Las plataformas genómicas, desarrollo futuro

Transcripción

1 Las plataformas genómicas, desarrollo futuro Rosalía Caballero, PhD GEICAM, Madrid

2 Clasificación clínica del cáncer de mama QUIMIOTERAPIA + TERAPIA ANTI-HER2 HER2+ 18% Edad Tamaño tumoral Afectación ganglionar Grado histológico TN 15% QUIMIOTERAPIA HORMONOTERAPIA + QUIMIOTERAPIA ER+ 67% HORMONOTERAPIA ER+HER2- N0, T<1cm Indicador pronóstico de Nottingham Criterios de St Gallen, NCCN, NIH Adjuvant Online!

3 Paciente con CM RE+ N0 T1 Riesgo de recaída y muerte 10-20% Quimioterapia evita 5-8 recaídas recaídas a pesar de la QT En mujeres la QT fue innecesaria ya que no recaerían sin ella Cómo seleccionar las pacientes para quimioterapia?

4 Plataformas multigénicas comercializadas en cáncer de mama Test Prosigna MammaPrint Oncotype Endopredict Genomic Grade Index Classifier MammaTyper IHC4 Mammostrat Prognostic Predictive Indication Invasive breast cancer pt1-2, N0, <61 years ER+, N0 ER+ ER+, G2 Invasive breast cancer ER+ ER+, N0, tamoxifen-treated Company NanoString Agendia Genomic Health Sividon Diagnostics Ipsogen BioNTech Applied Laboratory Reference lab Central lab Central lab Local lab Central lab Local lab Local lab Local lab FFPE Method ncounter Microarray RT-PCR RT-PCR Microarray / RT-PCR RT-PCR IHC IHC Genes / Score Intrinsic subtype, Risk score Risk category Risk score and category Risk score and category Risk category Intrinsic subtype Risk category Risk category Sinn, P et al. Geb Fraun 2015

5 Patients 70 gene discovery van t Veer Nature 2002, van de Vijver NEJM, 2002 Independent validation: TRANSBIG Buyse JNCI 2006 Logistics MINDACT Mook, Eur J Canc 2009 Validada en > de pacientes MammaPrint: Desde 70 genes hasta la prueba diagnóstica (evidencia1a) Validación analítica Glas BMC Genomics, 2006 Delahaye Pers Med 2013 MammaPrint available to market Pilot MINDACT 1 st 800 patients Rutgers, Eur J Cancer 2011 RASTER Study Bueno de Mesquita, Lancet Oncol 2007 Drukker, Int. Journal of Canc 2013 Late Distant Recurrence Drukker CA, et al. BCRT 2014 MammaPrint on FFPE tumors Sapino, et al. J Mol Diagn T1-T2 N0-N1 (1-3) ER +/- HER2 +/- Tumor fresco y parafinado MINDACT Results Primary Endpoint analysis AACR Meeting, april 2016 MammaPrint MP INDEX +1.0 Nivel de evidencia1a NO INTERMEDIATE RESULTS HIGH RISK LOW RISK

6 Diseño del estudio MINDACT (n = 6,693) N0, N1 (1 a 3 ganglios), T % 27% 9% 23%

7 Estudio MINDACT MammaPrint nivel de evidencia científica 1A Objetivo Primario : DMFS a 5 años ch/gl sin QT (H0=92%) Las pacientes con un "bajo riesgo" molecular (MMP) y de "alto riesgo" clínico (AOL) pueden evitar la quimioterapia de forma segura sin afectar la DMFS a 5 años

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9 Conclusiones más relevantes del primer análisis del MINDACT Las pacientes de alto riesgo clínico con un resultado de bajo riesgo genómico (MammaPrint ), incluyendo 48% con ganglios positivos, tuvieron una tasa de supervivencia libre de metástasis a distancia (DMFS) a 5 años mayor al 94%, independientemente de recibir quimioterapia adyuvante o no La recomendación de QT basada en el riesgo genómico implica: una reducción de prescripción de QT del 46% dentro del grupo de alto riesgo clínico. una reducción absoluta del 14% en la prescripción de quimioterapia adyuvante en el total de pacientes Los resultados del estudio MINDACT proporcionan evidencia científica de nivel 1A al uso de MammaPrint.

