Dra. Maria Franchina Endocrinología Ginecológica Hospital Narciso Lopez Lanús

Transcripción

1 Dra. Maria Franchina Endocrinología Ginecológica Hospital Narciso Lopez Lanús

2 PROBLEMA METABÓLICO PROBLEMA ENDÓCRINO PROBLEMA PERIFÉRICO

3 HIPERTRICOSIS Crecimiento excesivo de pelo terminal en área de normal presentación en la mujer. HIRSUTISMO Crecimiento de pelo terminal en zonas andrógenodependientes no normales en la mujer. VIRILIZACIÓN Crecimiento excesivo de pelo terminal acompañado de: Amenorrea Involución Mamaria Clitoromegalia Masculinización Somática Cambio de Voz. Retroceso de la línea de implantación en zona frontal y biparietal.

4 Presentación: En forma: Insidiosa Progresiva Sin antecedentes familiares Con antecedentes familiares: en la mujer en el padre: Alopecía androgénica por bloqueo Acné persistente luego de la pubertad Hirsutismo Solo Hirsutismo Asociado a Obesidad Trastornos del Ciclo Otros signos de Hiperandrogenismo Pacientes muy Delgadas Pacientes Obesas

5 FISIOLOGIA del PELO Los Esteroides se transforman y actúan en la UNIDAD PILOSEBÁCEA Los Folículos Pilosos desarrollados en la Vida Intrauterina cubren toda la superficie corporal a excepción de: Palmas de manos Plantas de los Pies Mucosas Genitales No se producen nuevos folículos en la vida postnatal

6 FOLÍCULO PILOSO DOS COMPONENTES: RAIZ INTRADERMICA RAIZ INTRADERMICA: FIBRA CAPILAR Papila Subdérmica: Componente Activo Cubierta Epitelial Una GLANDULA SEBÁCEA y APÓCRINA se asocia al folículo UNIDAD PILOSEBÁCEA

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8 ACTIVIDAD CLÍNICA DEL FOLÍCULO PILOSO PERIODO de CRECIMIENTO ANÁGENO Proliferación celular formación de bulbo piloso pigmentación FASE INTERMEDIA CATÁGENA Cesa el crecimiento el Bulbo se constriñe FASE FINAL TELÓGENA Papila dérmica secundaria inactiva

9 ACTIVIDAD CLÍNICA del FOLÍCULO PILOSO Diferencia en la longitud del pelo entre las piernas depende de: FASE ANÁGENA Hombre: dura 54 días Mujer: dura 22 días Diferencia en el crecimiento de pelo corporal depende de: Los niveles de andrógenos circulantes Respuesta Periférica

10 GLANDULAS SEBÁCEAS: Producen Lípidos por el conducto sebáceo folículo piloso vecino Actividad de las Glándulas: Débil TESTOSTERONA División Celular ESTROGENOS Síntesis de Θ LÍPIDOS Moduladores: STH PRL

11 TIPOS DE PELO: LANUGO: Fino, cubre totalemente al feto, poco pigmentado, carece de médula central. VELLO: Reemplaza al Lanugo. Fino Poco Pigmentado Medulado. PELO TERMINAL: Grueso Pigmentado Medulado. Cuero Cabelludo Cejas Pestañas. Zonas de desarrollo de caracteres sexuales secundarios

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13 " ANDRÓGENOS = DHT a nivel de la Unidad pilosebácea: Crecimiento " HORMONAS TIRÓIDEAS y STH Grosor del Pelo Secreción Sebácea " PROGESTERONA: Efecto Mínimo " ESTROGENOS y SHBG Los ANDRÓGENOS TANSFORMAN los FOLÍCULOS PRODUCTORES de VELLO en FOLÍCULOS PRODUCTORES de PELO TERMINAL IRREVERSIBLE

14 ALOPECÍA ANDROGÉNICA: " Alt. Autosómica Dominante. " Aparición post-puberal " Puede asociarse con: Acné, Hirsutismo, Seborrea Ciclo del Pelo alterado con acortamiento de la Fase Anágena. METABOLISMO PERIFÉRICO CONDICIONAN la APARICIÓN del SIGNO DETERMINANTES GENÉTICOS

