Tratar la Dislipemia es sencillo

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1 Tratar la Dislipemia es sencillo

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3 Varón de 52 años DM2 desde hace 4 años HbA1c 6,4% con Me:ormina 850/12h P.A: 136/82 Col. T : 196; chdl: 39; TG: 164; cldl: 124 Varón de 52 años DM2 desde hace 4 años HbA1c 6,4% con Me:ormina 850/12h P.A: 136/82 con Irbesartan 150 mg Col. T : 160; chdl: 42; TG: 140; cldl: 90 Abordaríamos la dislipemia en estos casos? Mujer de 52 años DM2 desde hace 4 años HbA1c 6,4% con Me:ormina 850/12h P.A: 136/82 Col. T : 196; chdl: 39; TG: 164; cldl: 124 Varón de 52 años DM2 desde hace 4 años HbA1c 6,4% con Me:ormina 850/12h P.A: 136/82 Col. T : 196; chdl: 39; TG: 654; c No- HDL: 167

4 La Diabetes Mellitus es un conjunto de enfermedades La Diabetes Mellitus tipo 2 es una enfermedad metabólica, de consecuencias cardiovasculares, crónica, progresiva y no totalmente conocida, caracterizada por la hiperglucemia crónica. Glucemias elevadas Pero DisInta eiología Aportación diferente de disintos mecanismos Tiempo de evolución diferente Diferentes hábitos dietéicos y de ejercicio Ssico Diferente edad de los pacientes Tratamientos asociados disintos (diuréicos, β- bloqueantes, estainas, ) Cambios en los mecanismos por los fármacos hipoglucemiantes Cada paciente es único y en evolución

5 Mortalidad en personas con diabetes en USA 50 % de fallecimientos Enfermedades CV Diabetes Cáncer Infección Otras 10 0 Cardiopatía isquémica Otras enfermedades cardíacas Diabetes Cáncer Ictus Infección Otras Geiss LS et al. In diabetes in America. 2 nd ed. Betsheda: National Institute of Health. 1995

6 Quién es un paciente de alto riesgo? Evidencia de aterosclerosis Soplos vasculares o pulso débil Enfermedad coronaria Accidente vascular cerebral Enfermedad carotidea Enfermedad vascular periférica Diabéticos tipo 2 Varones 45 años Mujeres 50 años Por debajo de esas edades Con enfermedad macrovascular Con enfermedad microvascular (nefropatía o retinopatía) Múltiples factores de riesgo añadidos Un factor de riesgo en valores extremos (c-ldl > 190 mg/dl o PAS > 180 mmhg) Riesgo calculado Framingham 20% Reynolds 20% Enfermedades autoinmunes inflamatorias crónicas como la artritis reumatoide, Lupus eritematoso sistémico y la Psoriasis incrementan el RCV. Insuficiencia renal crónica (GFR< 60 ml/min/ 1,73m2) incrementa el riesgo 2009 Canadian Cardiovascular Society/Canadian guidelines For the diagnosis and treatment of dyslipidemia and prevention Of cardiovascular disease in the adult-2009 recommendations Genest J et al. Can J Cardiol 2009;25(10): Riesgo Muy alto Enfermedad CV documentada por métodos invasivos o no invasivos, IM previo, SCA o revascularizaciones, Ictus o enfermedad arterial periférica Pacientes con DM2, pacientes con diabetes tipo 1 con daño de órgano diana (como microalbuminuria) Pacientes con insuficiencia renal crónica moderada a severa (GFR < 60 ml/min/ 1,73m2) SCORE 10 Riesgo Alto Algún factor de riesgo marcadamente elevado, como hipercolesterolemia familiar o hipertensión severa SCORE 5% y < 10% a 10 años ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias European Heart Journal (2011) 32;

7 VLDL B 100 Objetivos del Perfil Lipídico c-ldl c-no HDL Triglicéridos c-hdl Lp(a) Quilomicrones Lp(a) c-ldl c-no HDL Triglicéridos c-hdl Lp(a)

8 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias The Task force for the management of dyslipidaemias of the European Society of cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS) Clase I: Evidencia y/o acuerdo general de que un determinado procedimiento diagnósico/tratamiento es beneficioso, úil y efecivo Nivel de Evidencia A: datos procedentes de múliples ensayos clínicos aleatorizados o metaanálisis B: datos procedentes de un único ensayo clínico aleatorizado o de grandes estudios no aleatorizados C: consenso de opinión de expertos y/o pequeños estudios, estudios retrospecivos o registros Reiner Ž et al. Rev Esp cardiol. 2011;64(12): 1168.e1- e60

