Adenoma metanéfrico y carcinoma de células claras metacrónicos ipsilateral.

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1 ADENOMA METANÉFRICO Y CARCINOMA DE CÉLULAS CLARAS MEATACRÓNICOS IPSILATERAL 479 urología oncológica 5 Arch. Esp. Urol., 56, 5 ( ), 2003 Adenoma metanéfrico y carcinoma de células claras metacrónicos ipsilateral. GLORIA BOCARDO FAJARDO, JESÚS MORENO SIERRA, EMILIO HERNÁNDEZ SÁNCHEZ, LUCÍA GONZÁLEZ LÓPEZ 1, JULIA BLANCO GONZÁLEZ 1, ÁNGEL SILMI MOYANO Y LUIS RESEL ESTÉVEZ. Servicio de Urología y Servicio de Anatomía Patología 1. Hospital Clínico San Carlos. Madrid. España. Resumen.- OBJETIVOS: Realizar una puesta al día en una patología infrecuente y aportar nuestra experiencia. MÉTODO: Aportamos dos nuevos casos y revisamos la literatura nacional e internacional. RESULTADOS: Presentamos dos casos de adenoma metanéfrico y carcinoma de células claras ipsilaterales. El primero, metacrónico, se detectó a los 15 meses de seguimiento, en un paciente al que se realizó una nefrectomía parcial por un carcinoma de células claras. El segundo, sincrónico, se descubrió de forma incidental en la pieza quirúrgica. CONCLUSIONES: El adenoma metanéfrico es una neoplasia infrecuente, difícil de sospechar a través de las pruebas complementarias, cuyo diagnóstico es histológico, lo que conlleva en la mayoría de las ocasiones, un tratamiento quirúrgico, a pesar de su carácter benigno. Palabras clave: Adenoma metanéfrico. Carcinoma renal. Ipsilaterales. Summary.- OBJECTIVES: To perform an update in such an infrequent pathology and to report our own experience. METHODS: We report two new cases and review the national and international literature. RESULTS: We report two cases of ipsilateral metanephric adenoma and clear cell carcinoma. The first case, metachronous, was detected after 15 months of follow-up in a patient who underwent partial nephrectomy due to clear cell carcinoma. The second one, synchronic, was incidentally discovered in the surgical specimen. CONCLUSIONS: Metanephric adenoma is as infrequent neoplasia; its diagnosis is histological, being difficult to suspect by complementary diagnostic tests, so that most cases undergo surgical treatment in spite of its benign character. Keywords: Metanephric adenoma. Renal carcinoma. Ipsilateral. Correspondencia G. Bocardo Fajardo Servicio de Urología Hospital Clínico San Carlos C/ Martín Lagos s/n Madrid. España. Trabajo recibido el 18 de marzo de INTRODUCCIÓN El adenoma metanéfrico es una neoplasia renal benigna descrita recientemente (1). Habitualmente se diagnostica de forma incidental ya que no suele dar clínica, aunque en ocasiones se ha descrito asociado a

2 480 G. BOCARDO FAJARDO, J. MORENO SIERRA, E. HERNÁNDEZ SÁNCHEZ Y COLS. manifestaciones sistémicas (2-3). La dificultad para alcanzar un diagnóstico fidedigno previo al tratamiento, condiciona que en la mayoría de las ocasiones, se opte por un tratamiento radical a pesar de su carácter benigno y de la habitual ausencia de síntomas en la mayoría de los casos. Su escasa frecuencia, hace que los datos que disponemos sean limitados, por ello es importante la aportación de nuevos casos. CASO CLÍNICO 1 Varón de 53 años con antecedentes personales de artropatía psoriásica y cirugía por hernia discal L5-S1. Únicamente refería dolor en fosa renal derecha que se irradiaba a flanco derecho de 3 meses de evolución. En la exploración física general y urológica se objetivó un varicocele grado II bilateral. Pruebas complementarias: Sistemático y bioquímica: valores dentro de la normalidad; sedimento de orina: 4-8 hematíes/campo. En la ecografía abdominal se observan dos lesiones de características sólidas que en el CT se demuestran localizadas a nivel cortical, una en el polo superior, de 25 mm y la mayor en el polo inferior de 35 mm. Ambas isodensas al resto del parénquima renal con realce