15 T 5 α Reductasa DHT En las mujeres el mayor precursor es DHEA DHEA ANDROSTENEDIONA 3βHO esteroide deshidrogenasa AROMATASA (17β HSD) TESTOSTERONA ESTRONA ANDROSTANODIOL DHEA 3βHSD TESTOSTERONA ANDROSTENEDIONA

16 AREA NO SEXUAL Cejas Pestanas Cuero Cabelludo AREA SEXUAL Pecho Abdomen Inferior Espalda - Brazos Menton Cara Parte Superior Triángulo Pubiano AREA AMBOSEXUAL AXILAR TRIANGULO PUBIANO

17 " AREA NO SEXUAL: Relativamente independiente a la acción de los Andrógenos " AREA AMBOSEXUAL: Muy sensible a andrógenos " AREA SEXUAL: Responde solo a cambios importantes de andrógenos. Su presencia en la mujer es anormal HIRSUTISMO

18 ACNE: Foliculitis de la Unidad Pilosebácea. Alteración dermatológica más frecuente Zonas Comprometidas: Cara Cuello Torso Dorso Tipos de Lesiones: Comedón Pápulas Pústulas Nódulos Su presencia aislada Exceso de producción de andrógenos adrenales

19 COLESTEROL ESTEROIDOGENESIS 3-β- OL-Dehidrogenasa 21-Holasa 11-Holasa PREGNENOLONA PROGESTERONA ALDOSTERONA DOC 17α Holasa 17-HO-PREGNENOLONA (P450) Liasa DEHIDROEPIANDROSTERONA 17α Holasa 17-HO-PREGNENOLONA 11-DESOXICORTISOL 21-Holasa Liasa Holasa 17-Ceto-reductasa ANDROSTENEDIONA TESTOSTERONA Aromatasa ESTRONA CORTISOL P450 Aromatasa ESTRADIOL

20 LH HIPOFISIS ACTH OVARIO PREHORMONAS GLANDULAS SUPRARRENALES 25% 50% TESTOSTERONA CIRCULANTE 25% TESTOSTERONA DIHIDROTESTOSTERONA (DHT) 5αReductasa (Piel Higado)

21 ACTH: Factor Regulador de la Secreción Androgénica Θ CORTISOL ACTH SECRECIÓN ANDROGÉNICA DEXAMETASONA ESTEROIDES C21 GLUCOCORTICOIDES PROGESTÍNICOS ESTEROIDES C19 ANDRÓGENOS C Desmolasa Enzimas Citocromo P450: 17-α-Hidroxilasa Desmolasa 21 Hidroxilasa Enzima 3β HIDROXIESTEROIDE DEHIDROGENASA

22 GLANDULA SUPRARRENAL OVARIO 60% 90% ANDROSTENEDIONA DHEA 40% 99% SDHEA 25% 25% TESTOSTERONA

23 SDHEA DHEA Circulan Libres en su mayor proporción ANDROSTENEDIONA: Circula debilmente unida a proteínas TESTOSTERONA DIHIDROTESTOSTERONA Circulan Unidas a SHBG ESTROGENOS H. TIROIDEAS SHBG Θ ANDRÓGENOS INSULINA ACTH PRL Producción de Andrógenos Suprarrenales

24 SANGRE TESTOSTERONA SHBG (Cte. de Disociación Lenta) ALBUMINA (Cte. de Disociación Rápida) T Libre El SDHEA periféricamente se transforma en TESTOSTERONA. sistema PILOSEBÁCEO y se transforma en TESTOSTERONA BIODISPONIBLE Testosterona Biodisponible Glucurónido Transferasa 3αReductasa ÓRGANO BLANCO T RECEPTOR Expresa ARNm para la Transcripción de 5αReductasa DHT DHT R Expresa ARNm para la síntesis de KERATINA CRECIMIENTO del PELO. RESPUESTA BIOLÓGICA GLUCURONIDATO de ANDROSTENEDIOL

