Epidemiología. Causas y factores de riesgo. AUTOR: Dr. Mariano Provencio Pulla

Transcripción

1 AUTOR: Dr. Mariano Provencio Pulla El linfoma no Hodgkin es un tipo de cáncer producido en el sistema linfático. El sistema linfático está constituido por la linfa, los vasos linfáticos, ganglios linfáticos, bazo, amígdalas, timo y médula ósea. Por tanto, dadas las múltiples localizaciones del sistema linfático, la degeneración cancerosa puede presentarse en cualquier parte de nuestro organismo, con implicación de los órganos linfáticos comentados o más raramente en otras localizaciones orgánicas. Epidemiología Se calcula que la incidencia en España es de 12,3 casos por cada varones/año y 10,8 en el caso de las mujeres. Ocupa el séptimo lugar en incidencia por tipo de cáncer tanto en hombres como mujeres, permaneciendo estable en los últimos años. La probabilidad de desarrollar un linfoma no hodgkin a lo largo de la vida es de 1 de cada 43 hombres y 1 de cada 51 mujeres. En España se diagnostican unos 3100 casos nuevos al año en hombres y 2400 en mujeres. Siendo la tasa ajustada por edad de 15,25 y 8,19 respectivamente. En cuanto a la mortalidad, ocupa el noveno puesto de causa de muerte por tumor en ambos sexos, representando un 3% del total de muertes por cáncer. La mortalidad por este tumor ha ido disminuyendo desde finales de los años noventa, a un ritmo de un 3% menos de mortalidad anual reflejando una mejora clara en la eficacia de los tratamientos. Causas y factores de riesgo En la mayoría de los pacientes, no hay una causa conocida e identificable. Existe un 1 / 15

2 incremento de la incidencia con la edad. Por otra parte, hay una serie de circunstancias o enfermedades que pueden predisponer al desarrollo de un linfoma no Hodgkin. Entre estas situaciones predisponentes se encuentra: los tratamientos previos con agentes inmunosupresores, quimioterapia, radioterapia o trasplante de órganos. También se han asociado a algunas infecciones como la provocada por el virus HIV-1, HTLV-I, infecciones por Epstein-Barr, hepatitis C, Borrelia burdorferi, o a enfermedades del tejido conectivo como Lupus eritematoso, artritis reumatoide, síndrome de Sjögren, crioglobulinemia mixta e incluso a determinadas enfermedades gastrointestinales como la enfermedad de Crohn o gastritis crónica por Helicobacter pylori a algunos tipos especiales de linfomas gástricos. Hay evidencia de riesgo entre personal expuesto a plaguicidas. Clínica: síntomas y signos La sintomatología puede ser muy variada y dependerá del subtipo histológico concreto, la rapidez de crecimiento del tumor, la localización inicial, la edad del paciente y sus circunstancias particulares. En más de dos tercios de los pacientes, el linfoma no Hodgkin se presenta como un ganglio aumentado de tamaño, palpable (linfadenopatía). No todo ganglio aumentado de tamaño y palpable es un linfoma. En un 40% de los casos lo pacientes con linfoma no Hodgkin presentan síntomas generales como fiebre, pérdida de peso o sudoración profusa y que no son explicables por otras causas. Cuando la fiebre es mayor de 38º, la pérdida de peso de más del 10%, se denominan síntomas B y van a ser factores pronósticos importantes. Estos síntomas B están presentes en el 47% de los linfomas agresivos y en menos del 25% de pacientes con linfoma indolente. En menos del 10% de los pacientes se presentan astenia (cansancio), anorexia (falta de apetito), malestar general o prurito. Otro tipo de síntomas locales, como cefalea, tos, dificultad para respirar, dolor óseo o abdominal pueden indicar afectación a esos niveles de la enfermedad. 2 / 15