tras la administración de contraste, fundamentalmente la menor. También presentaba quistes simples de menor tamaño y otro pequeño quiste en el polo superior del riñón izquierdo. No se encuentran adenopatías, ni otras alteraciones. Durante la intervención (febrero de 2001), en el polo renal inferior, se objetivó una lesión de características quísticas, que se evacuó, se destechó y se tomó muestra de la base. El informe intraoperatorio, tanto de la pared del quiste como de su base, fue informado como negativo de malignidad. En el polo superior se identificó una lesión de unos 2 cms. Se realizó una nefrectomía parcial (AP intraoperatoria: bordes negativos de malignidad). El informe definitivo de esta lesión fue: carcinoma renal convencional de células claras, grado I de Fuhram, estadio I (pt1a, pn0, Mx). A los 15 meses (mayo del 2002), se apreció en CT de control una lesión en el polo inferior del riñón derecho (localización de la lesión quística intervenida), homogénea,demenordensidadyconmoderadorealce.mediante ecografía, se observa que es una lesión de características sólidas con mínimo flujo en su interior. Anteesto,sedecidecompletarlanefrectomíaderecha. El informe histológico objetivó una tumoración de 3x3 cms en el polo inferior, de superficie homogénea, blanquecina y consistencia elástica. Microscópicamente se observóunaneoformaciónbiendelimitadadelparénquima circundante por una cápsula conjuntiva, constituida por túbulos de pequeño tamaño, tapizados por células cúbicas de escaso citoplasma acidófilo, núcleos isomorfos, con cromatina regularmente distribuida y sin nucleolo visible. Su estroma era escaso con vasos de paredes delgadas. No se encontraron áreas de necrosis ni hemorragia. En el estudio inmunohistoquímico se observó positividad para citoqueratina, vimentina y S-100(intensa positividad nuclear). EMA, Leu 7, cromogranina, enolasa, sinaptofisina y actina, negativos, siendo el diagnóstico anatomopatológico de adenoma metanéfrico. CASO CLÍNICO 2 Varón de 52 años con antecedentes de HTA y trasplante renal funcionante desde agosto de 1993 por insuficiencia renal de etiología desconocida, en hemodialisis durante dos años y medio previo al trasplante. De forma incidental, en ecografía de control se detecta formación sólida de 3,6 cms, con vascularización periférica y central, dependiente del riñón derecho nativo. Este riñón presenta un parénquima atrófico con algún quiste simple. En el CT sin contraste se objetiva en la región interpolar y posterior del riñón derecho, una lesión nodular de 2 cms, de mayor densidad que el parénquima, en posible relación con un quiste complicado y una masa heterogénea de 3,5 cms en el polo inferior. El resto de las pruebas no mostraban alteraciones excepto creatinina de 1,7 mg/dl. En la exploración únicamente presentaba la cicatriz del trasplante previo. En enero del 2001 se realiza nefrectomía derecha. El diagnósticohistológicofue:carcinomarenalmulticéntrico y parcialmente multiquístico de células claras, grado 1 de Fuhrman, estadio I. Esclerosis renal terminal. Microadenoma cortical renal, tipo metanéfrico. El microadenoma mide 0,1 cm, localizado a nivel subcapsular, constituido por una proliferación de crecimiento tubular de células cuboideas, de núcleo redondo hipercromático, sin atipias nucleares ni mitosis. El estudio inmunohistoquímico presentó positividad para citoqueratina, vimentina y S-100 (positividad nuclear focal). EMA, Leu 7, cromogranina, enolasa, sinaptofisina y actina, negativos. En el resto del parénquima existen amplios

