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1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 N. de publicación: ES Int. Cl. 6 : A61K 31/42 12 TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación : Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Aplicación del riluzol en el tratamiento de la enfermedad de Parinson y de los síndromes de Parinson. Prioridad: FR Titular/es: Rhone-Poulenc Rorer S.A., Avenue Raymond Aron 921 Antony, FR 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: Fecha de la publicación del folleto de patente: Inventor/es: Boireau, Alain; Doble, Adam; Dubedat, Pierre; Louvel, Eri; Meunier, Mireille; Miquet, Jean-Marie y Stutzmann, Jean-Marie 74 Agente: Hernández Covarrubias, Arturo ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 DESCRIPCION Aplicación de riluzol en el tratamiento de la enfermedad de Parinson y de los síndromes de Parinson. La presente invención se refiere a una nueva aplicación terapéutica del riluzol (trifluormetoxi-6 amino- 2 benzotiazol) o de las sales farmacéuticamente aceptables de este compuesto. El riluzol es útil como medicamento anticonvulsinante, anxiolítico e hipnótico (patente EP 01), en el tratamiento de la esquizofrenia (EP 276), en el tratamiento de los trastornos del sueño y de la depresión (EP 277), en el tratamiento de los desórdenes cerebro-vasculares y como anestésico (EP ). Se sabe también que el riluzol se opone a la degeneración de las células piramidales del hipocampo en el caso de una isquemia cerebral (The Journal of Neuroscience g(11), páginas , 1989) Se ha encontrado ahora, de manera sorprendente, que este compuesto puede ser útil también en el tratamiento de la enfermedad de Parinson y de los síndromes de Parinson. Se sabe que la neurotoxina MPTP (1-metil-4-fenil-1,2, 3,6-tetrahidropiridina) induce un síndrome similar al de la enfermedad de parinson. Este síndrome resulta de una degeneración de las neuronas nigroestriatales dopaminérgicas en el caso de los primates (R.S. BURNS et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. 80, 446- (1983), en el caso de los seres humanos (J. W. LANGSTON et coll., Science, 219, (1983)) y en el caos del ratón (R. E. HEIKKILA et coll., Science, 224, (1984). La actividad del riluzol ha sido puesta en evidencia por lo tanto en el caso del ratón por medida de las disminuciones de los grados de dopamina estriatal y cortical inducidas por la MPTP compradas con las de los animales testigo. Se inyectan, 3 veces a intervalos de 2 horas, 1 mg/g de MPTP por vía intraperitoneal a ratones (C7BL/6) que pesan -2 g. Treinta minutos antes de la primera inyección de MPTP, al cabo de 2 horas y minutos, horas y minutos y 7 horas y minutos después de la primera inyección de MPTP se administra según el producto de 1 a mg/g del producto a ser estudiado. Durante los 3 días siguientes, se administran, 2 veces por día según el producto, de 1 a mg/g del producto a ser estudiado. Los ratones son sacrificados 8 días después de la inyección de MPTP. El estriatum y el cortex frontal son disecados y conservados a -70 C hasta el momento de su análisis. Los grados de dopamina son medidos por cromatografía líquida de alta presión con una detección electroquímica. Los análisis estadísticos son efectuados utilizando ANOVA seguido del ensayo de SCHEFFE. Loa resultados obtenidos están indicados en la tabla siguiente: 4 Grado de dopamina Grado de dopamina pmol/mg en el pmol/mg en el estriatum cortex frontal (% con relación (% con relación a los testigos) a los testigos) 0 Testigos 876±64 2,486±0,290 Animales que no reciben 219±18 1,481±0,180 mas que la MPTP (-7%) (-%) Animales tratados 378±39 2,39±0,18 con el riluzol (-7%) (-%) Como sales farmacéuticamente aceptables pueden citarse, principalmente, las sales de adición con los ácidos minerales tales como clorhidrato, sulfato, nitrato, fosfato u orgánicos tales como acetato, pro- 2