3 Detección Como hemos comentado, la mayoría de los pacientes comienzan con ganglios palpables. Es deseable siempre tener una biopsia ganglionar al diagnóstico, porque de este va a depender el tratamiento y pronóstico. A veces, hace falta re-biopsiar cuando se produce una recaída, para estar seguro de que el paciente tiene el mismo tipo de linfoma o se ha transformado a otras formas histológicas. El tamaño mínimo para recomendar una biopsia debe ser de 1 cm. Sobre la rentabilidad de la biopsia, influirán también otras características como la textura del ganglio, su localización o persistencia durante más de cuatro semanas. Otros aspectos clínicos deben tenerse en cuenta, como la fiebre, sudoración o pérdida de peso inexplicables por otras causas. Diagnóstico El diagnóstico vendrá dado por el estudio histológico del tumor (biopsia). En general el diagnóstico correcto, salvo localizaciones extranodales, vendrá del estudio de un ganglio linfático. Puede que en ocasiones, más raras, se pueda hacer por una punción aspiración con aguja fina (PAAF). A veces, se precisa de la ayuda de un estudio radiológico para guiar la PAAF porque el ganglio se encuentre muy profundo o bien incluso recurrir a laparotomía o laparoscopia para obtener la biopsia. Se suele precisar estudios inmunológicos, citogenéticos o moleculares para completar el diagnóstico o disponer de un pronóstico adecuado. En general, para este tipo de estudios se precisa de un ganglio completo y puede que el material obtenido por PAAF resulte insuficiente para ellos. Es fundamental para un correcto diagnóstico la presencia de un experto hemato-patólogo 3 / 15

4 analizando el tejido disponible. Otro tipo de pruebas diagnósticas son: Biopsia de médula ósea obtenida por la inserción de una aguja en el hueso de la cadera o del esternón y su estudio por un patólogo. La médula ósea se encuentra infiltrada en el 30% al 50% de todos los linfomas no Hodgkin. Su infiltración es más frecuente encontrarla entre los linfomas indolentes o de bajo grado, entre el 40-90% y es del 18% al 36% entre los linfomas agresivos. Estudio completo de sangre (glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas), bioquímica general con LDH, calcio y función renal (creatinina). Estudios de imagen: - Radiografía simple de tórax: se pueden observar áreas de consolidación, masas o nódulos. También se puede ver afectación de los ganglios del mediastino (masa mediastínica), y ocasionalmente afectación pleural. - TAC toraco-abdominal y pélvico. El estudio se basa en una serie de imágenes tomadas cada pocos centímetros por una máquina de rayos X y que se reconstruyen en un ordenador. Ello nos dará una visión global de la extensión de la enfermedad y la posible afectación o no de órganos como hígado, tracto gastrointestinal o genitourinario. - Otros estudios se podrán efectuar en función de la sintomatología del paciente o la localización del tumor, por ejemplo, estudio mediante resonancia magnética nuclear del sistema nervioso central cuando existan síntomas o signos neurológicos o que por la determinada histología del linfoma presente un alto riesgo de diseminación al sistema nervioso central. Es posible que en estos casos, se precise también un estudio del líquido cefalorraquídeo que obtendremos mediante una punción con aguja fina en la parte inferior de la columna vertebral (punción lumbar). - El estudio óseo no es una práctica rutinaria pero se realizarán ante la presencia de dolor óseo o sospecha de fractura patológica. La mayoría de las lesiones óseas serán osteolíticas, en contraste con las provocadas por el linfoma de Hodgkin que son predominantemente osteoblásticas. - PET/TAC: es un método más sensible y especifico que la TAC para detectar enfermedad, aunque existe disparidad por tipos histológicos, presenta falsos positivos, (captaciones en zonas donde no hay tumor) debería ser de rutina en linfomas difusos y linfoma de Hodgkin. En 4 / 15