9 Dislipemia Diabética FFA: ácidos grasos libres; DAG: diacilglicerol; ;DGAT2: diacilglicerol-acil transferasa 2 MTP: transportador mitocondrial de proteinas; EC: esteres de colesterol; CETP: proteina transportadora de esteres de colesterol; LPL: lipoproteinlipasa Acetato FFA Resistencia a la Insulina Colesterol MTP TG DGAT2 DAG Proteasa FFA + Glicerol ApoB Degradada ApoB Quilomicrones VLDL I EC A II III/IV VLDL TG CETP LDL EC CETP TG TG LPL ó Lipasa hepática HDL ApoA1 LDL Pequeña y densa I Pequeña y densa HDL II III/IV B Lipasa Hepática Insulina Kamanna V.S et al. Am J Cardiol 2007;100[suppl]:53N-61N Taskinen M-R. Atherosclerosis Supplements 2002;3: Rizzo M and Berneis K. Q J Med 2006; 99: 1-14

10 Fenotipo LDL en el paciente diabético Tolerancia NORMAL a la glucosa INTOLERANCIA a la glucosa Diabetes Nº de Personas Mujeres Hombres Tamaño de las partículas LDL en función del estado diabético y el género Distribución de los Fenotipos de LDL según diferentes métodos GGE VAP NMR TGE A B AB Perfil LDL Frecuencia Acumulada (%) Fenotipo A Fenotipo B Triglicéridos (mg/dl) GGE: electroforesis en gel VAP: Auto Perfil Vertical NMR: resonancia Magnética nuclear TGE: electroforesis en tugo-gel Taskinen M-R. Atherosclerosis Supplements 2002;3: Ensign W et al. Clinical Chemistry 2006; 52(9): ,

11 Objetivos de c-ldl ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias The Task force for the management of dyslipidaemias of the European Society of cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS) Riesgo Características Definitorias Objetivo Muy Alto Alguno de los siguientes: - Enfermedad cardiovascular documentada por métodos invasivos o no invasivos - IM previo, Síndrome coronario agudo, revascularización coronaria o en otras localizaciones, Ictus isquémico o enfermedad arterial periférica - Pacientes con DM2 o con DM1 con afectación de órgano diana como es la microalbuminuria - Pacientes con IRC moderada a severa (GFR < 60 ml/min/1.73m2) - Riesgo a 10 años según SCORE 10% c-ldl < 70 mg/dl o al menos reducción 50% Alto - Riesgo a 10 años según SCORE 5% y < 10% - Un factor de riesgo marcadamente aumentado como dislipemia familiar o hipertensión severa Moderado - Riesgo a 10 años según SCORE 1% y < 5% - Moduladores del riesgo: historia familiar de enfermedad coronaria precoz, obesidad abdominal, desarrollo de actividad física, c-hdl, TG, PCRus, Lp(a), Fibrinógeno, Homocisteina, Apo B y clase social c-ldl < 100 mg/dl c-ldl < 115 mg/dl Bajo - Riesgo a 10 años según SCORE a < 1% Eur Heart J. 2011;32:

12 Descenso cldl y Progresión de la Placa: Impacto de la Diabetes Análisis compilado de 5 estudios con IVUS REVERSAL, CAMELOT, ACTIVATE, ASTEROID, ILLUSTRATE La aterosclerosis puede seguir progresando en sujetos diabéticos incluso cuando alcanzan cifras de cldl < 80 mg/dl TAV: volumen total de ateroma PAV: porcentaje del volumen de ateroma Nicholls SJ, et al. J Am Coll Cardiol. 2008;52:

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14 Reducción del riesgo de ECV en pacientes diabéticos en ensayos clínicos con estatinas Tasa de eventos importantes de ECV, % de pacientes % (P<0,001) Estatina vs Placebo: prevención secundaria 25% (P=0,05) 19% (P=NS) Estatina Placebo 22% (P<0.0001) Estatina vs Placebo: prevención primaria 16% (P=NS) 37% (P=0,001) Estatina dosis alta vs dosis baja: prevención secundaria Estatina en dosis alta Estatina en dosis baja 25% (P=0,026) 4S (n=483) CARE (n=586) LIPID (n=1.077) HPS (n=5.963) ASCOT (n=2.532) CARDS (n=2.838) TNT (n=1.501) Chahil TJ, Ginsberg HN. Endocrinol Metab Clin North Am. 2006;35: , vii viii

