11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 31/ Inventor/es: Dib, Michel. 74 Agente: Díez de Rivera de Elzaburu, Alfonso

Transcripción

1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 31/42 // A61K 31:42 (A61K 31/3 A61P 2:28 A61K 31:42) 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación: Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Asociación de riluzol y α-tocoferol. Prioridad: FR Titular/es: Aventis Pharma S.A., avenue Raymond Aron 921 Antony, FR 4 Fecha de publicación de la mención BOPI: Inventor/es: Dib, Michel 4 Fecha de la publicación del folleto de la patente: Agente: Díez de Rivera de Elzaburu, Alfonso ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 ES T3 Asociación de riluzol y α-tocoferol. DESCRIPCIÓN La presente invención se refiere a la asociación del α-tocoferol y el riluzol o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto y a la utilización de esta asociación para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). La esclerosis lateral amiotrófica, conocida igualmente con el nombre de enfermedad de Charcot y enfermedad de Lou Gehrig, fue descrita por primera vez por Charcot en La ELA es una enfermedad mortal que se produce por la degeneración de las motoneuronas. La enfermedad está acompañada por una parálisis progresiva que lleva a la pérdida de las funciones motrices y respiratorias y luego a la muerte en un intervalo de dos a ocho años después de la aparición de los primeros síntomas. El documento Acquired motor neuron disorders de la revista Neurologic Clinics 1.997, 1, 3, de M. A. Ross hace un balance sobre la ELA y describe particularmente un ensayo clínico con pacientes que reciben dosis elevadas de vitamina E y C y que después del tratamiento no presentan mejora. El beneficio, aunque reconocido para los ratones transgénicos, no ha sido encontrado en humanos. El documento Pathogenic mechanism in familial amyotrophic lateral sclerosis due to mutation of Cu, Zn superoxide dismutase en Pathologie Biologie, 1.996, 44, 1-6 de M. E. Gurney demuestra que el suministro de vitamina E en ratones transgénicos retrasa la aparición de los síntomas de la ELA, pero no prolonga la supervivencia. El documento New Approach to therapy of Amyotrophic Lateral Sclerosis en Epitome Neurology 1.998, 168, de R. G. Miller describe que en ratones transgénicos que han recibido vitamina E se retrasa la aparición de la ELA. Hasta el momento, solo se comercializa el riluzol (2-amino-6-trifluorometoxibenzotiazol), con el nombre de RILUTEK, para el tratamiento de la esclerosis múltiple amiotrófica. El riluzol permite principalmente ralentizar la progresión de la enfermedad. Se ha encontrado ahora que la asociación del riluzol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y el α- tocoferol (vitamina E) permite retrasar la enfermedad de una forma mayor que el riluzol solo y además disminuir la fatiga de los pacientes y la concentración plasmática del malondialdehído. El estudio se ha realizado en 289 pacientes en total con edades de más de 18 años, afectados de ELA desde hace menos de años y cuya relación entre su capacidad vital y la capacidad vital normal teórica es superior o igual a % (la capacidad vital es una medida clásica de rutina de la función respiratoria denominada igualmente prueba funcional respiratoria). Los pacientes se dividen en 2 grupos: - grupo 1: 14 pacientes tratados con 0 mg/día de riluzol por vía oral y mg/día de α-tocoferol por vía oral, - grupo 2: 144 pacientes tratados con 0 mg/día de riluzol por vía oral y placebo. 4 0 Algunos pacientes de los 2 grupos que en una segunda evaluación no siguen cumpliendo los criterios de inclusión o bien que no han seguido el tratamiento correctamente no han sido considerados para la determinación de los resultados. Los enfermos han sido seguidos durante un año. Los resultados se han medido con escalas funcionales de Munsat [estados funcionales de Munsat, Riviere et al., Arch. Neurol.,, 26 (1.998)], escala visual analógica (EVA) para la fatigabilidad [Lacomblez et al., The Lancet, 347, 142 (1.996); Bensimon et al., New England Journal of Medicine, 3, 8 (1.994)] y concentración plasmática del malondialdehído, un marcador bioquímico del estrés oxidativo [Favier, Analysis of free radicals in biological systems, Birk Hauser, Basel/Switzerland, 1.99 págs )]. El estado funcional A de Munsat se refiere a pacientes de estado medio o moderado: - estado medio: déficit medio en 3 regiones (palabra, brazos y piernas), funcionalmente independiente en la palabra, actividades de las extremidades en la vida cotidiana y la movilidad, - estado moderado: déficit medio en 3 regiones o déficit moderado a grave en una región mientras que las otras 2 regiones están normales o ligeramente afectadas. El estado funcional B de Munsat se refiere a pacientes de estado grave o final: 6 - estado grave: necesidad de asistencia en 2 ó 3 regiones, habla disártica y/o pacientes que necesitan de asistencia para andar y/o que necesitan de asistencia para las actividades de las extremidades superiores en la vida cotidiana, 2

