Actualización. Hallazgo incidental de masa suprarrenal. Puntos clave. Prevalencia. Etiología

Transcripción

1 Jesús Aibar Servicio de Medicina Interna. Hospital Clínic. Barcelona. España. El incidentaloma suprarrenal es un tumor de la glándula suprarrenal, diagnosticado de manera casual en una prueba de imagen realizada para el estudio de otra patología no relacionada con dicha glándula. Puntos clave El incidentaloma suprarrenal es el resultado de los avances tecnológicos en el diagnóstico por la imagen, y se diagnostica de manera casual. La mayoría de los incidentalomas son lesiones de carácter benigno que requieren un tratamiento conservador. La etiología más frecuente del incidentaloma es el adenoma suprarrenal. El cáncer de pulmón, de mama y los linfomas son los tumores que más frecuentemente metastatizan a las glándulas suprarrenales. La aproximación diagnóstica debe basarse en los datos obtenidos a partir de una historia clínica minuciosa y una exploración física completa, centrándose en los signos y síntomas sugestivos de hiperfunción adrenal o enfermedad maligna asociada. La presencia de una masa suprarrenal inaparente o asintomática no significa ausencia de actividad endocrina. La decisión terapéutica debe individualizarse y basarse en los datos clínicos del paciente y en los datos morfológicos, radiológicos y endocrinos de la masa suprarrenal. El incidentaloma adrenal es una lesión de más de 1 cm de diámetro descubierta de manera casual mediante una prueba radiológica indicada para el estudio de una patología no relacionada con la glándula suprarrenal. Esta entidad es el resultado de los avances tecnológicos en el diagnóstico por la imagen, como la tomografía computarizada (TC) o la resonancia magnética (RM) 1. En la mayoría de los casos, estas pruebas diagnósticas se realizan para el estudio de pacientes con síntomas abdominales, sin que el paciente presente en ningún caso clínica de patología suprarrenal asociada. La etiología más frecuente del incidentaloma es el adenoma benigno adrenal, seguido de las metástasis, el carcinoma adrenocortical, el mielolipoma y el feocromocitoma. Ante el hallazgo de un incidentaloma suprarrenal, no hay un protocolo consensuado de actuación. Inicialmente, debe realizarse una anamnesis completa y una exploración física minuciosa. Posteriormente, debe averiguarse si es un tumor hipersecretor o no, y finalmente hay que evaluar si presenta algún criterio o no de malignidad. En función de estos parámetros habrá que inclinarse por una u otra opción terapéutica. Prevalencia La prevalencia de estas masas silentes en las series clínicas publicadas, incluyendo pacientes sin antecedentes de neoplasia y con ellos, varía entre el 0,5 y el 4,36% 2, pero en las series publicadas de autopsias esta cifra aumenta 3. La Clínica Mayo evaluó TC abdominales realizadas desde 1985 a Se diagnosticaron masas suprarrenales en pacientes (3,4%). De estas masas, el 50% correspondió a metástasis neoplásicas, el 7,5% fue tumores sintomáticos y el 16,5% fueron incidentalomas suprarrenales (se incluyeron nódulos < 1 cm). El 0,4% de todos las TC abdominales realizadas mostraron incidentalomas suprarrenales (nódulos > 1 cm) 4. La prevalencia de incidentalomas suprarrenales aumenta con la edad. Etiología En la literatura revisada se documenta que la mayoría de las masas adrenales son de carácter benigno 2,5 y no requieren un tratamiento agresivo. Sin embargo, algunas masas corresponden a neoplasias primarias o metástasis que pueden o no mostrar hiperfunción subclínica. Se han propuesto varias guías de diagnóstico y terapéutica para las masas suprarrenales silentes, pero la aproximación diagnóstica de estas masas todavía es motivo de debate 5,6. JANO 30 DE NOVIEMBRE-6 DE DICIEMBRE N.º