10 Oncotype Dx Recurrence Score in ER+, N-, Tam+ patients Lower likelihood of recurrence Greater magnitude of TAM benefit Minimal, if any, chemotherapy benefit Greater likelihood of recurrence Lower magnitude of TAM benefit Clear chemotherapy benefit NSABP B14, N=341 Paik, S et al. NEJM 2004

11 Oncotype Dx Recurrence Score: valor predictivo de respuesta a QT en pacientes RE+, N-, N+ Tam+ NSABP B20, N=651 N0 Tam vs. Tam ± QT (CMF/MF) DMFR 87.8% vs. 92.2% TransATAC, N=1178 N1 (N=367) Tam vs. Tam ± QT (CMF/MF) DMFR 87.8% vs. 92.2%

12 2015, el año del Big Data para Oncotype DX TAILORx (RE+, N0) Registro SEER (RH+, N0 y Nmic/N1-3) Registro Clalit (RE+, N0/Nmic) Plan B (RH+, N0-3) pts. (RS<11) <1% recidiva a distancia (5 años) > pts. (RS<18) <1% mortalidad cáncer mama (5 años) pts. (RS<18) <1% recidiva a distancia, mortalidad cáncer mama (5 años) pts. (RS<12) <2% recidiva (3 años) Datos de resultados prospectivos en > pacientes (RS18-30) 3.2% recidiva a distancia (5 años) 1.1% mortalidad cáncer mama (5 años)

13 TAILORx Trial Assigning IndividuaLized Options for Treatment (Rx), or TAILORx Designed to determine prospectivamente whether adjuvant endocrine therapy alone is as effective as adjuvant endocrine therapy in combination with chemotherapy for certain women with breast cancer (ER+, HER2-, node-neg ESBC, TI-TII, grade 2 or 3) Enrolled 10,071 pts ( ) Oncotype DX assay 900 sites, 6 countries Secondary study group Recurrence Score result <11 ~29% of population Primary study group Recurrence Score result ~44% of population Secondary study group Recurrence Score result >25 ~27% of population Study arm presented at ECC / ESMO 2015 ARM A: endocrine therapy alone RANDOMISE ARM D: chemotherapy plus endocrine therapy N=1626 (15.9%) N=6897 (67.3%) N=1730 (16.9%) ARM B: endocrine therapy alone ARM C: chemotherapy plus endocrine therapy Recurrence Score result = % distant recurrence rate at 10 years 95% CI 5%, 10% Sparano JA et al. N Engl J Med 2015 Study arms for primary analysis To be reported at a later date (2017) Recurrence Score result= % distant recurrence rate at 10 years 95% CI 13%, 20%

14 Distant recurrence-free interval probability TAILORx: pacientes con RS bajo (0-10) tratadas con terapia endocrina tienen <1% de riesgo de recurrencia a distancia a los 5 años Sparano JA et al. N Engl J Med year DRFI Rate 99.3% (95% CI 98.7%, 99.6%) n=1626 Median follow-up 69 months Months

15 TAILORx pacientes con RS bajo (0-10) tratadas con terapia endocrina pueden evitar de forma segura la QT adyuvante Recurrence-free interval probability Disease-free survival probability Distant recurrence-free interval probability Overall survival probability El riesgo de recidiva a distancia era <1% (99.3%) year idfs Rate 93.8% (95% CI 92.4%, 94.9%) year DRFI Rate 99.3% (95% CI 98.7%, 99.6%) El riesgo de cualquier recidiva era <2% (98.7%) Months Months year RFI Rate 98.7% (95% CI 97.9%, 99.2%) year OS Rate 98.0% (95% CI 97.1%, 98.6%) Sparano JA et al. N Engl J Med Months Months

16 SEER Registry 5-year MECM in N0, HR+, HER2- Patients (Age 40-84) N= pacientes Impacto de los resultados RS en MECM en N0, RH+, HER2-negativo ( ) Incluye a > pacientes, refuerza la utilidad clínica del test Oncotype DX en la predicción de la supervivencia más allá de la edad, tamaño tumoral y grado (p < 0.001) BCSM: Breast Cancer Specific Mortality Shak S et al. Presented at SABCS 2015 (Poster P )

17 CLALIT: Estudio del registro Israelí Recidiva a Distancia y Mortalidad Específica por Cáncer de Mama por grupo de RS Tasa de recidiva a distancia a 5 años n=2028 Mortalidad Específica por Cáncer de Mama a 5 años n=930 La estimación de recidiva a distancia y la mortalidad por cáncer de mama en las pacientes con RS bajo (<18) tratadas con terapia endocrina sola fueron muy bajas (0,8% y 0%, respectivamente) Entre las pacientes con alto grado tumoral, el 25% presentaban un resultado RS bajo Stemmer S et al. Presented at SABCS 2015 (Poster P )