3 ADENOMA METANÉFRICO Y CARCINOMA DE CÉLULAS CLARAS MEATACRÓNICOS IPSILATERAL 481 focos de tiroidización, pequeñas calcificaciones, glomérulos esclerosados y fibrosis intersticial. DISCUSIÓN Aportamos dos nuevos casos de adenoma metanéfrico. Se trata de un tumor infrecuente y más aún la presencia de dos tumores, en el mismo riñón como en nuestros casos o en el contralateral. Anastasiadis (4), también publicó un carcinoma de células claras y un adenoma metanéfrico, diagnosticados e intervenidos de forma sincrónica. Se han publicado aproximadamente unos 100 casos (2). En España hemos encontrado 6, todos ellos corresponden a mujeres (2, 5-9), a diferencia de nuestros casos. Aunque acontece en todas las edades, es más frecuente en la 5ª y 6ª década y excepcional en los menores de 10 años. En cuanto al sexo, predomina en las mujeres con una proporción de 2:1 (3), aunque algunos autores apuntan que esta diferencia es mayor (5-6:1) (2). No hemos encontrado en la revisión diferencias raciales. La incidencia es similar en ambos riñones, no habiéndose descrito casos bilaterales (3, 7). Se cree que está relacionado con el desarrollo de los túbulos proximales del riñón fetal o con restos nefrogénicos, ya que presentan características morfológicas similares y un perfil inmunohistoquímico similar a los de los túbulos metanéfricos en desarrollo (1). Mostofi, 1988, fue el primero en identificar esta neoplasia, incluyéndole en el grupo de los tumores embrionarios renales o nefroblásticos (10). Estos tumores presentan un amplio espectro en cuanto a su comportamiento, desde benignos a tumores con gran capacidad metastásica. Se pueden clasificar considerando seis variedades anatomoclínicas: 1) Adenoma metanéfrico, 2) Nefroma quístico multilocular, 3) Nefroma mesoblástico, 4) Nefroblastomatosis, 5) Nefroblastoma quístico parcialmente diferenciado y 6) Tumor de Wilms (7). Otros autores le incluyen dentro de los tumores epitelialesbenignosderiñón,describiéndosetrestiposde adenomasrenales:papilar,oncocíticoymetanéfrico(11). Sehadescritounavariantedeesteúltimo,eladenofibroma metanéfrico, que asocia al componente epitelial una proliferación de células fusiformes(5). Existe controversia respecto a este grupo, ya que algunos consideran que en ocasiones los hallazgos son muy similares a los carcinomas renales de bajo grado (3). Las neoplasias metanéfricas también se han clasificado según el tipo histológico predominante, dividiéndose en: tumores del epitelio renal, del estroma (tumor metanéfrico estromal), mixtos (adenofibroma metanéfrico) y variantes malignas típicas o atípicas (adenosarcoma metanéfrico, variantes metastásicas) (2). El adenoma metanéfrico se diagnostica de forma incidental en el 40-60% de los casos. Algunos presentan dolor en flanco ((22%), motivo por el que uno de nuestros casos inició el estudio), hematuria por invasión depelvis(10%),masapalpable(10%),fiebrepornecrosis o hemorragia intratumoral (6%), hipertensión arterial (10%) y en algunas ocasiones, hipercalcemia por la producción de paratohormona por el propio tumor (5), (12). Además, se ha descrito asociado a enfermedades hematológicas, como al síndrome mieloproliferativo crónico (6), aunque lo más frecuente es la policitemia (12-30%), hallazgo infrecuente en el tumor de Wilms (2-3). Por otra parte, las pruebas de imagen tampoco son concluyentes. Con la ecografía, puede observarse como unquistecomplicado,ocomountumorsólidohipodenso. En este sentido, en el primer caso, presentaba mínimo flujo en su interior. El CT, puso de manifiesto un quiste complicado o una masa hipodensa, con captación de contraste de forma heterogénea y poco intensa, bien delimitada. La presencia de calcificaciones es variable y la ausencia de adenopatías hiliares y retroperitoneales es lo habitual (1, 4, 6). El segundo caso, debido a su tamaño, era indetectable por pruebas de imagen. Por tanto, el diagnóstico es anatomopatológico. Macroscópicamente, son tumores habitualmente únicos, circunscritos por una cápsula, como el caso 1, o bien por una pseudocápsula delgada y discontinua (5). Aunque la presencia de la cápsula no es constante, (7), (13) (en el caso 2 no se objetivó), el límite con el parénquima renal adyacente, que es de características normales, es nítido. A veces las células adoptan un patrón pseudoinfiltrativo, pero no es lo habitual (1, 6). Su tamaño es variable, lo más frecuente entre mm, con una coloración que oscila del gris al amarillo, describiéndose algunos marronáceos. El primer caso, de 30 mm, presentaba una coloración blanquecina (1-2). Su consistencia oscila de elástica a firme, habitualmente con pequeños septos fibróticos. Siguiendo la discusión con nuestros casos, no observamos fibrosis, hialinización,

