidad de situaciones técnicamente difíciles para la localización del GC (axilares profundos, retroescapulares, lesión primaria muy próxima al GC, etc.). En la región cervicofacial los resultados son menos satisfactorios que en otras regiones corporales, posiblemente ocasionados por la gran conexión entre los sistemas linfáticos superficial y profundo y al reducido tamaño de los ganglios linfáticos en esta región (incluyendo a los localizados en el interior de la glándula parótida). Además, la utilización de colorantes en esta región no es aconsejable, debido a la posibilidad de tatuajes permanentes. En estas localizaciones de cara y cuello es preferible administrar un menor volumen de trazador para evitar la superposición a ganglios linfáticos subyacentes y el fenómeno de «shine through» que puede ocultar su situación. Concretamente en el área parotídea, diversos estudios han mostrado la localización del GC en un 86% de los pacientes, aunque con mayor experiencia se consigue mejorar los resultados hasta un 95% 17, 72. Punto clave 7 En las lesiones de cara y cuello es aconsejable utilizar un menor volumen de trazador que en otras localizaciones, así como evitar en lo posible el uso de colorantes vitales. Anatomía patológica La valoración rutinaria de los ganglios linfáticos implica la revisión microscópica de diversas secciones teñidas con hematoxilina-eosina. A mayor número de secciones de un GC, mayor sensibilidad en la detección de posibles metástasis. No obstante, las técnicas de tinción rutinarias pueden infradiagnosticar posibles implantes micrometastásicos. Las nuevas técnicas inmunohistoquímicas (p. ej. S-100, HMB-45, MART- 1) pueden detectar micrometástasis hasta en un 15% más de los pacientes que presentaban un resultado negativo del GC con las técnicas rutinarias de tinción. No obstante, en esta técnica existen falsos positivos debido a la presencia de nevocitos capsulares y células de Schwann en los ganglios 54. En los últimos años se ha incorporado a las técnicas histológicas la búsqueda de las micrometástasis mediante la identificación del ARNm de la tirosinasa por RT-PCR. Este método es muy sensible, pero también caro, por lo que no se encuentra disponible en todos los centros 55. APLICACIÓN DE LA TÉCNICA DEL GC EN LAS NEOPLASIAS DE MAMA Conceptos generales Tanto el diagnóstico como el tratamiento del cáncer de mama han sufrido en los últimos tiempos una serie de cambios que podríamos calificar de concep-

10 380 A Fernández y Vidal-Sicart. El ganglio centinela. Concepto y aplicaciones clínicas en neoplasias de mama y melanoma tuales. La cirugía agresiva que consideraba el tumor como una enfermedad «local» y provocaba mutilaciones tanto orgánicas como psicológicas ha sido prácticamente sustituida por una terapia más «global». La hipótesis formulada por Bernard Fisher en los años 60 consideraba que «el cáncer de mama operable es una enfermedad sistémica que abarca un complejo espectro de interrelaciones tumor-huésped y que variaciones en la terapia loco-regional no afectan a la supervivencia global» 73. Este hecho ha sido corroborado por los resultados de ensayos clínicos a largo plazo 74, 75 y ha supuesto que la cirugía sea un elemento más en un tratamiento múltiple junto con la quimio y la radioterapia. Las intervenciones quirúrgicas actuales son mucho menos extensas que antaño y en muchas ocasiones se limitan a la exéresis local del tumor y a la linfadenectomía axilar (más orientada a la estadificación y pronóstico que con un valor terapéutico propio). La detección linfogammagráfica y posterior análisis del ganglio centinela (GC) tiene un protagonismo creciente en este nuevo «paradigma» de tratamiento global y poco lesivo del cáncer de mama ya que nos puede dar una idea de la afectación ganglionar, resultando en muchos casos la linfadectomía total axilar un procedimiento electivo. Así como en el MM el estudio del GC es un procedimiento relativamente establecido, en las neoplasias de mama existen una serie de condicionantes técnicos que dificultan el correcto desarrollo de la misma 42. Tanto en la selección de pacientes como en cada uno de los aspectos de la gammagrafía y de la técnica quirúrgica encontramos diversas opciones cuya validez aún está por determinar. También en contraste con el MM, en el cáncer de mama la linfadenectomía completa de la región axilar forma parte del tratamiento de rutina 76, teniendo el número de ganglios afectos un valor pronóstico muy importante. Por otro lado, el grado de afectación ganglionar