18 Age<75 years free margins M0 pn+ pn0 high risk pt>2 G2-3 upa/pai-1 age <35 years WSG-PlanB Trial HR- Prospective Outcomes From Phase III WSG-PlanB Trial: Planned Interim Analysis HR- HR+ R E C U R R E N C E S C O R E 0-3 LN and RS>11 or 4 LN 0-3 LN and RS<11 *endocrine therapy and RT according to national guidelines E: Epirubicin; Doc: Docetaxel; C: Cyclophosphamid R A N D O M I Z A T I O N Doc 75 C 600 x 6* E 90 C 600 x4 Doc 100 x4* Endocrine therapy* WSG: Women s Healthcare Study Group Gluz, O. EBCC meeting 2016

19 WSG-PlanB Trial Five-year disease-free survival (HR+ population with RS, n=2568) Las pacientes RE+ con características clínicas de alto riesgo (N+ o N- de alto riesgo) con un RS bajo (0-11) tratadas con terapia endocrina sola presentan una excelente SLE a 5 años superior al 94% El resultado del estudio Plan B es consistente con los resultados de la rama A del TAILORx 5-Y DFS 94% 5-Y DFS 94% 5-Y DFS 84% Gluz, O. EBCC meeting 2016

20 Prosigna Breast Cancer Prognostic Gene Signature Assay Test diagnóstico in vitro basado en la cuantificación de la expresión de 50 genes (PAM50) capaz de determinar el riesgo de recaída a distancia (DFRS) a 10 años en pacientes post menopáusicas con CM precoz HR+, N0, T I-II o N1(1-3), TI-IIIA, tratadas con terapia adyuvante, utilizado en combinación con otros criterios clinico-patológicos: Subtipos intrínsecos (luminal A, luminal B, HER2-enriched, or basal-like) Risk of Recurrence (ROR) score NanoString ncounter Analysis System: tecnología digital digital barcoding de cuantificación de la expresión génica Risk of RecurrenceScore Nodal Status and Tumor Size, Proliferation score PAM50 Digital 1 Molecula = 1 Contaje Directa No retrotranscipción, ni amplification Multiplexada 800 genes por reacción Precisa y Reproducible Tecnología digital Simple GK Geiss. Nature Biotechnology T. Nielsen, et al. BMC Cancer 2014

21 Prosigna Breast Cancer Prognostic Gene Signature Assay Validación Clínica Pronóstica/ Predictiva a terapia sistémica adyuvante 2000 Perou et al, Nature, 2000 describe los patrones de expresión génica o subtipos intrínsecos en CM 2008 ncounter 2009 Paik et al describe PAM50 gene expression signature TransATAC (n = 1,007) 10y DR: Dowsett et. al. JCO 2013 Late Recurrence: Sestak et. al. JNCI 2013 ABCSG.8 (n = 1,478) 10yr DR: Gnant et al. Ann Onc 2013 Late Recurrence: Filipits et. al. Ann Onc 2014 Local Recurrence: Fitzal et al. ASCO 2014 DBCG Comprehensive Cohort (n = 2,722) 10yr DR: Lænkholm et al. ASCO 2015 Node Positive: Ejlertsen et al. ASCO 2015 Late Recurrence: Lænkholm et al. ASCO 2015 Local Recurrence: Eriksen et al. SABCS 2015 Validación Utilidad Clínica Decision Impact Studies (n = 600+) (GEICAM) Martin et al. Curr Med Res Opin 2015 (WSG): Wuerstlein et al. ASCO 2015 (Curie): Rouzier et al. ASCO 2016

22 EndoPredict in ER+ HER2- early breast cancer: Epscore EP Score low risk high risk Firma de 8 genes relacionados con proliferación y el receptor estrogénico, 4 genes de referencia Dubsky, P et al. Ann Oncol Denkert, C et al. Virchows Arch 2012

