Prediabetes Abordaje farmacológico?

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1 VIII Curso AtlanSAD Inidén Bahía Blanca CONTROVERSIA Prediabetes Abordaje farmacológico? 2015 Lucas Sosa Jefe de Servicio Endocrinología y Metabolismo Htal. Privado Dr. Raúl Matera Bahía Blanca Docente Universitario Dto. Ciencias Para la Salud Medicina Universidad Nacional del Sur Bahía Blanca Miembro del Comité de Farmacología del a Sociedad Argentina de Diabetes

2 JOSÉ 59 AÑOS Médico Casado y tiene 2 hijos (uno de ellos médico) Muy aplicado a la investigación Normotenso Dislipemia(FredicksonIV) Obesidad centralizada Antecedentes familiares de diabetes Aporta: 4/2011 Gluc. 116 mg/dl 3/2013 Gluc. 120 mg/dl 2/2014 PTOG Gluc. basal: 115 mg/dl Gluc. 120 : 151 mg/dl HbA1c: 6,3 %

3 José: QuéesloquetengoDr.? Dr.: dentrodelahistorianaturaldealdiabetes hay un estado metabólico previo que no corresponde a la normalidad y se la ha redefinido como prediabetes. Definición modif. Consenso ALAD Y realmente es muy frecuente 35 % de los sujetos 20 años 50 % de los 65 años CDC, 2015

4 DECODE Study Prevalencia de prediabetes por edad y sexo Hombres Mujeres % Grupo por edad (años) The DECODE study group. Diabetes Care 2003

5 CriteriosGlucémicosparadiagnósticode Diabetes, GlucemiaAlteradaen Ayunas(GAA) Tolerancia Alterada a la Glucosa Oral (TAG) Glucemia en ayunas (mg/dl) (1) 100(2) GAA Normalidad GAA + TAG TAG Diabetes Glucemia 2h post carga (mg/dl) 1. WHO, IDF, SAD 2. Standards of Medical Care in Diabetes. Diabetes Care. 35(Sup 1), Imágen modificada de Diabetes Care. 26(suppl 1):S5-S20, 2003 Prediabetes(2) A1c: %(2)

6 José: Y qué implica ésta prediabetes? Dr.: Unos cuantos riesgos José...

7 Riesgoa Diabetes PROGRESION A DIABETES 12 SUJETOS DE CADA 100 TENDRAN DIABETES POR AÑO The DECODE study group. Diabetes Care 2003

8 Riesgoa Diabetes Framingham San Antonio HS GAA 9.2 % TAG 4.3 % 25 % GAA + TAG 25.5 % Sme. Metabólico 12% TAG + Sme. Metabólico 55 % Diabetes Care 31(12): ,2008

9 Riesgoa Diabetes A1C Risk of Diabetes % 9-25% % 25-50% TAG 20% Meta-análisisde 16 estudios 44,203 participantes Seguimientopor5.6 años Zhang, X., E. W. Gregg, et al. (2010). Diabetes Care 33(7):

10 Hemoglobina A1c, Diabetes y Riesgo Cardiovascular en adultos NO diabeticos Selvin et al, NEJM, March 4, ,092 adults from the ARIC Study, Outcome Hazard Ratios for Glycated Hemoglobin ranges <5 5 < <6 6 < Diagnóstico de DM Enf. CV HR para stroke fue smilar La asociación entre A1c y muerte (cualquier causa) presento curva J. Comparando glucemia en ayunas y HbA1c fue similar para ambas el risesgo a la aparición de diabetes pero mas fuerte la asociación riesgo de Enf CV y muerte para la HbA1c.

11 Enfermedad Cardiovascular Segúndefiniciónde pre-diabetes Risk of CVD GAA ( mg/dl) 1.18 GAA ( mg/dl) 1.20 TAG 1.20 Meta-análisisde 18 estudios n 175, años Ford, E. S., G. Zhao, et al. (2010). J Am Coll Cardiol 55(13):

12 Mortalidad CV 4,000 TAG mg/dl 4 Número de Sujetos 3,000 2,000 1, Riesgo Relativo Glucosa en Plasma a las 2 horas (mmol/l) 0 DECODE Study. Modificado de Diabetes Care 2003,26:688. n EU Asia