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16 Estatina Eficacia e hidrofilia de las estatinas Reducción LDL (%) Incremento HDL (%) Reducción TG (%) Hidrofilia Atorvastatina No Fluvastatina No Lovastatina No Pravastatina Sí Rosuvastatina Sí Simvastatina No Pitavastatina* No Pitavastatina** ,5 No * Dosis de 1 a 4 mg/día durante 12 semanas en sujetos japoneses ** Dosis de 4 mg en tratamiento abierto durante 52 semanas en sujetos que habían estado en tratamiento con pitavastatina (2 o 4 mg), atorvastatina (10 o 20 mg) o simvastatina (20 o 40 mg) durante 12 semanas en estudio doble ciego realizado en Dinamarca, Finlandia, India, Italia, Noruega, Rusia y Reino Unido Vaughan C, et al. Circulation 2004; 110: * Kajinami K, et al. Cardiovascular Drug Review ; 3: ** Ose L, et al. Atherosclerosis 2010; 210: 202-8

17 Dosis diaria Estatina 5 mg 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg Lovastatina - 21% 27% 31% - Pravastatina - 22% 32% 34% 37% Fluvastatina % 25% 35% Simvastatina 26% 30% 38% 41% 47% Atorvastatina - 39% 43% 50% 60% Rosuvastatina 45% 52% 55% 63% - Pitavasta`na : 1 mg = 35% 2 mg = 39% 3 mg = 44% Modificado de Morrison A, Glassberg H. J Managed Care Pharm 2003; 9 (6):

18 Cómo abordar, según la eficacia, el control del cldl? Cuando la esta`na elegida es la Simvasta`na, nunca se alcanzará la dosis de 80 mg en los nuevos tratamientos. Se mantendrá en aquellos sujetos que estando ya en tratamiento con 80 mg no hallan presentado eventos adversos Obje`vo alcanzado Obje`vo no alcanzado Duplicar la dosis No Cambiar a una esta`na de mayor eficacia Combinación con otro hipolipemiante Obje`vo alcanzado? Sí Controles Periódicos Elección de una esta`na Que sea capaz de alcanzar o aproximarse al objeivo Dar, en primera dosis, a una eficacia capaz de reducir el cldl entre el 30-40% Diabé`co con indicación de alcanzar obje`vo de cldl

19 Efecto de las estatinas sobre el c-ldl y el c-hdl: resultados de la base de datos del estudio VOYAGER ( patients) Rosuvastatina Atorvastatina Simvastatina Pitavastatina 4 mg c-hdl c-ldl La respuesta a las estatinas, por parte de los pacientes, es INDIVIDUAL Nicholls et al. Am J Cardiol 2010;105 :69-76

20 Cómo abordar, según la eficacia, el control del cldl? Cuando la esta`na elegida es la Simvasta`na, nunca se alcanzará la dosis de 80 mg en los nuevos tratamientos. Se mantendrá en aquellos sujetos que estando ya en tratamiento con 80 mg no hallan presentado eventos adversos Obje`vo alcanzado Obje`vo no alcanzado Duplicar la dosis No Cambiar a una esta`na de mayor eficacia Combinación con otro hipolipemiante Obje`vo alcanzado? Sí Controles Periódicos Elección de una esta`na Que sea capaz de alcanzar o aproximarse al objeivo Dar, en primera dosis, a una eficacia capaz de reducir el cldl entre el 30-40% Diabé`co con indicación de alcanzar obje`vo de cldl Eventos adversos?

21 Parameter Atorvastatin Fluvastatin extended release Lovastatin Pitavastatin Pravastatin Rosuvastatin Simvastatin Bioavailability (%) Effect of food on bioavailability (%) Lipophilicity Yes Yes Yes Yes No No Yes Renal clearance (ml/min) > CYP-mediated metabolism CYP3A4 CYP2C9 CYP3A4 Biliar Mínimamente 2C9 y algo 2C8 Sulphonation Biliary, CYP2C9, 2C19 (minor) CYP3A4