5 otro tipo de linfomas, indolentes, su papel está más limitado y está por determinar su utilidad real. Estadios Se emplea el sistema de clasificación Ann Arbor. En este sistema, el estadio I, estadio II, estadio III y estadio IV del linfoma no Hodgkin en adultos pueden subclasificarse en categorías A y B. Ya hemos comentado anteriormente lo que se entiende por síntomas B.. Estadio I Afectación de una sola región de ganglios linfáticos (I) o de un solo órgano o sitio extralinfático (IE). Estadio II Afectación de dos o más regiones de ganglios linfáticos en el mismo lado del diafragma (II) o afectación localizada de un solo órgano o sitio asociado extralinfático y sus ganglios linfáticos regionales con otras regiones de ganglios linfáticos en el mismo lado del diafragma o sin ellas (IIE). Estadio III Afectación de ganglios linfáticos en ambos lados del diafragma (III) que también puede ir acompañada de la afectación localizada de un órgano o sitio extralinfático (IIIE), de la complicación del bazo (IIIS), o de ambos, (IIIS+E). Estadio IV Afectación diseminada de uno o más sitios extralinfáticos asociada de ganglio linfático o sin ella, o con afectación aislada de un órgano extralinfático y complicación ganglionar distante (no regional). La designación E se usa cuando las malignidades linfoides extraganglionares surgen en tejidos separados, pero cercanos, de los conglomerados linfáticos principales. 5 / 15

6 CLASIFICACION DE LA OMS (2008) DE LAS NEOPLASIAS MADURAS DE CELULAS B, T y NK (Jaffe, 2008)) La última propuesta de clasificación proviene de la Organización Mundial de la Salud (WHO) de 2008 aunque se ha efectuado una actualización en 2016 publicada en Blood1, incorporando nuevas entidades. Esta clasificación reconoce entidades bien definidas con dos características básicas: mutuamente excluyentes y estratificadas de acuerdo al linaje celular de procedencia. Un concepto básico, además, es la distinción de neoplasias derivadas de células precursoras (blastos) y las derivadas de células maduras. En algunos casos, se incluyen anormalidades genéticas como reordeamientos específicos. En esta clasificación se estudia tanto la arquitectura citológica tumoral como el medioambiente que la rodea. Algunas anormalidades genéticas específicas van a proporcionar mal pronóstico como la presencia concomitante de reordenamientos de MYC y BLC2. El inmunofenotipo va a ser diferente dependiendo del estado de diferenciación del linfocito tumoral. Una aberrante expresión o pérdida de algún marcador sugiere el diagnostico de linfoma. Algunos de los más útiles son: CD79a y PAX5 son marcadores de linfomas B en situación precoz de desarrollo y el CD20 en situación más tardía. Otros como TdT, CD10 y CD34 se expresan en células B y T y son útiles para reconocer linfomas linfoblásticos. CD3, CD2, CD5 y CD7 se reconocen en células T maduras y son útiles para el diagnóstico de los linfomas T. CD10 y bcl6 son expresados en linfomas derivados del centro germinal como los linfomas foliculares. Una expresión aberrante de CD5, puede orientar a linfoma del manto. 6 / 15

7 Establece tres grandes grupos: Neoplasias de células B maduras, Neoplasias de células T y NK, Linfoma de Hodgkin y Desordenes linfoproliferativos posttransplante. Se han incorporado nuevas entidades provisionales pendientes de una definitiva categorización futura. NEOPLASIAS DE CELULAS B MADURAS LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA/LINFOMA LINFOCITICO BIEN DIFERENCIADO LEUCEMIA PROLINFOCITICA LINFOMA ESPLENICO MARGINAL (LINFOCITOS VELLOSOS) LEUCEMIA DE CELULAS PELUDAS LINFOMA/LEUCEMIA ESPLENICO INCLASIFICABLE (PROVISIONAL) - LINFOMA ESPLENICO DE LINFOCITOS PEQUEÑOS DE LA PULPA ROJA (PROVISIONAL) - LEUCEMIA VARIANTE DE CELULAS PELUDAS (PROVISIONAL) LINFOMA LINFOPLASMACITICO MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRÖM ENFERMEDAD DE LAS CADENAS PESADAS (ALFA, GAMMA, MU) MIELOMA PLASMOCITOMA OSEO SOLITARIO PLASMOCITOMA EXTRAOSEO LINFOMA DE ZONA MARGINAL EXTRANODAL (MALT) LINFOMA DE ZONA MARGINAL NODAL LINFOMA DE ZONA MARGINAL NODAL PEDIATRICO (PROVISIONAL) LINFOMA FOLICULAR LINFOMA FOLICULAR PEDIATRICO (PROVISIONAL) LINFOMA CUTANEO PRIMARIO CENTROFOLICULAR LINFOMA DE CELULAS DEL MANTO LINFOMA DE CELULAS B GRANDES DIFUSO, NO ESPECIFICADO - LINFOMA CELULAS GRANDES B RICO EN CELULAS T/HISTIOCITOS - LINFOMA DE CELULAS GRANDES PRIMARIO DE SNC - LINFOMA DE CELULAS GRANDES CUTANEO PRIMERIO, DE EXTREMIDADES - LINFOMA DE CELULAS GRANDES EBV+ DEL ANCIANO (PROVISIONAL) 7 / 15