4 482 G. BOCARDO FAJARDO, J. MORENO SIERRA, E. HERNÁNDEZ SÁNCHEZ Y COLS. depósitos de calcio y focos de osificación, que en la revisión bibliográfica se describen como frecuentes (3-5). La presencia de focos de necrosis y de hemorragia es controvertida, algunos autores, con los que coincidimos, señalan la ausencia de los mismos (1-2, 14), sin embargo otros señalan, que estas áreas son frecuentes y que con el tiempo pueden llegar a simular quistes (7, 13). Otros lo han descrito asociado a quistes de tamaño y contenido (sangre, fibrina) variable (6). Queremos insistir que un informe de la biopsia intraoperatoria negativo de malignidad (caso 1) no excluye su existencia, ya que depende de la cantidad y localización de la muestra remitida. Al microscópico se observan células epiteliales pequeñas, de aspecto cuboideo dispuestas fundamentalmente en acinos, que se pueden entremezclar con túbulos (crecimiento predominante en los dos casos) o pequeños nidos sólidos, rodeados de una membrana basal, con prominentes uniones celulares, microvellosidades rudimentarias apicales y gránulos de secreción en las luces tubulares (Fig. 1). El citoplasma es escaso y pálido, con pocas organelas. El núcleo es pequeño, redondo u ovoideo, con tendencia a la superposiciónyanomantener una polaridad constante (7). Presentan cromatina fina y nucleolos monótonos o ausentes. Las mitosis son escasas o nulas, a diferencia del adenoma metanéfrico atípico, el cual presenta un alto índice mitótico (2). Se objetiva con frecuencia zonas parcheadas con calcificaciones concéntricas que corresponden a cuerpos de psamoma, que pueden ser numerosos, especialmente en las zonas escleróticas como en la periferia del tumor (14). El resto del parénquima pueden presentar signos de compresión con tiroidización tubular, e infiltrado inflamatorio de nefroangiosclerosis o no presentar ninguna alteración como en el caso 1 (6). Mediante citometría de flujo y el análisis citogénico, se ha demostrado que son habitualmente tumores diploides, (15) aunque hay publicados casos con patrón euploide (8), ninguno aneuploide (4). Se ha objetivado trisomías en los cromosomas 7 y 17, así como pérdida en el cromosoma Y, asemejándose al adenoma papilar y al carcinoma renal papilar, lo que sugiere una posible relación entre ellos (16). En cuanto al estudio inmunohistoquímico no todos los autores coinciden, sin embargo la positividad en estos análisis, se correlaciona con el supuesto origen epitelial del tumor. Todas las células presentan intensa positividad para la vimentina y queratina de bajo peso molecular (4), como en los casos que aportamos (Fig. 2). Algunos autores señalan la positividad para la citoqueratina 7 y 19, Leu 7, URO-2, lisozima, EMA (2), MSA, antilaminina, anticolágeno IV y WT1 (7, 17). Otras técnicas inmunohistoquímicas como CK20, CEA, CD10, enolasa, cromogranina, son negativas. En cuanto a la proteina S100, existe controversia, la mayoría indican que es negativo, aunque se han descrito casos positivos con mayor o menor intensidad (18-19), nosotros objetivamos intensa positividad nuclear en el primero y Fig. 1: Adenoma metanéfrico: Identificación de la membrana basal rodeando estructura tubular. PAS x 40. Fig. 2: Adenoma metanéfrico: En todas las células se observa intensa positividad para queratina. Queratina x 12.