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23 Sintomatología muscular Medir CK Síntomas intolerables Con o sín elevación CK Síntomas tolerables CK < 10 ULN Rabdomiolisis Descartar Hipotiroidismo Patología muscular Interacciones farmacológicas La misma a dosis: igual menor Otra estatina Co-administración Otros hipolipemiantes Suspender estatina asintomático Reiniciar estatina sintomático No Sí Continuar estatina Reducir o misma dosis Síntomas No Sí En objetivos Sí No Elevación de Creatinina Necesidad de Hidratación IV Hospital Recuperación Valorar Beneficios/riesgo En objetivos Controles Periódicos Subir la dosis Cambiar a estatina mas eficaz Coadministración farmacológica

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25 Consecución del obje`vo de c- LDL Iniciar con esta`na en monoterapia a dosis suficiente para disminuir el c- LDL entre el 30-40% y que, a dosis plena, nos permita alcanzar el obje`vo Buena respuesta Pobre respondedor Efectos Secundarios Ir duplicando dosis hasta alcanzar obje`vo, aparición de efectos secundarios o alcanzar dosis máxima Si no alcanza objetivos o deja de estar en objetivos Co- administración Disminuir a la dosis que toleró Cambiar a otra esta`na que tolere, aún con menor eficacia U`lizar hipolipemiante No esta`na

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27 Farmacoterapia de las Dislipemias Tratamiento Descenso LDL (%) Incremento HDL (%) Descenso TG (%) Descenso No-HDL 3 (%) Estatinas Evidencia Reducción Eventos CV 4 Ezetimibe SHARP Resinas Neutro o - Ác. Nicotínico Fibratos Omega Esteroles Modificada de American Heart Association 1. Omacor [package insert]. Liberty Corner, NJ: Reliant Pharmaceuticals, Inc.; Zetia [package insert]. North Wales, PA: Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals; Robinson JG, et al: J Am Coll Cardiol 2009;53: NCEP Guidelines. Circulation 2002; 106:

28 SHARP: Principales eventos isquémicos 25 Endpoint Primario : IM no fatal o muerter cardiaca, Ictus isquémico fatal o no, revascularizaciones N= 9000 Ezetimibe 10 mg + simvastatina 20 mg Vs Placebo 20 Porcentaje de eventos (%) Ra`o de riesgo 0.83 ( ) Logrank 2P= Placebo Eze/simv Años de seguimiento

29 Posibles combinaciones a la esta`na en curso Posibilidad de añadir otros hipolipemiantes a la estatina en curso en función del objetivo lipídico a conseguir Estatina + Ezetimiba Niacina Fenofibrato Niacina Resinas de intercambio iónico Fenofibrato Niacina Omega-3 c-ldl c-hdl Triglicéridos Lp(a) En los pacientes de muy alto riesgo en los que sea preciso alcanzar los objetivos en todo el perfil lipídico puede ser necesaria la utilización de hasta 4 fármacos en combinación Estatina + Ezetimiba+ Niacina o Fenofibrato+ Omega-3 No asociar Gemfibrocilo con esta`na

30 Mayor eficacia de la co-administración Ezetimibe/ estatina en el paciente con DM2

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32 Riesgo Cardiovascular Residual Reducción del Riesgo Relativo,% - Insuficiente descenso del c-ldl - No abordaje de otros parámetros lipídicos [ c-hdl, TG, Lp(a)] El tratamiento basado en el descenso del LDL reduce el riesgo de Enfermedad Coronaria El Riesgo Residual contempla tanto a los Factores de Riesgo Tradicionales como a posteriores modificaciones lipídicas

33 Objetivos del Perfil Lipídico B 100 Circulation 2011; doi: /cir.0b013e Objetivo Triglicéridos: < 150 mg/dl Niveles Óptimos TG: < 100 mg/dl Objetivo c-hdl > 45 mg/dl En sujetos con Enfermedad coronaria el c-hdl es predictor de nuevos eventos incluso con c-ldl por debajo de 100 mg/dl cldl < 70 mg/dl o al menos 50 % European Heart Journal 2011; 32: Lp(a) Lp(a) < 50 mg/dl