8 LINFOMA DIFUSO DE CELULAS GRANDES ASOCIADO CON INFLAMACION CRONICA GRANULOMATOSIS LINFOMATOIDE LINFOMA DE CELULAS GRANDES B MEDIASTINICO PRIMARIO (TIMICO) LINFOMA DE CELULAS GRANDES INTRAVASCULAR LINFOMA DE CELULAS GRANDES B ALK+ LINFOMA PLASMABLASTICO LINFOMA DE CELULAS GRANDES B EN ENFERMEDAD DE CASTLEMAN MULTICENTRICA (HHV8) LINFOMA PRIMARIO DE CAVIDADES LINFOMA BURKITT LINFOMA B, INCLASIFICABLE, CON CARACTERES INTERMEDIOS ENTRE LINFOMA DIFUSO DE CELULAS GRANDES B Y LINFOMA DE BURKITT. LINFOMA B, INCLASIFICABLE, CON CARACTERES INTERMEDIOS ENTRE LINFOMA DIFUSO DE CELULAS GRANDES B Y LINFOMA DE HODGKIN CLASICO. NEOPLASIAS DE CELULAS T y NK MADURAS LEUCEMIA PROLINFOCITICA T LEUCEMIA T DE LINFOCITOS GRANDES GRANULARES ENFERMEDAD LINFOPROLIFERATIVA CRONICA DE CELULAS NK (PROVISIONAL) LEUCEMIA DE CELULAS NK AGRESIVA ENFERMEDAD LINFOPROLIFERATIVA DE CELULAS T SISTEMICA EBV+ DE LA INFANCIA LINFOMA VACCINIFORME-LIKE LEUCEMIA/LINFOMA T ADULTO LINFOMA EXTRANODAL NK/T (NASAL) LINFOMA DE CELULAS T ASOCIADO A ENTEROPATIA LINFOMA DE CELULAS T HEPATOESPLENICO LINFOMA DE CELULAS T PANICULITIS SUBCUTÁNEA MICOSIS FUNGOIDE SINDROME DE SEZARY ENFERMEDAD LINFOPROLIFERATIVA DE CELULA T PRIMARIA CUTANEA CD30+ - PAPULOSIS LINFOMATOIDE - LINFOMA ANAPLASICO DE CELULAS GRANDES CUTÁNEO PRIMARIO LINFOMA DE CELULAS T CUTÁNEO PRIMARIO GAMMA-DELTA LINFOMA CUTÁNEO PRIMARIO CD8+ AGRESIVO CITOTOXICO EPIDERMOTROPICO 8 / 15