13 20 Mortalidad CV y TAG DECODE (n ) Mortalidad CV (%) % Doble de riesgo 12% 15% 0 Glucosa 2hs post: < (mg/dl) Normal No DM/ITG Diabetes DECODE Study Group. Lancet 54: ; 1999

14 % mortalidad CV (acumulada por 22 años) Mortalidad CV Y GAA Cuartilo IV > 85mg/dL Cuartilos I-III 85mg/dL (ROC = 88mg/dL) RR 1.5 [95% CI ] Años de seguimiento Bjornholt et al. Diabetes Care 22:45-49, 1999

15 Prediabetesy neuropatía Entre los pacientes con neuropatía periférica ideopática: 25% al 62% tienen prediabetes Entre los pacientes con prediabetes: 11-25% tienen neuropatía periférica clínica 13-21% dolor neuropático Papanas, N. et al. Nat. Rev. Endocrinol. 7, (2011)

16 Prediabetesy retinopatía NHANES, n 1066 Incrementa la prevalencia de retinopatía desde niveles de - A1C 5.5% - Glucemia en ayunas 105 mg/dl 5,5 % 105 mg/dl Cheng, Y. J., E. W. Gregg, et al. (2009). Diabetes Care 32(11):

17 Prediabetesy <0.001 Nefropatía NHANES Prediabetes (>100 y <126 mg/dl) N = 8188 (prediabetes: 2272) Diabetes 36,9% Diabetes no Diagnosticada 41,7% Prediabetes 17,7% Glucemia normal 10,6% <0.001 Plantinga, L. C., D. C. Crews, et al. (2010). Clinical Journal of the American Society of Nephrology 5(4):

18 Prediabetesy Cancer Cancer Mortality (HR) Men Prediabetes Diabetes no diagnosticada Diabetes Women DECODE study Cohortede 17 paises Hombres y mujeres años de seguimiento La mortalidad por cáncer aumenta linealmente con las concentraciones de glucaosa desde la prediabetes Zhou, X. H., Q. Qiao, et al. (2010). Diabetologia 53(9):

19 José: Cómo puedo evitarlo?! Dr.: hay que cambiar hábitos de estilo de vida

20 Diabetes Prevention Program N Engl J Med. 2002;346: % 58%

21 Diabetes PreventionProgram N Engl J Med. 2002;346: José: se puede lograr cambiar hábitos de vida? 31% 58% Cambio de Hábitos

22 Prevalencia de consumo diario de verduras Total 40,0% (38,8-41,2) 37,6% (36,7-38,6) 33,1% (36,7-38,6) Prevalencia de inactividad física Total 46,2% (44,8-47,6) 54,9% (53,9-55,9) 55,1% (53,5%-56,8%) Prevalencia de obesidad % Total 14,6% (13,9-15,4) 18,0% (17,3-18,7) 20,8% (19,9%-21,8%) 58% Diabetes o glucemia elevada Total 8,4% (7,8-9,1) 9,6% (9,1-10,1) 9,8% (9,3%-10,3%) Encuesta Nacional de Factoes de Riesgo para Enfermedades No Transmisibles Ministerio de Salud de la Nación, 2013 (Argentina)

23 El gran problema OBESIDAD World Health Statistics World Health Organization. 2010

24 Proyección de la obesidad 60% Según los cálculos de la OMS para los años se proyectan cifras de obesidad médica que afectarán al 50% de la población total % 50 % pudiendo llegar con las tendencias actuales a la totalidad de la población mundial obesa en el año World Health Statistics World Health Organization. 2010

25 Cuál es la barrera? Por la escasa adherencia terapéutica a los cambios en los hábitos de vida saludables. Dos tercios de los pacientes que realizan un tratamiento efectivo y logran bajar de peso, recuperan su peso inicial luego de un año, y casi todoslo hacen luego de cinco años. Int J Obes(Lond); 30(7):1132-7; 2006 Int J Obes(Lond); 29(1):122-8; 2005 Evid. Ac. Pract. Amb; 12(3): ; 2009

26 Plan de alimentación Realidado ficción? - 16 clases dictadas por los docentes, en las primeras 24 semanas, luego una clase personalizada por mes, además de sesiones grupales, para reforzar los cambios de comportamiento. - Actividad física supervisada con personal trainer 150 minutos semanales. Actividadfísica Realidado ficción? Lancet 2009; 374:

27 Estudio Intervención n RRR de DBT (%) Años NNT Malmö Dieta y/o ejercicio Da Quing Dieta y/o ejercicio Finnish DPS Dieta y ejercicio DPP Dieta y ejercicio Metformina Troglitazona XENDOS Orlistat Dream Rosiglitazona Ramipril ACT NOW Pioglitazona , STOP-NIDDM Acarbose TRIPOD Troglitazona ,5 14 ORIGIN Glargina DPP,Diabetes Prevention Program; DPS, Diabetes Prevention Study; STOP-NIDDM, Study to Prevent Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus; TRIPOD, Troglitazone in Prevention of Dabetes; XENDOS, XENical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects; ACT NOW Study: Pioglitazone for Diabetes Prevention in Impaired Glucose Tolerance; ORIGIN: Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention.

28 Diabetes Metformina PreventionProgram N Engl J Med. 2002;346: % 58%

29 Incidenciade Diabetes poredad Casos/100 sujetos - año Estilo de vida Metformina Placebo (n=1000) (n=1586) > 60 (n=648) Edad (años) The DPP Research Group, NEJM 346: , 2002

30 Incidenciade Diabetes porimc Casos/100 sujetos - año Estilo de vida Metformina Placebo < < 35 > 35 (n=1045) (n=995) (n=1194) Indice de Masa Corporal (kg/m 2 ) The DPP Research Group, NEJM 346: , 2002

31 La metformina está asociada con un descenso de peso modesto pero perdurable en el tiempo THE DPP RESEARCH GROUP Diabetes Care 35: , Años

32 La metformina está asociada con un descenso de peso modesto pero perdurable en el tiempo THE DPP RESEARCH GROUP Diabetes Care 35: , Años

33 ADA 74th ADA june 2014

34 Sujetos que NUNCA alcanzaron normoglucemia en DPP Incidencia de diabetes Sujetos que alcanzaron normoglucemia en DPP (así sea una única vez) Años de seguimiento de DPPOS - Los pacientes con persistencia de prediabetes pertenecientes al grupo de cambios de hábitos de vida fueron los que más riesgos presentaron para el desarrollo de diabetes. - Una de las posibles causas es el efecto protector de la metformina y/o la menor de la adherencia al los cambos de hábitos de vida. TheLancet, 379 (9833): , 16 June 2012

35 José: Es costoso el tratamiento farmacológico de la prediabetes? Dr.: Al menos con metforminano Diabetes Care 35: , 2012

36 Años 1-DPP 1, DPP DPP (Bridge) DPPOS DPPOS DPPOS DPPOS DPPOS DPPOS Costos directos por participante de DPP/DPPOS El uso de metformina en la prediabetes resultan costo/efectivas Total (USD) 4,601 2, Diabetes Care 35: , 2012

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38 ATENCIÓN!

39 DPPOS ADA 74th ADA june 2014

44 GLITAZONAS

45 23 de septiembre del 2010: Agencia Europea del Medicamento (EMA) suspende la comercialización de los medicamentos que contienen rosiglitazonapor interpretar que los potenciales riesgos cardiovasculares de este medicamento superan sus ventajas.

46 Estudio doble ciego, randomizadoa pioglitazona o placebo 602 pacientes con TGAe IMC> 25 Media de seguimiento de 2.4 años La glucemia de ayuno se determino cada 4 meses y la PTOG anualmente En grupo pioglitazona ALTO! Más edemas (39 Vs.19%, p=0.007) Más aumento de peso (3.9 Vs Kg, p<0.001) Reducción de la aparición de diabetesen un 72%. HR = 0.28% (95% CI, 0,16 0,49) P<0,001 N Engl J Med 2011;364:

47 Pioglitazona y cáncer de vejiga. Estudio PROactive: incremento significativo. De impacto? La FDA no concluye una relación clara, a la espera de informe definitivo. El CHMP está revisándoel balance beneficio-riesgo por aumento último de las notificaciones.