23 EndoPredict in ER+ HER2- EBC: EpClin score (ABCSG 6 & 8)

24 EndoPredict in ER+ HER2- EBC Dubsky, P et al. Ann Oncol 2013 Denkert, C et al. Virchows Arch 2012

25 Guías ASCO 2016 cáncer de mama PAM50 risk of recurrence:...the clinician may use the PAM50 risk of recurrence (ROR) score in conjunction with other clinicopathologic variables, to guide decisions on adjuvant systemic chemotherapy. Evidence quality: high. Strength of recommendation: strong Chemotherapy should be considered for patients in the PAM50 high-risk group. Oncotype DX:...the clinician may use the 21-gene recurrence score to guide decisions on adjuvant systemic chemotherapy. (...) Evidence quality: high. Strength of recommendation: strong Chemotherapy is indicated in patients with a high RS. MammaPrint:...the clinicial should not use the 70-gene assay (...) to guide decisions on adjuvant systemic chemotherapy. Evidence quality: intermediate. Strength of recommendation: moderate EndoPredict:...the clinician may use the 12-gene risk score to guide decisions on adjuvant systemic chemotherapy. Evidence quality: intermediate. Strength of recommendation: moderate EP assists with the decisión of whether to administer adjuvant chemotherapy (...) because it identifies patients with good outcomes (...) Harris LN, et al. J Clin Oncol 2016

26 Guías NCCN 2016 cáncer de mama Oncotype DX: único test recomendado para pacientes con tumor >0,5 cm Oncotype DX: puede ser considerado para seleccionar pacientes con 1 a 3 ganglios linfáticos ipsilaterales afectados. Oncotype DX es el único test validado para predicción de respuesta a QT.

27 Senkus E, et al. Ann Oncol 2015 Guías ESMO 2015 cáncer de mama

28 Guías SEOM 2015 cáncer de mama Pronóstico riesgo recidiva a 5 años Pronóstico riesgo recidiva a 10 años Predicción beneficio a quimioterapia Oncotype DX Prosigna Mammaprint Endopredict IA: bajo RS* IB: resto RS* IB IB IB IB IB - IB IA: bajo RS IB: resto RS * Inferido del texto. OncotypeDX es la única plataforma con nivel IA para pronóstico de riesgo de recidiva a 5 años y predicción de beneficio a QT en pacientes con resultado RS bajo y IB para el resto de categorías de riesgo. Prosigna presenta, junto con OncotypeDX y EP, capacidad de pronóstico de riesgo de recidiva a 10 años. García Sáenz, Clin Trans Onc 2015.

29 Guías para cáncer de mama: uso de predictores genómicos ASCO2016 NCCN2016 ESMO2015 SEOM2015 Pronóstico 5 años 10 años Predicción beneficio QT Pronóstico Predicción beneficio QT Pronóstico 5 años Predicción beneficio QT OncotypeDX Yes Yes Yes Yes Yes 10 años Pronóstico 5 años 10 años IA (bajo RS) IB (resto RS) Prosigna Yes Yes Yes Yes Yes IB IB IB Predicción beneficio QT IA (bajo RS) IB (resto RS) Mammaprint Yes Yes +++ Yes IB Endopredict Yes Yes Yes Yes Yes IB IB

30 TransATAC Discordancias entre los grupos de ROR y RS del 43% a nivel individual Dowsett et al. JCO, 2013

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32 Mensajes finales Los estudios prospectivos con pacientes con cáncer de mama luminal (RE+HER2-), sin afectación ganglionar y tratadas uniformemente, refuerzan la validez y utilidad clínica demostrada por las plataformas genómicas en la predicción de metástasis a distancia Los estudios prospectivos y retrospectivos confirman la validez clínica de estas plataformas para identificar pacientes RE+, HER2- de bajo riesgo que puedan evitar de forma segura la QT adyuvante, evitando su toxicidad y efectos adversos Factores pronósticos y predictivos de respuesta en CM RE+, aunque con una alta discordancia en las clasificaciones de riesgo intra-paciente. Cómo elegir? Resultados de beneficio en el grupo intermedio OncotypeDX (TAILORx, RxPONDER)? Necesidad de desarollo de herramientas en fenotipos tumorales no ER dependientes y de identificación de terapias específicas para subgrupos de pacientes

33 Plataformas genómicas identifican grupo de buen pronóstico (RE+, N0) que no se beneficia de la QTN pcr DFS/DMFS (5/10y) RCB Mammaprint Straver BCRT, 2009 Krijgsman BCRT 2011 Gluck BCRT2013 NBRST (prospectivo; Whitworth ASO 2013) Sí Sí (DMFS 5y, Gluck BCRT 2013) OncotypeDX Gianni JCO 2015 Chang BCRT 2008 Sï Prosigna Parker JCO 2009 Prat CCR 2015 PAMELA (HER2+, doble bloqueo), NEOPAL (LuminalesA/N+ o B, Palbo-Letrozol vs QTst) Sí (pcr-pepi) Sí (PAMELA, NEOPAL) Endopredict Bertucci, Cancer Letter 2014 Sí Sí (DFS)