es un elemento de decisión para los posteriores tratamientos adyuvantes 77. Selección de pacientes Según Silverstein y cols. 78 la prevalencia de afectación ganglionar axilar en tumores in situ puede considerarse nula. En lesiones T1a, T1b y T1c pueden encontrarse afectos un 3%, 17% y un 32% de ganglios, respectivamente. En tumores T2 la prevalencia asciende a un 44%, siendo en los T3 de un 60%. Estos valores antes citados son muy importantes para considerar la decisión de practicar la exéresis completa axilar teniendo en cuenta el resultado del análisis del GC. Aunque en muchos trabajos se recomienda la práctica de esta técnica con aceptables márgenes de seguridad en tumores T1 (< 2 cm) 25, 79, 80, todavía existe controversia en las lesiones estadificadas como T2 (2 a 5 cm) 81. En tumores mayores de 5 cm (T3-T4) parece existir un consenso en la falta de seguridad de la técnica. Faltan estudios a largo plazo en cuanto a índices de recurrencia en pacientes con resultado negativo de la biopsia selectiva del GC y no realización de la linfadenectomía completa axilar. En tumores multifocales (con distancia interfoco mayor de 3 cm) está claramente contraindicada la técnica por la relativamente alta probabilidad de encontrar «metástasis saltadoras» 79. Es imposible estar seguro de que drenajes de zonas relativamente alejadas entre sí confluyan en un mismo GC. En cuanto a pacientes con biopsia escisional previa, se han encontrado dificultades en la visualización del GC, pero no en la aparición de resultados falsos negativos 79. No obstante, en estas pacientes, sería muy interesante la práctica de la detección del GC ya que suelen presentar tumores de muy pequeño tamaño y podríamos evitar una linfadenectomía con muy pocas probabilidades de resultar positiva. Una nueva aplicación de la sonda gammadetectora es la posibilidad de practicar una biopsia dirigida mediante trazadores isotópicos no difusibles 82. En pacientes que han recibido un tratamiento previo con quimioterapia o radioterapia existe consenso en cuanto a la dudosa utilidad de la práctica de la técnica. Un criterio de exclusión que aparece en algunos trabajos es el de neoplasias no palpables. No obstante, basados en nuestra experiencia, la inyección intra o peritumoral del trazador mediante guía ecográfica o técnicas estereotácticas de mamografía tiene un índice de detección y una seguridad similar a la de la inyección convencional. En la mayoría de lesiones no palpables el radiólogo coloca una guía (arpón) para orientar al cirujano en la exéresis del tumor. Se puede aprovechar ese momento para inyectar el trazador sin que esto suponga retrasos o dificultades operativas en el desarrollo de la intervención. Finalmente, y aunque resulte obvio, los tumores que ya presentan ganglios afectados en la exploración

11 A Fernández y Vidal-Sicart. El ganglio centinela. Concepto y aplicaciones clínicas en neoplasias de mama y melanoma 381 física no son susceptibles de aplicar la técnica, ya que ésta ha sido realizada de manera natural. Punto clave 8 La detección y análisis del GC en neoplasias de mama está indicada con seguridad en: Tumores clasificados como T1 y, probablemente, T2. Unifocales. Sin tratamiento previo con quimio o radioterapia. Lesiones palpables y no palpables. No afectación ganglionar detectable clínicamente. El radioisótopo se puede inyectar de tres formas diferentes: Dentro del tumor: INTRATUMORAL. Alrededor del tumor: PERITUMORAL. En la región subcutánea que corresponde al tumor: SUBDÉRMICA. Continuamos con la controversia, ya que diferentes grupos son defensores de una u otra metodología. La inyección subdermal está relacionada con una más precoz visualización del GC, no observándose claras diferencias con la peritumoral en cuanto a la habilidad de detectar el GC 83. En nuestra opinión, el objetivo de la técnica es poner de manifiesto el drenaje axilar de una zona concreta de la mama (tumor), por lo que la inyección ha de practicarse lo más cerca posible de ella. Si inyectamos bajo la piel (aunque sea en el mismo cuadrante del tumor) no podemos estar seguros de la correspondencia entre el flujo linfático subcutáneo y el de estructuras más profundas. Consideramos que la citada técnica es sólo válida si el tumor es muy superficial. En la mama, donde el tejido fibroglandular es relativamente pobre en drenaje linfático, son necesarias imágenes tardías (a partir de las 2 horas) para objetivar el GC 44, 45, siendo poco útil el estudio dinámico. En cuanto al volumen de inyección, se