48 Acarbosa Estudio STOP-NIDDM pacientes con prediabetes, 55 años, BMI 31. Acarbose o Placebo a 3.3 años. 25% de reducción de riesgo relativo en grupo Acarbose vs Placebo en un 1 er diagnóstico con POTG. 36% de reducción en un 2 do diagnóstico con POTG. ChiassonJ L et al. Diabetes Care, 21: 1720, 1998

49 DIFICULTADES

50 77% Flatulencias 22% Diarreas 22% Dolor abdominal 40% Falta de adherencia

51 Autor Población Pacientes Terapia Tiempo Resultados Utzschneider KM et al. GAA ( mg/dl) 22 ptes. ( 11) Vilda -2 sempbo. -6semVilda -2 sempbo. -2 sem pbo. -6 sem Vilda -2 sem pbo. Nocambios en GA Rosenstock J et al. GA <126 GPC Con A1c 5.9% 179 ptes. (c/vilda:47-43 ; c/pbo ) Vilda50 q.d. Vs Pbo. 12 sem Vilda30% GPC Bock G. et al GA en 2 o más ocasiones 22 ptes. (Sita Vs. pbo) Sita 100 (n10-1 ) Vs. Pbo (n 8-3 ) 8 sem No cambios en GA AstrupA. et al. Obesos GA <126 GPC Ptes. Ob. 75% Lira, Pbo, Orlistat Lira Subcut. 1.2 mg (n95), 1.8 mg (n90), 2.4 mg (n93), 3.0 mg (n93), Pbo(n98), Orlistat 120 mg (n95,vo 3xdía) 20sem En todas las dosis Lira logró prev. diabetes (84-96%) Peso TA Rosenstock J. et al. Obesos GA <126 GPC Ptes.Ob. (IMC 39,6) Exenatide, Pbo. Exenatide 10mg (n73), Pbo(n79) 4 sem NormalizóGA y GPC Peso Ing. Cal

52 Liraglutida Liraglutida ADEMÁS redujo DE la prevalencia REDUCIR de diabetes EL PESO 84-96% Effects of liraglutide in the treatment of obesity: a randomised, double-blind, placebocontrolled study. Lancet. 2009; 374 (9701):

53 Liraglutida Int. Jour. of Obesity 36, , % de prediabéticos tratados con Liraglutide normailzaron la glucemia en el curso de 2 años, comparados con el 26% de reducción de los sujetos tratados con orlistat

54 Cirugía Bariátrica Swedish Obese Subject 75% de reduccióndel desarrollode diabetes enprediabéticosrespectocontrol (con unareducciónde peso del 23.4% a 2 añosy 16.1% a 10 años). PoriesWJ y col N Engl J Med 2004; 351: demonstraron que luego del gastric bypass surgery, 78% de sujetoscon diabetes y 98%de sujetoscon IGT revirtieron a normoglucemia. Ann Surg 1992; 215:

55 Recomendaciones ADA Standards of Medical Care in Diabetes Con prediabetes sin adherencia a cambios de estilo de vida considerar metformina, principalmente en: No logran el objetivo < de 60 años 35 de IMC DG Previa IDF Consensus on Type 2 diabetes prevention Considerar tratamiento farmacológico (metformina, acarbosa, orlistat, agonistas PPARγ) en: No logran el objetivo < de 60 años 30 de IMC GA 110 mg/dl American Diabetes Association: Standards of Medical Care in Diabetes Diabetes Care 2015;38: International Diabetes Federation: a consensus on Type 2 diabetes prevention K. G. M. M. Alberti, P. Zimmet and J. Shaw. Diabetes Med. 24, (2009)

56 Cambios lifestyle JOSÉ NO CONSULTA Metformina Cambio de hábitos y en un año se recupera el peso perdido (75%) (a 5 años el 98%) Int J Obes; 30(7):1132-7; 2006 Int J Obes; 29(1):122-8; 2005 Ev Pract A; 12(3): ; 2009 Sin intervención 12 SUJETOS DE CADA 100 TENDRAN DIABETES POR AÑO Diabetes Care 2003,26:688 Mayor riesgo a diabetes, eventos CV, nefropatía, retinopatía, neuropatía y muerte Diabetes Care 35: , 2012 Am Heart J 164:111-6, 2012 Clin J Am Soc Nephrol 5: , 2010 Diabetes Care 32(11) , 2009 Cambio de hábitos y Metformina 31% DE REDUCCIÓN RIESGO A DIABETES EN 3 AÑOS NEJM 346: , % DE REDUCCIÓN RIESGO A DIABETES EN AÑOS Lancet 374(9702): ; 2009 ADA 74 th ADA june 2014

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