9 (PROVISIONAL) LINFOMA PRIMARIO CUTANEO CD4+ DE CELULAS T PEQUEÑAS/MEDIANAS (PROVISIONAL) - LINFOMA T PERIFÉRICO, NO ESPECIFICADO - LINFOMA DE CELULAS T ANGIOINMUNOBLASTICO - LINFOMA ANAPLASICO DE CELULAS GRANDES, ALK+ LINFOMA ANAPLASICO DE CELULAS GRANDES, ALK- (PROVISIONAL) LINFOMA DE HODGKIN LINFOMA DE HODGKIN NODULAR DE PREDOMINIO LINFOCÍTICO LINFOMA DE HODGKIN CLÁSICO - ESCLEROSIS NODULAR - CELULARIDAD MIXTA - RICO EN LINFOCITOS - DEPLECIÓN LINFOIDE ENFERMEDADES LINFOPROLIFERATIVAS POSTTRASPLANTE (PTLD) LESIONES TEMPRANAS HIPERPLASIA PLASMACITICA PTLD INFECCIONSA MONONUCLEOSIS-LIKE PTLD POLIMORFICO PTLD MONOMORFICO (CORRESPONDIENTE A LOS TIPOS DE CELULAS B Y T/NK) PTLD TIPO LINFOMA DE HODGKIN CLASICO. 9 / 15

10 Tipos de linfomas no Hodgkin Hay diversas clasificaciones de los linfomas no Hodgkin. Podemos dividirlos de acuerdo a su pronóstico, ligado fundamentalmente a su crecimiento tumoral. Así, hablamos de linfomas indolentes o de bajo grado de malignidad, con un curso clínico habitualmente lento con una supervivencia media esperada de años, aunque no curables en estadios avanzados. Se presentan en general con afectación ganglionar progresiva. El tratamiento lo veremos en la sección correspondiente. Por otra parte, encontramos a los linfomas llamados agresivos, con una historia natural más recortada en el tiempo, de crecimiento más rápido y que si no se tratan acaban con la vida del paciente en pocos meses. A diferencia de los linfomas indolentes, pueden llegar a curarse incluso en estadios avanzados. Por último, podemos identificar los linfomas no Hodgkin de muy alto grado de malignidad, en los que el paciente sin tratamiento muere en semanas. En la figura 1 se representa gráficamente el porcentaje de cada uno de los linfomas no Hodgkin al diagnóstico. La clasificación de los linfomas no Hodgkin ha sido uno de los problemas más difíciles de resolver, por una parte hay una gran cantidad de variedades inmunofenotípicas y por otro, se han reconocido nuevas entidades con el paso del tiempo, por ello disponer de una clasificación que de satisfacción a todos es casí imposible. Factores pronósticos Hay distintos índices pronósticos dependiendo del subtipo histológico concreto. El linfoma folicular constituye el 20% de todos los linfomas no Hodgkin y el 70% de los llamados linfomas indolentes. Existe para este linfoma un llamado Índice Pronóstico Internacional para el Linfoma Folicular 10 / 15

11 (FLIPI) con cinco factores de riesgo que son la edad (< 60 vs > 60 años), LDH sérica (normal vs aumentada), estadio I o II (iniciales) vs III o IV(avanzados), concentración de hemoglobina (>12 gr/dl vs < 12 gr/dl), y número de regiones ganglionares afectadas (< 4 vs > 4). ( Tabla 1). El linfoma difuso de células grandes B es el más común de los linfomas no Hodgkin y constituye el 30% del total de linfomas malignos diagnosticados. También hay un Índice Pronóstico Internacional con cinco factores de riesgo para supervivencia global: edad, también en relación a 60 años, LDH elevada o no, estadio avanzados o iniciales, afectación extraganglionar (0 o 1 vs 2-4) y estado general (0 o 1 vs 2-4). Tratamientos Como en otras áreas de la Oncología hay varios tratamientos disponibles. El tipo de tratamiento dependerá del estadio y del subtipo histológico concreto. Comentamos brevemente alguna línea básica de actuación. Tratamiento del linfomas indolentes o de bajo grado de malignidad Como hemos comentado con anterioridad, la supervivencia media esperada en este tipo de linfomas se mide en años 5. Estadio I y II 6,7 Sólo el 15-30% de los pacientes se presentan en estadios iniciales. Por ello, los hay limitados estudios en los que fundamentar el tratamiento. En estos estadios se puede considerar adecuado el tratamiento con radioterapia hasta 40 Gy o bien la quimio-radioterapia con combinaciones CVP o CHOP con radioterapia de campo afecto. Con esto se consiguen supervivencia a 10 años superiores al 60%. 11 / 15