34 Manejo del paciente con hipertrigliceridemia Confirmar el resultado de la analitica. Descartar presencia de Quilomicrones Descartar HTG secundaria y posibilidad de HFC, HTG familiar o disbetalipoproteinemia Valorar otros factores de riesgo y aproximación al riesgo cardiovascular del paciente Mejora en los hábitos saludables. Abstención o disminución en el consumo de alcohol TG mg/dl TG mg/dl TG 500 mg/dl LDL en objetivos Sí Alto riesgo Sí No Añadir fibrato, niacina u Omega-3 para alcanzar objetivos c-no-hdl y reducir el riesgo residual No Estatina o Estatina+Ezetimiba Hábitos saludables Valoración del paciente Informar sobre su riesgo Marcar los objetivos Mejora hábitos saludables Abstención de alcohol Pérdida de peso si fuera preciso Dieta equilibrada en ác. grasos c-ldl en objetivos Sí Añadir fibrato, niacina u Omega-3 para alcanzar objetivos c-no-hdl No Iniciar, titular o cambiar a otra estatina o asociar ezetimiba Valoración del paciente Informar sobre su riesgo Marcar los objetivos Mejora hábitos saludables Abstención de alcohol Pérdida de peso si fuera preciso Dieta baja en grasa Sí TG 500 mg/dl No Añadir fibrato, niacina y valorar Omega-3 Atención conjunta al paciente con hipertrigliceridemia. Documento de Consenso SEMERGEN-SEEN-SEA. Edicomplet 2011

35 Control de los niveles de Triglicéridos y c-hdl en el abordaje del Riesgo Cardiovascular Estudio Eventos CV mayores (%) RRR (%) p Control Fármaco Prevención Primaria HHS 1 Conjunto del estudio % < 0.02 Prevención Secundaria TG 204 mg/dl HDL < 40 mg/dl NA NA 78% BMI > 26 Kg/m 2 BIP 2 Conjunto del estudio % 0.26 Síndrome Metabólico TG > 200 mg/dl VA-HIT 3 Conjunto del estudio % % 40% Diabéticos TG 150 mg/dl % 27% < P. Primaria y Secundaria FIELD 4 Conjunto del estudio % NS c- HDL bajo y TG > 200 mg/dl % Combinación Fármacos ACCORD 6 Conjunto del estudio % 0.32 TG 204 mg/dl y c-hdl 34 mg/dl % - 1 Frick MH et al. N Engl J Med 1987;317: / 2 The BIP Study Group. Circulation 2000;102: Rubins HB et al. N Engl J Med 1999;341:410 8./ 4 Keech A et al. Lancet 2005;366: O'Brian R et al. EASD A (abstract)./6. The ACCORD Study Group. N Engl J Med 2010;362:

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37 Priorización de los médicos para reducir el riesgo cardiovascular Lo más importante 6 Supresión Tabaco Descenso PA Descenso c-ldl Tratamiento con AAS Control Glucemia Supresión Tabaco Descenso PA 3.0 Descenso c-ldl Utilizar IECAs Tratamiento con AAS Utilizar IECAs Control Glucemia Mínimamente importante ECV No diabetes Diabetes Bairey Merz CN et al. JACC 2002;40:

38 Papel de la Dislipemia en el paciente diabé`co Aumento del riesgo de ECV en el estudio UKPDS 57% Aumento de cldl en 1 mmol/l Aumento de chdl en 1 mmol/l Aumento de PAS en 10 mmhg Aumento de HbA1c en 1% 15% 11% - 15% El tabaco también se mostró como factor principal de riesgo (tras HbA1c) Turner RC, et al. BMJ. 1998; 316: Gæde P et al. N Engl J Med 2003; 348: Gaede P and Pedersen O. Diabetes 2004;53 (Suppl.3):S39- S47

39 Tendencias en la mortalidad en hombres y mujeres con diabetes, 1971 a 2000 Mortalidad en la población USA de 35 a 74 años con o sin diabetes, por cohorte y sexo No Diabetes Diabetes 60 Cualquier causa 40 Cardiovascular Mortalidad *por cualquier causa Hombres Mujeres Mortalidad *cardiovascular Hombres Mujeres Periodo de seguimiento de la cohorte Periodo de seguimiento de la cohorte *Mortalidad: calculada como muerte anual por 1000 personas Gregg E.W et al. Ann Intern Med. 2007; 147:

40 Trataríamos de la misma manera y con la misma intensidad si hubiera sido mujer?

41 Abordaje Global del Paciente diabé`co Espesor Fa`ga Núcleo ateromatoso Factores Locales Inflamación Tabaco Factores Sistémicos Dislipemia Hipertensión Diabetes Homocisteina Alteración Fibrinolisis Fibrinógeno Ruptura de la Placa Nutrición correcta Ejercicio adecuado Tratamiento de la dislipemia (cldl) Control de la Presión Arterial Control de la Glucemia Desde la Infancia Cuanto antes Mejor Cuanto más bajo Mejor Cuanto antes Mejor Cuanto antes Mejor