3 ES T3 - estado final: utilización no funcional de al menos 2 regiones y utilización moderada o no funcional de la tercera región. La evolución de los estados funcionales A y B se determina en el momento de la inclusión (M0) y después de 12 meses de tratamiento (M12). Los resultados obtenidos son los siguientes: 1 2 Riluzol y placebo (número de pacientes) Riluzol y α-tocoferol (número de pacientes) Estado en el momento de la inclusión (M0) estado A estado B Estado después del tratamiento (M12) estado A 6 73 estado B Estos resultados demuestran que después de 12 meses de tratamiento con riluzol y placebo, 3 pacientes (44,%) presentan una agravación de la enfermedad y 66 pacientes (,3%) no presentan cambios, mientras que en los pacientes tratados con la asociación de riluzol y α-tocoferol sólo 39 pacientes (32%) presentan un agravamiento y 83 pacientes (68%) no presentan cambios. La progresión de la enfermedad disminuye más, por lo tanto, mediante la asociación del riluzol y el α-tocoferol que con el riluzol solo. La fatigabilidad se mide según la escala visual analógica (EVA) en el momento de la inclusión de los enfermos (M0) y 3 meses después (M3). En este ensayo, los valores medios obtenidos son los siguientes: 3 EVA a M0 (mm) EVA a M3 (mm) M0-M3 (mm) Riluzol y placebo (11 pacientes) 48,4 6,7 17,3 Asociación de riluzol y α-tocoferol 46,4 8,6 12,2 (118 pacientes) 4 0 Estos valores demuestran claramente que los pacientes tratados con la asociación de riluzol y α-tocoferol están menos fatigados que los pacientes tratados con riluzol y placebo. La concentración plasmática de malonaldehído que sería un factor predictivo de la evolución de la ELA se ha determinado en el momento de la inclusión de los enfermos (M0) y después de 3 meses (M3). Las medias de las concentraciones obtenidas son las siguientes: Concentración a M0 (µm) Concentración a M3 (µm) M3 M0 (µm) Riluzol y placebo (6 pacientes) 2,94 ± 0, 2,72 ± 0, 0,22 ± 0, Asociación de riluzol y α-tocoferol 2,86 ± 0, 2,36 ±0, 0,0 ± 0,0 (8 pacientes) 6 Estos resultados demuestran que la concentración plasmática de malonaldehído aumenta en los pacientes afectados de esclerosis lateral amiotrófica (concentraciones a M0) y disminuye durante el tratamiento pero de forma más significativa con la asociación del riluzol y el α-tocoferol que con el riluzol solo. Como sales farmacéuticamente aceptables del riluzol, se pueden citar especialmente las sales de adición con ácidos minerales, tales como hidrocloruro, sulfato, nitrato y fosfato, u orgánicos, tales como acetato, propionato, succinato, oxalato, benzoato, fumarato, maleato, metanosulfonato, isetionato, teofilin-acetato, salicilato, fenol-ftalinato y metilen-bis-β-oxinaftoato, o derivados de sustitución de estos derivados. 3

4 ES T3 La asociación se puede emplear por vía oral, parenteral o rectal, bien simultáneamente, bien separadamente o bien de forma distribuida en el tiempo La presente invención se refiere igualmente a las composiciones farmacéuticas que comprenden la asociación del riluzol y el α-tocoferol en estado puro o en forma de una asociación con uno o varios diluyentes y/o adyuvantes compatibles y farmacéuticamente aceptables y/o en asociación opcionalmente con otro producto farmacéuticamente compatible y fisiológicamente activo. Como composiciones sólidas para administración oral, pueden utilizarse comprimidos, píldoras, polvos (cápsulas de gelatina, sellos) o gránulos. En estas composiciones, los principios activos se mezclan con uno o varios diluyentes inertes, tales como almidón, celulosa, sacarosa, lactosa o sílice, en corriente de argón. Estas composiciones también pueden comprender otras sustancias distintas de los diluyentes, por ejemplo uno o varios lubricantes tales como estearato de magnesio o talco, un colorante, un recubrimiento (grageas) o un barniz. Como composiciones líquidas para administración oral, se pueden utilizar disoluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes tales como agua, etanol, glicerol, aceites vegetales o aceite de parafina. Estas composiciones pueden comprender otras sustancias diferentes de los eluyentes, por ejemplo productos humectantes, edulcorantes, espesantes, aromatizantes o estabilizantes. Las composiciones estériles para administración parenteral pueden ser preferentemente disoluciones acuosas o no acuosas, suspensiones o emulsiones. Como disolvente o vehículo se puede emplear agua, propilenglicol, un polietilenglicol, aceites vegetales, en particular aceite de oliva, ésteres orgánicos inyectables, por ejemplo oleato de etilo, u otros disolventes orgánicos convenientes. Estas composiciones pueden igualmente contener adyuvantes, en particular agentes humectantes, isotonizantes, emulsionantes, dispersantes y estabilizantes. La esterilización se puede hacer de varios modos, por ejemplo, por filtración aseptizante, incorporando en las composición agentes esterilizantes, por irradiación o por calefacción. Pueden igualmente prepararse en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse en el momento del uso en agua estéril o en cualquier otro medio estéril inyectable. Las composiciones para administración rectal son supositorios o cápsulas rectales que contienen, además del producto activo, excipientes tales como manteca de cacao, glicéridos semisintéticos o polietilenglicoles. Las dosis dependen del efecto buscado, de la duración del tratamiento y de la vía de administración utilizada; generalmente son de a 0 mg por día por vía oral para un adulto con dosis unitarias que van de a 0 mg de riluzol, y de a mg por día por vía oral para un adulto con dosis unitarias de 0 a mg de α-tocoferol. De manera general, el médico determinará la posología apropiada en función de la edad, del peso y de los otros factores propios del sujeto que se debe tratar

5 ES T3 REIVINDICACIONES 1 1. Asociación del α-tocoferol y del riluzol o de una sal farmacéuticamente aceptable de este último. 2. Asociación según la reivindicación 1, en la que se utilizan a 0 partes en peso de riluzol por a partes en peso de α-tocoferol. 3. Asociación según una de las reivindicaciones 1 ó 2, como preparación combinada para una utilización simultánea, separada o distribuida en el tiempo. 4. Asociación según una de las reivindicaciones 1 a 3, para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica.. Composición farmacéutica constituida por una asociación según la reivindicación 1 en estado puro o en presencia de cualquier diluyente o adyuvante compatible y farmacéuticamente aceptable