12 Estadios III y IV 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 El tratamiento en estos estadios puede variar desde la observación expectante sin tratamiento activo, quimioterapia, radioterapia o terapias biológicas con anticuerpos monoclonales (Rituximab) o la radioinmunoterapia. La decisión debe basarse en el crecimiento tumoral, síntomas del paciente, citopenias importantes debidas a infiltración de la médula ósea, hiperesplenismo o anemia hemolítica, factores pronósticos adversos, edad, subtipo histológico y decisión compartida con el paciente informado. Hay que saber que puede ocurrir una transformación desde el linfoma folicular a histología más agresiva, alrededor de un 5-10% / año, lo que puede hacer necesario repetir biopsia del ganglio en función de la evolución de la enfermedad. En el momento actual, el llamado trasplante de células hematopoyéticas no está indicado en pacientes como primera línea de tratamiento. Sería altamente recomendable la participación del paciente con linfoma indolente en ensayos clínicos que ayuden a avanzar en el conocimiento de esta enfermedad. Tratamiento del linfoma no Hodgkin agresivo El tratamiento en cualquier estadio que se encuentre va dirigido a curar al enfermo. Estadios iniciales 15, 16, 17 Así se presentan menos del 20% de los pacientes. En esta situación encuadramos los pacientes en estadio I o II. El tratamiento se basa en quimioterapia tipo CHOP-Rituximab, por tres-cuatro ciclos de este esquema, generalmente seguido de radioterapia de campo afecto. 12 / 15

13 En casos sin factores pronósticos desfavorables, sin enfermedad voluminosa y respuesta completa a la quimioterapia se podría plantear evitar la radioterapia, llegando a 6 ciclos de quimioterapia. Estadios avanzados 18, 19, 20 El tratamiento estándar es el régimen CHOP o similares y Rituximab, en general, durante 6 ciclos. No se recomiendan altas dosis de quimioterapia en primera línea de tratamiento fuera de un ensayo clínico. En recaídas sensibles a quimioterapia, se deberá plantear la posibilidad de altas dosis de quimioterapia y reinfusión de células hematopoyéticas. En esta decisión, se debe tener en cuenta circunstancias personales, como la edad y estado general del paciente para recomendar las altas dosis. Los linfomas de muy alto grado de malignidad, como el linfoma de burkitt o linfoblástico, precisan tratamientos específicos y muy complicados que deberían ser explicados en detalle por el oncólogo responsable. Ensayos clínicos La participación en ensayos clínicos es altamente recomendable. Dentro de la SEOM existe un Grupo Multicéntrico de hospitales españoles dedicados al estudio y tratamiento de los linfomas ( GOTEL), que dispone de varios ensayos clínicos, puede recabar información en cualquiera de los Centros asociados. Bibliografía 13 / 15