25 8 EXONES Mecanismos de Transactivación Sitio de Unión al ADN. Anillos de Zn. Sitio de Unión a la Testosterona EXON 1: Gran Heterogeneidad por la expresión repetitiva de las bases CAG. Tiene un número repetido de veces: 19

26 EXPRESIÓN REPETIDA de las bases CAG en EXON veces. Se puede: EXPANDIR a más de 30 veces. CONTRAER menos de 10 veces. EXPANSIÓN R INACTIVO INSENSIBILIDAD del R CONTRACCIÓN R HIPERACTIVO Ca. de PRÓSTATA MENOR NÚMERO De RPETICIONES De la CONTRACCIÓN MAYOR INDICE de FERRIMAN y GALLWEY

27 La producción androgénica del ovario es estimulada por las GONADORTOFINAS: LH FSH INSULINA sinergiza la acción de LH. INSULINA IGF 1 LH ESTIMULAN la acumulación ANDROGÉNICA VELAZQUEZ y col. Metabolism DUNAIF A. Y col. J. Clim. Endoc. Metab

28 CELULA de LeTECA R para In_LH_IGF-1 CELULA de la GRANULOSA R In_IGF-1_FSH Sintetiza IGFBP-1. Estimulan actividad Aromatasa

29 Causa PERIFÉRICA: CONSTITUCIONAL o IDIOPÁTICO. SINDROME HAIR-AN ANOREXIA NERVIOSA OBESIDAD HIPOFISARIA: HIPERPROLACTINEMIA ADENOMA productor de ACTH OVÁRICA: S. de OVARIO POLIQUÍSTICO (PCO) TUMORES PRODUCTORES de ANDRÓGENOS DISGENESIA GONADAL SUPRARRENAL: S. de CUSHING HIPEPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA T. PRODUCTORES de ANDRÓGENOS METABÓLICA: PORFIRIA EXÓGENA: Minoxidil Anabólios Ciclosporina Danazol ACTH Corticoide Fenotiazida

30 CAUSAS MAS FRECUENTE: " CON ALTERACIONES del CICLO: HIPERPLASIA SUPRARRENAL TARDIA POLIQUISTOSIS OVÁRICA " SIN ALTERACIONES del CICLO: 70% HIRSUTISMO IDIOPÁTICO

31 SOSPECHA de TUMOR: CLINICA: No tiene antecedentes familiares Comienzo Brusco Rápida Evolución Signos de Virilización Frecuente. LABORATORIO: SDHEA > 7000 mg/ml TESTOSTERONA > 3mg/ml

32 5-10% de las mujeres es un signo de hiperfunción periférica del crecimiento de pelo folicular Presenta: Función Ovulatoria Normal Niveles Normales Androgénicos Valores N de LH/FSH y de 17-HO-Progesterona Prueba de Estímulo de ACTH en Fase Folicular permite descartar posible H.S.C no clásica. Las hormonas sexuales actúan a nivel del FOLÍCULO PILOSO independientemente de sus niveles circulantes.

33 Es importante el roll que desempeñan en el Folículo Piloso: Citocromo P450 AROMATASA 5αREDUCTASA NIVELESde DIHIDROTESTOSTERONA (DHT) en la relación a la determinación del CRECIMIENTO ANDROIDE del PELO Alteraciones Genéticas del Receptor Androgénico explicarían el Hirsutismo con Niveles N. de Andrógenos

34 MARCADORES: Niveles de 3αAndrostenediol (el 20% de las pacientes tienen valores normales) El aumento de la actividad de 5- αreductasa en la piel esta relacionada con alteraciones de función del R Androgénico. Estudios Moleculares de la función androgénica del receptor importante roll para le concoimiento de la fisiopatología del HIRSUTISMO PERIFÉRICO