3 pionato, succinato, oxalato, benzoato, fumarato, maleato, metanosulfonato, isetionato, teofilina-acetato, salicilato, fenolftalinato, metileno-bis-β-oxinaftoato o derivados de substitución de estos derivados Los medicamentos están constituidos por al menos el riluzol en forma libre op en forma de una sal de adición con un ácido farmacéuticamente aceptables, ene estado puro o en forma de una composición en la queesté asociado con otro producto farmacéuticamente compatible, que puede ser inerte o fisiológicamente activo. Los medicamentos según la invención pueden ser empleados por vía oral o parenteral. Como composiciones sólidas para administración oral, pueden utilizarse comprimidos, o píldoras, polvos (cápsulas de gelatina, sellos) o granulados. En estas composiciones, el principio activo según la invención está mezclado con uno o varios diluyentes inertes, tales como almidón, celulosa, sacarosa, lactosaosílice, bajo corriente de argón. Estas composiciones pueden comprender igualmente substancias deferentes de los diluyentes, por ejemplo uno o varios lubrificantes tales como el estearato de magnesio o el talco, un colorante, un revestimiento (grageas) o un barniz. Como composiciones líquidas para administración oral, se pueden utilizar soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contengan diluyentes inertes tales como el agua, el etanol, el glicerol, los aceites vegetales o el aceite de parafina. Estas composiciones pueden comprender substancias diferentes de los diluyentes, por ejemplo productos humectantes, espesantes, aromatizantes o estabilizantes. Las composiciones estériles para administración parenteral pueden ser, preferentemente, soluciones acuosas o no acuosas, suspensiones o emulsiones. Como disolvente o vehículo se puede emplear el agua, el propilenglicol, un polietilenglicol, aceites vegetales, en particular el aceite de oliva, ésteres orgánicos inyectables, por ejemplo el oleato de etilo u otros disolventes orgánicos convenientes. Estas composiciones pueden contener igualmente adyuvantes, en particular agentes humectantes, isotonizantes, emulsionantes, dispersantes y estabilizantes. La esterilización puede hacerse de varias formas, por ejemplo por filtración aseptizante, incorporando a la composición agentes esterilizantes, por irradiación o por calentamiento. Igualmente pueden ser preparadas en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse en el momento del empleo en el agua estéril o en cualquier otro medio estéril inyectable. Las dosis dependen del efecto buscado, de la duración del tratamiento y de la vía de administración utilizada; generalmente están comprendidas entre 0 y 0 mg por día por vía oral para un adulto con dosis unitarias que van desde 2 hasta mg de substancia activa. De una forma general, el médico determinará la posología apropiada en función de la edad, del peso ydetodoslosdemás factores propios del sujeto a ser tratado. Los ejemplos siguientes ilustran medicamentos según la invención: Ejemplo A Se preparan, según la técnica habitual, comprimidos que contienen 0 mg de producto activo que tienen las composición siguiente: Ejemplo B - Riluzol... 0 mg - Manitol mg - Celulosa microcristalina... 0 mg - Polividona excipiente mg - Carboximetilalmidón sódico mg - Talco... 4mg - Estearato de magnesio... 2mg - Sílice coloidal anhidra... 2mg - Mezcla de metilhidroxipropilcelulosa, polietilenglicol 00, dióxido de titanio (72-3,-24,) q.s.p. 1 comprimido barnizado terminado con 24 mg. Se preparan, según la técnica habitual, grageas que contienen 0 mg de producto activo, que tienen la composición siguiente: 3

4 Ejemplo C - Riluzol... 0 mg - Celulosa mg - Lactosa... mg - Sílice coloidal... 1mg - Carboximetilcelulosa sódica... mg - Talco... mg - estearato de magnesio... 1mg Se prepara una solución inyectable que contiene mg de producto activo que tiene la composición siguiente: Riluzol... mg - Acido benzóico mg - Alcohol bencílico... 0,06 cm 3 - Benzoato de sodio mg - Etanol al 9%... 0,4 cm 3 - Hidróxido de sodio mg - Propileno glicol... 1,6 cm 3 - Agua... q.s.p 4 cm 3 La invención se refiere igualmente al procedimiento para la preparación de medicamentos útiles en el tratamiento de la enfermedad de parinson y de los síndromes de Parinson, que consiste en mezclar el riluzol o las sales farmacéuticamente aceptables de este compuesto con uno o varios diluyentes y/o adyuvantes compatibles y farmacéuticamente aceptables. La invención se refiere igualmente a la aplicación de una cantidad eficaz de riluzol o de las sales farmacéuticamente aceptables de este compuesto para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento de la enfermedad de Parinson y de los síndromesdeparinsonenelcasodeunmamífero, principalmente en los seres humanos

5 REIVINDICACIONES 1. Aplicación del riluzol o de las sales farmacéuticamente aceptables de este compuesto a la preparación de medicamentos destinados al tratamiento de la enfermedad de parinson y de los síndromes de Parinson. 2. Aplicación según la reivindicación 1, para obtener un medicamento que comprende de 2 a 0 mg de riluzol. 3. Procedimiento para la preparación de un medicamento útil para el tratamiento de la enfermedad de Parinson y de los síndromes de parinson, caracterizado porque se mezcla el riluzol o las sales farmacéuticamente aceptables de este compuesto con uno o varios diluyentes y/o adyuvantes compatibles y farmacéuticamente aceptables NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté onoincluída en la mencionada reserva.