14 1 Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA,et al.. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood May 19;127(20): Solal-celigny P, Roy P, Colombat P, et al. Follicullar lymphoma international prognostic index. Blood 2004; 104: Federico M, Bellei M, Marcheselli L, et al. Follicular lymphoma international prognostic index 2: a new pronostic index for folicular lymphoma developed by the international folicular lymphoma prognostic factor Project. J Clin Oncol 2009; 27: A predictive model for aggressive non-hodgkin s lymphoma. The International Malignant Lymphoma Prognostic factors project. N Engl J Med 1993; 329: Conconi A, Lobetti-Bodoni C, Montoto S, et al. Life expectancy of young adults with follicular lymphoma Ann Oncol Nov;26(11): Mac Manus, Hoppe RT. Is radiotherapy curative for stage I and II low-grade follicular lymphoma? Results of a long-term follow-up study of patients treated at Stanford University. J Clin Oncol 1996; 14: Wilder RB, Jones D, et al. Long-term results with radiotherapy for stage I-II follicular lymphomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 51: Ardeshna KM, Smith P, et al. Long-term effect of a watch and wait policy versus immediate systemic treatment for asymptomatic advanced-stage non-hodgkin lymphoma: a randomised controlled trial. Lancet 2003; 362: Dreyling M, Ghielmini M, Rule S,et al.esmo Guidelines Committee. Newly diagnosed and relapsed follicular lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up.ann Oncol Sep;27(suppl 5):v83-v Lymphomas. Essential for clinicians. ESMO Press. Ghielmini M and Montoto S (eds) Hiddemann W, Kneba M, et al. Frontline therapy with rituximab added to the combination of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (CHOP) significantly improves the outcome for patients with advanced-stage follicular lymphoma German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood 2005; 106: Van Oers MH, Klasa R, et al. Rituximab maintenance improves clinical outcome of relapsed/resistant follicular non-hodgkin lymphoma in patients both with and without rituximab during induction: results of a prospective randomized phase 3 intergroup trial. Blood 2006; 108: Pavanello F, Zucca E, Ghielmini M. Rituximab: 13 open questions after 20 years of clinical use. Cancer Treat Rev Feb;53: Provencio M, Cruz Mora MÁ, Gómez-Codina J, et al. Consolidation treatment with Yttrium-90 ibritumomab tiuxetan after new induction regimen in patients with intermediate- and high-risk follicular lymphoma according to the follicular lymphoma international prognostic index: a multicenter, prospective phase II trial of the Spanish Lymphoma Oncology Group Leuk Lymphoma Jan;55(1): Miller T, Dahlberg S, et al. Chemotherapy alone compared with chemotherapy plus radiotherapy for localized intermediate-and high-grade non-hodgkin s lymphoma. N Engl J Med 1998; 339: Horning SJ, Weller E, et al. Chemotherapy with or without radiotherapy in limited-stage diffuse aggressive Non-hodgkin s lymphoma: Eastern Cooperative Oncology Group Study J Clin Oncol 2004; 22: Bonnet C, Fillet G, Mounier N, et al. CHOP alone compared with CHOP plus radiotherapy for localized aggressive lymphoma in elderly patients: A study the Groupe d Etude des lymphomas 14 / 15

15 de l Adulte. J Clin Oncol 2007; 25 : Pfreundschuh M, Trumper L, et al. CHOP-like chemotherapy plus rituximab versus CHOP-like chemotherapy alone in young patients with good-prognosis diffuse large-b-cell lymphoma: a randomised controlled trial by the Mabthera International Trial (MinT) Group. Lancet oncol 2006; 7: Fisher R, Gaynor E, et al. Comparison of a standard regimen (CHOP) with three intensive chemotherapy regimens for advanced non-hodgkin s lymphoma. N Engl J Med 1993; 328: Coiffier B, Lepage E et al. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma. N Engl J Med 2002; 346: 235. i Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Isaacson PG. Classification of lymphoid neoplasms: the microscope as a tool for disease Discovery. Blood 2008; 112: ii Arcaini L, Merli M, Passamonti F, Rizzi S, Ferretti V, et al. Validation of follicular lymphoma International prognostic index 2 (FLIPI2) score in an independent series of follicular lymphoma patients. Br J Haematol 2010, 149 (3): iii Federico M, Bellei M, Marcheselli L, Luminari S, et al. Follicular lymphoma International prognostic index 2: a new prognostic index for follicular lymphoma developed by the International follicular lymphoma prognostic factor Project. J Clin Oncol 2009; 27(27): iv Gallamini A, Stelitano C, Calvi R, Bellei M, Mattei D, Vitolo U, Morabito F, Martelli M, Brusamolino E, Iannitto E, Zaja F, Cortelazzo S, Rigacci L, Devizzi L, Todeschini G, Santini G, Brugiatelli M, Federico M; Intergruppo Italiano Linfomi. Peripheral T-cell lymphoma unspecified (PTCL-U): a new prognostic model from a retrospective multicentric clinical study. Blood. 2004;103(7): / 15