postula que volúmenes elevados (3-4 ml) pueden provocar altas presiones en el lugar de inyección (intersticio) que colapsen los vasos linfáticos. Este fenómeno repercutiría en un enlentecimiento del drenaje 83. No obstante, al aumentar el volumen de inyección, aumenta el porcentaje de ganglios detectados, presentando además los mismos mayor actividad, lo que facilita su detección intraoperatoria 26. Por último, un volumen demasiado elevado de trazador puede repercutir en un enmascaramiento de los ganglios más próximos al ápex mamario en tumores de cuadrantes externos de la mama. La detección intraoperatoria de dichos ganglios es también dificultosa ya que la cercanía de la zona de inyección se traduce en un aumento de la radiación dispersa detectada. En nuestra opinión un volumen de 2-3 ml mantiene un correcto equilibrio entre cantidad de trazador inyectado y tamaño del área de inyección. Realización de la linfogammagrafía y detección del GC Punto clave 9 El lugar de inyección tiene que estar lo más próximo posible al tumor. En el volumen inyectado existe un compromiso entre la cantidad de partículas que sean capaces de drenar a la axila, presión intersticial que puede ocluir los vasos linfáticos y superficie del área de inyección. Las imágenes deben ser siempre adquiridas en, como mínimo, dos proyecciones. Una proyección anterior y una lateral identifican la localización del GC en el espacio, permitiéndonos además, la lateral, observar ganglios enmascarados tras la zona de inyección (Fig. 3). Las imágenes oblicuas son muy interesantes para identificar el GC en situaciones equívocas, permitiéndonos además el marcaje de la proyección del GC sobre la piel. Este procedimiento de marca cutánea facilita el abordaje quirúrgico en la sala de operaciones. Como ya hemos comentado en el MM, el uso de técnicas para delimitar el contorno anatómico del paciente es de alto interés, ya que es una guía útil para la localización del GC. Las características de adquisición de las imágenes en las neoplasias de mama se resumen en la tabla IV. Punto clave 10 Una gammagrafía a partir de las 2 horas de la inyección del trazador y en proyecciones anterior y lateral permite la correcta localización del GC. En la detección intraquirúrgica es donde el trabajo en equipo cirujano/médico nuclear es esencial para el correcto desarrollo de la técnica. La exéresis en sí del GC exige un aprendizaje. Es necesario extraerlo mediante una incisión de unos 2-3 cm como máximo y ser muy riguroso en su detección. Queremos hacer no-

12 382 A Fernández y Vidal-Sicart. El ganglio centinela. Concepto y aplicaciones clínicas en neoplasias de mama y melanoma FIG. 3. Proyecciones anterior y lateral de una exploración de ganglio centinela de neoplasia de mama. En la proyección anterior no se observa la imagen del ganglio ya que queda enmascarada por el área de inyección peritumoral. La proyección lateral ayuda a identificar la localización del ganglio centinela. tar que es en el quirófano donde hay que ser más estricto y paciente para optimizar tanto la capacidad de detección (sensibilidad), como la posibilidad de determinar el estado de afectación de la axila (exactitud). La actitud ante drenajes extraaxilares (mamaria interna, supraclaviculares o intramamarios) es un tema controvertido. Existen grupos que abordan quirúrgicamente los ganglios de la mamaria interna con un Tabla IV PARÁMETROS DE ADQUISICIÓN RECOMENDADOS PARA LA LINFOGAMMAGRAFÍA DE LAS NEOPLASIAS DE MAMA Gammacámara Campo amplio a ser posible. Colimador de baja energía y propósito general o alta resolución. Imágenes estáticas 1-2 h postinyección. Valorar diversas proyecciones: generalmente anterior, lateral y oblicua. Adquisición con la paciente en la misma posición en la que estará en quirófano. Mínimo tiempo por imagen 180 s. Matriz Referencias anatómicas Fuente plana de 57 Co ó 99m Tc. Lápiz de 57 Co ó 99m Tc. objetivo de estadificación y de decisión terapéutica 34. No obstante, otros grupos consideran que el objetivo de la técnica de detección del GC es evitar una cirugía agresiva axilar en pacientes con pocas probabilidades de tener patología a dicho nivel. Un aspecto importante en la detección y análisis del GC (sobre todo en neoplasias de mama) es la posibilidad de encontrar resultados falsos negativos en relación con aspectos técnicos. Es conocido que existe la posibilidad de que aparezcan metástasis saltadoras naturales (afectación de ganglios de un nivel que no corresponde a la progresión teóricamente ordenada