35 Según YEN: Este trastorno no se debe a un aumento de la cantidad de Receptores para andrógenos y los receptores androgénicos no son regulados por andrógenos en la piel. MOWSZOWICZ I. Y col. Demostraron que hay un aumento de la actividad 5- αreductasa cutánea. (J. Clim. Endocrinol. Metab. 56:1205, 1983)

36 TESTOSTERONA NORMAL 30% ALTA 70% TESTOSTERONA BIODISPONIBLE NORMAL SHBG TESTOT. BIODISP. ANDROSTENEDIOL TODOS LOS VALORES N G. ANDROSTENEDIOL DHEA N 5αR DHEA El G. ANDROSTENEDIOL está por 5αReductasa

37 Sindrome Polimorfo Heterogeneo Multifactorial Causa más frecuente de ANOVULACIÓN CRÓNICA HIPERANDROGÉNICA y ESTERILIDAD Se asocia con: ACELERACIÓN de la ACTIVIDAD PULSATIL de GNRH RESISTENCIA a la INSULINA HIPERINSULINEMIA DISREGULACIÓN METABÓLICA La CAUSA SUBYACENTE de DESCONOCE

38 Rasgos Fisiopatológicos: " Anovulación crónica " Aumento de la Relación LH/FSH " Hiperandrogenismo " Obesidad: No Siempre " Insulino Resistencia

39 Consenso de la CONFERENCIA sobre PCO, Abril Sistematización en Criterios Mayores y Menores de diagnóstico Criterios Mayores Anovulación Crónica Hiperandrogenemia Signos Clínicos de Hiperandrogenismo Exclusión de otras etiologías Criterios Menores Insulino-resistencia Hirsutismo y Obesidad de inicio perimenárquico Relación LH/FSH elevada Anovlación intermitente con hiperandrogenemia

40 ASPECTOS MORFOLOGICOS: Hiperplasia de las células Tecalesestromales De Folículos Antrales. Tamaño Bilateral de los Ovarios Cápsula engrosada y desprovista de Vascularización

41 ETIOPATOGENIA: DESREGULACIÓN del GENERADOR de PULSOS de GNRH: La secreción inapropiada de Gonadotrofinas con: de los niveles de LH Relativa de FSH Este patron de secreción es debido a: ACTIVIDAD AUMENTADA del GENERADOR de PULSOS de GNRH (PULSOS de ALTA FRECUENCIA) AUMENTADA INTENSIFICACIÓNde las RESPUESTAS HIPOFISARIAS. El MECANISMO PRECISO de la DESREGULACIÓN del GENERADOR del PULSO se DESCONOCE

42 ETIOPATOGENIA: El aumento crónico de los ESTROGENOS LIBRES puede incrementar la sensibiliad hipofisaria al GNRH por: *una acción directa sobre la síntesis de GN *activación del receptor para GNRH RETROALIMENTACIÓN CRÓNICA INAPROPIADA DE E 2 FALTA de PROGESTERONA ALTERACIÓN de la ACTIVIDAD NEURONAL del GNRH La Administración de GESTAGENOS: Fcia. Del Pulso de LH La Relación LH/FSH retorna a niveles Normales Restaura la actividad opiodérgica y dopaminergica

43 Hay RECEPTORES de: INSULINA IGF ESTRÓGENOS En las neuronas secretoras de GNRH IN IGF y ESTROGENOS regularían la actividad funcional de estas neuronas ZHEN S. Y col. Mol. Endocrinol DUENAS M. Y col. Neuroendocrinology

44 La RESISTENCIA a la INSULINA es un trastorno frecuente e independiente de la presencia o ausencia de obesidad. Esta contribuye a la RIn. Estimula directamente la formación de INSULINA andrógenos. En mujeres No Obesas: El amplitud de STH Potencia la acción de LH en ovario Inhibe la producción hepática de IGFBP-1 Estimulación Ovárica IGF Androgénesis

45 DISTRESS PERIFERICO Que altera los aspectos psicosociales de la mujer que la preocupa más que el problema hormonal y metabólico El médico debe tener: SENSIBILIDAD COMPROMISO

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