5 ADENOMA METANÉFRICO Y CARCINOMA DE CÉLULAS CLARAS MEATACRÓNICOS IPSILATERAL 483 Fig. 3: Adenoma metanéfrico: Intensa positividad nuclear para S S-100 x 40. positividad focal en el segundo (Figs. 3 y 4). El índice de proliferación celular (MIB-1) es positivo en un pequeño porcentaje de las células (2). Los diferentes resultados publicados hasta ahora, nos conduce a pensar que la inmunohistoquímica aún no es un método diagnóstico concluyente (17). Es importante diferenciarlo de otras variantes histológicas benignas (como el adenoma papilar) pero sobre todo de las malignas, fundamentalmente del tumor de Wilms del adulto, el cual presenta mal pronóstico a pesar de realizar un tratamiento agresivo. Esto no siempre es fácil, ya que la histolgía de ambos es semejante,considerandoalgunos,queeladenomametanéfrico es el equivalente benigno de éste (12). Ambos son sólidos y de tamaño variable (de 3.7 a 13 cm) (1). La presencia de células estromales fusiformes, mitosis y necrosis apuntan hacia el tumor de Wilms, al igual que las células mayores e hipercromáticas y los túbulos tapizados por células columnares altas (3). En ocasiones los estudios citogenéticos pueden ser útiles, ya que eltumordewilmsseasociaaalteracionescromosómicas como la deleción del brazo corto del cromosoma 11 y la del brazo largo del cromosoma 16, aunque la ausencia las mismas no excluye el diagnóstico. También ha de diferenciarse, entre otros, del adenosarcoma, adenocarcinoma metanéfrico, de los tumores papilares metastásicos (2, 5), del hamartoma metanéfrico tubular (este último suele aparecer en el contexto de la blastomatosis)(7) y del carcinoma papilar de bajo grado. El diagnóstico diferencial con este puede resultar complejo, pero la presencia abundante de macrófagos, necrosis, hemosiderina intracelular y células con una cantidad moderada de citoplasma favorece el diagnóstico del carcinoma papilar. Pueden ser útiles los estudios citogenéticos e inmunohistoquímicos, ya que suele presentar inmunorreactividad para la queratina y los antígenos de membrana epitelial, al igual que numerosas alteraciones cromosómicas como la trisomía de los cromosomas 7, 16 y 17, no siendo tan frecuentes estos hallazgos en el adenoma metanéfrico (5). Como hemos visto ni la clínica ni las pruebas de imagen son concluyentes, unido a lo excepcional del cuadro, es raro, que pensemos en esta patología. Aunque su crecimiento es lento (4), puede variar sus características y tamaño en los controles seriados, lo que nos hará plantearnos el tratamiento quirúrgico. Sin embargo, sería importante la sospecha diagnóstica, ya que su carácter benigno nos permite, si técnicamente es posible una cirugía conservadora (2, 8). Actitud importante en pacientes con función renal límite o en los casos en los cuales coincide con otros tumores en el riñón contralateral(4). Sin embargo, en la mayoría de los casos publicados la extirpación del riñón ha sido completa ante la sospecha de un tumor maligno y la falta de estudio intraoperatorio o la punción aspiración previa a la intervención (20). No se ha objetivado complicaciones ni recidivas. Pero a pesar de su benignidad, se han descrito algunos Fig. 4: Adenoma metanéfrico: Positividad nuclear focal para S S-100 x 25.