del drenaje linfático) en un porcentaje aproximado del 1,3% 84 al 1,6% 85. Este fenómeno puede ser causa de encontrar un GC negativo con afectación neoplásica de otro de los ganglios de la región. La infiltración total por la neoplasia del GC sin posibilidad de que éste capte trazador también puede ser causa de errores ya que existen drenajes alternativos a otros ganglios «no centinelas». En cuanto a los aspectos técnicos, también pueden ser causa de resultados falsos negativos GCs demasiado próximos al área de inyección que pueden aparecer enmascarados por la misma y/o no ser detectados con la sonda por la alta radiación de fondo. En ganglios intramamarios o en tumores de cuadrante superoexterno es posible que ocurra este fenómeno. Si hubiese captación en otro ganglio (este sí visible en la gammagrafía o detectable fácilmente) podríamos considerarlo erróneamente como centinela. Anatomía patológica Como ya hemos comentado con anterioridad, las tres técnicas recomendadas para el estudio del GC son el estudio con Hematoxilina/Eosina de cortes seriados, la inmunohistoquímica con CAM5.2 ó la RT-PCR de citoqueratinas. Estas tres técnicas han sido citadas en orden de sensibilidad creciente. Se tendría que escoger en cada centro la que se considere óptima teniendo en cuenta su disponibilidad y la práctica del patólogo. Teóricamente, la técnica de elección es el estudio de RT-PCR si la exéresis del GC se ha efectuado sin riesgo de contaminación con citoqueratinas de la piel. CONSIDERACIONES FINALES Es esencial insistir en el concepto multidisciplinario de la técnica de detección y análisis del GC, tra-

13 A Fernández y Vidal-Sicart. El ganglio centinela. Concepto y aplicaciones clínicas en neoplasias de mama y melanoma 383 bajando juntos el médico nuclear, el cirujano, el oncólogo, el radiólogo, el dermatólogo, el ginecólogo y el patólogo. Según nuestra experiencia el aprendizaje metodológico ha de basarse en un estricto desarrollo de protocolos que tengan en cuenta una óptima selección de pacientes y una eficiencia técnica lo más cuidada posible. Repetimos que actualmente no existen recetas o métodos estandarizados en el GC. Es importante que cada uno de los aspectos de su desarrollo se base tanto en la experiencia personal como en los resultados de otros estudios. A CASOS Caso 1 (Fig. 4): Varón de 38 años con MM de tipo nodular (Breslow 1,8 mm y Clark IV) en región posterior izquierda del tórax, sin adenopatías palpables. En el estudio dinámico de la linfogammagrafía, se observan diversos canales hacia región axilar e inguinal izquierdas y axilar derecha, visualizándose 3 GCs (1 en cada región) (flechas). En el acto quirúrgico, se resecaron los tres GCs, siendo negativos los axilares y positivo para metástasis de MM el inguinal izquierdo. La linfogammagrafía permitió el estudio de las tres zonas de drenaje, especialmente la axilar derecha que probablemente no se hubiese estudiado sin la visualización previa del drenaje. Caso 2 (Fig. 5): Mujer de 67 años com MM lentiginoso acral en el quinto dedo de la mano izquierda (Breslow > de 4 mm). La linfogammagrafía reveló drenaje axilar ipsilateral y aparición de una acumulación del trazador en tercio medio del brazo izquierdo, compatible con un posible ganglio linfático «en tránsito». Durante la cirugía se extirparon un B FIG. 4. ganglio en la región braquial y otro en la axilar, siendo ambos negativos para metástasis. La linfogammagrafía permite la visualización de ganglios A B FIG. 5.

14 384 A Fernández y Vidal-Sicart. El ganglio centinela. Concepto y aplicaciones clínicas en neoplasias de mama y melanoma linfáticos «en tránsito» y en localizaciones no habituales, evitando que durante la cirugía no sean extirpados. Caso 3 (Fig. 6): Mujer de 60 años con un carcinoma ductal infiltrante grado 3 de 4 cm retroareolar de mama izquierda. La linfogammagrafía tras inyección peritumoral del trazador mostró la presencia de un GC axilar de alta actividad, 2 ganglios captantes mucho menos intensos en región alta también axilar, y otro ganglio de débil captación en región supraclavicular. En la cirugía se extirpó el ganglio de mayor captación. El análisis patológico reveló afectación metastásica del GC y de uno de los trece ganglios extraídos del nivel I-II. También se analizaron 3 ganglios del nivel III que resultaron negativos. En este estudio aparece una progresión relativamente ordenada en la captación de trazador por la cadena ganglionar, hasta llegar a ganglios supraclaviculares. A A B B FIG. 6. FIG. 7.