6 484 G. BOCARDO FAJARDO, J. MORENO SIERRA, E. HERNÁNDEZ SÁNCHEZ Y COLS. casos que han presentado metástasis en ganglios linfáticos retroperitoneales y en hueso (21). Se precisan más casos para la caracterización correcta de este tumor, para confirmar su carácter benigno y estudiar sus posibles variantes típicas y atípicas, para poder determinar su evolución, manejo y pronóstico (2). BIBLIOGRAFÍA Y LECTURAS RECOMENDADAS (*lectura de interés y **lectura fundamental) 1. MUIR, T.E.; CHEVILLE, J.C.; LAGER, D.J.:"Metanephric adenoma, nephrogenic rests, and Wilms' Tumor." Am. J. Surg. Pathol., 25: 1290, FERNÁNDEZ, E.; BUSTO, L.; VÁZQUEZ, E. y cols.: "Adenomametanéfricorenaltípico. Cirugíaconservadora." Actas Urol. Esp., 26: 694, *3. DAVIS, C.J. Jr.; BARTON, J.H.; SESTERHENN, I.A. y cols.:"metanephric adenoma. Clinicopathological study of fifty patients." Am. J. Surg. Pathol., 19: 1101, ANASTASIADIS, G.A.; EBERT, T.; GERHARZ, C.D. y cols.: "Simultaneous diagnosis of a metanephric adenoma and a clear cell carcinoma of the contralateral kidney." Eur. Urol., 39: 236, CARMONA, E.; CARRASCO, J.C.:"Adenomarenal." En: Requena, M.J.; LópezBeltrán, A.; Anglada, F.J: Neoplasias renales. Diagnóstico y tratamiento. Gráficas Minerva de Córdoba S.L.; Córdoba 2001, p: MONGE, J.M.; ASENSIO, A.; MARTINEZ, F. y cols.: "Adenomametanéfricoderiñónysíndromemieloproliferativo crónico. Una rara asociación." Actas Urol. Esp., Abril, , OJEA, A.; RODRIGUEZ, A.; PÉREZ, D. ycols.:"adenoma metanéfrico. Un nuevo tumor embrionario de riñón." Actas Urol. Esp., 22: 150, FERNÁNDEZ, I.; CARRERA, C.; GARCÍA, R. y cols.: "Cirugía conservadora en el adenoma metanéfrico renal." Arch. Esp. Urol., 51: 429, CAMACHO, M.C.; REDONDO, E.; REY, A. y cols.: "Adenoma metanéfrico." Arch. Esp. Urol., 51: 78, MOSTOFI, F.K.; SESTERHENN, I.A.; DAVIS, C.J.: "Benign tumors of kidney." En: EORTC Genitourinary Group Monogrphy 5: Progress and controverseis in Oncological Urology II. New York: Liss 1988; MOSTOFI, F.K.; DAVIS, CJ.: "Pathology of tumors of the kidney." En: Javadpour, M, ed. Cancer of the kidney. New Yorrk. Thieme-Strattion Inc. 1984: PATANKAR, T.; PUNEKAR, S.; MADIWALE, C. ycols.: "Metanephric adenoma in a solitary kidney. The British J of Radiol, 72, 1999: BASCHINSKY, D.Y.; NIEMANN, T.H.:"Renal mass in a 36-year-old woman." Arch. Pathol. Lab. Med., 123, Dec STÖRKEL, S.F.:"Classificationofrenalcancer: correlation of morphology and cytogenetics." En: Vogelzang, NJ, et al. Comprehensivetextbookofgenitourinaryoncology. Second Ed. Lippincott Willians & Wilkins, Philadelphia, 2000, p: *15. JONES,E.;PINS,M.;DICKERSIN,G.ycols.:"Metanephric adenoma of the kidney. A clinicopathological inmunohistochemical, flow cytometric, cytogenetic, and electron microscopic study of seven cases." Am. J. Surg. Pathol., 1986: 615, BROWN, J.; ANDERI, K.; BORELL, T. y cols.: "Simultaneous chromosome 7 and 17 gain and sex chromosome loss provide evidence that renal metanephric adenomaisrelatedtopapillaryrenalcellcarcinoma." J. Urol., 158: 370, BIRGISSON, H.; EINARSSON, G.V.; STEINASDOTTI, M.ycols.:"MetanephricAdenoma."Scand.J.Urol.Nephrol., 33: 340, BAN, S.; YOSHII, S.; TSURUTA, A. ycols.:"metanephric adenomaofthekidney:ultrastructural,inmunohistochemical andlectinhistochemicalstudies." Pathol. Int., 46: 661, NONOMURA, A.; MIZUKAMI, Y.; HASEGAWA, T. y cols.: "Metanephric adenoma of the kidney: an electron microscopicandinmunohistochemicalstudywithquantitative DNAmeasurementbyimageanalysis." Ultrastruct. Pathol., Nov-Dec; 19: 481, NOMOMURA, A.; MIZUKAMI, Y.; HASEGAWA, T. y cols.: "Metanephric adenoma of the kidney." Path. Int. 45: 160, RENSHAW, A.A.; FREYER, D.R.; HAMMERS, Y.A.: "Metastatic metanephric adenoma in a child." Am. J. Surg. Pathol., 24: 570, 2000.