2 J. Aibar En numerosos artículos publicados la etiología más frecuente del incidentaloma suprarrenal fue el adenoma, seguido de las metástasis, el carcinoma adrenocortical, el mielolipoma y el feocromocitoma. En los estudios en los que en la definición de incidentaloma se incluyó a pacientes con antecedentes de neoplasia extraadrenal, el porcentaje de metástasis adrenales como etiología del incidentaloma fue más elevado. Adenoma suprarrenal La inmensa mayoría de los incidentalomas suprarrenales corresponden a adenomas 2,7. El adenoma es una lesión benigna de la que no hay evidencia de que pueda degenerar a lesiones malignas 8. La incidencia real de los adenomas suprarrenales es difícil de determinar. En numerosos artículos basados en series de autopsias se describe una incidencia en la población del 1,5 al 5,7% de adenomas de 2-5 mm de tamaño. Esta incidencia aumenta con la edad 5. Dado que muchas masas son de pequeño tamaño, es muy difícil distinguir entre adenomas verdaderos, hiperplasia focal y nódulos corticales accesorios 2. En pacientes sin historia previa de cáncer, el 66% de las masas adrenales asintomáticas son etiquetadas como tumores benignos, y la mayoría corresponden a adenomas. En la literatura se afirma que la mayoría de los adenomas suprarrenales no son secretores, pero hasta el 5-47% pueden secretar cortisol, y el 1,6-3,3%, mineralocorticoides 9. Las masas benignas secretoras de andrógenos o estrógenos son extremadamente raras. Feocromocitoma El feocromocitoma, tumor secretor de catecolaminas, es una causa frecuente de masa suprarrenal, y representa del 1,5 al 23% de las masas suprarrenales 5. La prevalencia de hipertensión arterial secundaria a feocromocitoma se estima alrededor del 0,1-0,5% 10. Los datos clínicos más frecuentes son cefalea, palpitaciones, diaforesis y ansiedad. Ocasionalmente puede producir signos de hipertensión arterial maligna, con encefalopatía, retinopatía y proteinuria. Dado que los síntomas clínicos del feocromocitoma son inespecíficos, o a veces inaparentes, el diagnóstico se demora considerablemente: una media de 45 meses según la literatura 11. Entre el 10 y el 15% de los feocromocitomas son malignos. No existen criterios anatomopatológicos para diferenciar un feocromocitoma benigno de uno maligno, por lo que la única prueba irrefutable de que se trata de un feocromocitoma maligno será la presencia de metástasis a distancia. El 90% de feocromocitomas se localizan en la glándula suprarrenal, y el 10% restante, en la cadena simpática paraaórtica y en la bifurcación aórtica. Los feocromocitomas son bilaterales en aproximadamente el 10% del total, y son más frecuentes en el seno de feocromocitomas familiares y asociados al síndrome MEN (MEN IIA y IIB). El carcinoma adrenocortical es una neoplasia rara, con una incidencia estimada en la población general de entre 0,6 y 2 casos por millón 5,12. Se presenta con una distribución bimodal con 2 picos de incidencia, en la primera y quinta décadas de la vida. Los síntomas incluyen pérdida de peso, astenia, anorexia, náuseas, vómitos, dolor abdominal y mialgias. Si el dolor abdominal se acompaña de una masa palpable, a menudo se trata de enfermedad diseminada. Si se asocia fiebre puede ser secundaria a la necrosis tumoral, a hemorragia o a infecciones asociadas. Este tumor puede ser funcionante (hipersecretor) y no funcionante (no secretor). El carcinoma adrenocortical funcionante representa del 26 al 94% del total de carcinomas adrenales suprarrenales. La virilización en tumores secretores de andrógenos en la infancia es frecuente, pero no en la edad adulta. Los tumores secretores de estrógenos pueden causar feminización, pero son poco frecuentes. Es más frecuente la secreción de cortisol, que produce un síndrome de Cushing asociado a virilización. Se ha descrito secreción de mineralocorticoides por estos tumores, pero es extremadamente rara 5. El pronóstico de estos tumores es malo, con una supervivencia media de 18 meses. La supervivencia se relaciona con la extensión de la enfermedad. Metástasis Las glándulas suprarrenales son lugares frecuentes de metástasis de muchas neoplasias. Virtualmente cualquier neoplasia puede metastatizar a las glándulas suprarrenales 12,13. El cáncer de pulmón, el de mama y los linfomas son los tumores que más frecuentemente metastatizan a las glándulas suprarrenales. La incidencia de metástasis adrenales en pacientes con cáncer de pulmón y de mama es del 35 y del 39%, respectivamente 12. Normalmente se llega al diagnóstico de metástasis suprarrenal por la presencia de una neoplasia primaria evidente, pero ocasionalmente la masa suprarrenal puede presentarse como un cáncer metastático no conocido. Las metástasis suprarrenales no responden al tratamiento quirúrgico, por lo que debe tratarse el tumor primario. Mielolipoma El mielolipoma es una tumoración benigna de la corteza suprarrenal. La mayoría de los mielolipomas son no secretores y se diagnostican de forma incidental. Los pacientes normalmente están asintomáticos, aunque las tumoraciones grandes pueden producir dolor abdominal o se pueden manifestar como hemorragias retroperitoneales. Los mielolipomas presentan un crecimiento lento y normalmente no superan los 5 cm de diámetro, pero en la literatura se han comunicado formas gigantes de hasta 5,5 kg de peso. Generalmente los mielolipomas y los quistes adrenales son lesiones benignas que no requieren tratamiento, y sólo los tumores grandes o de crecimiento rápido son tratados quirúrgicamente. Aunque el tratamiento óptimo de las masas suprarrenales todavía no se ha establecido, es lógico y razonable iniciar la aproximación basándose en los datos obtenidos a partir de una historia clínica minuciosa y una exploración física completa, con especial énfasis en los signos y síntomas sugestivos de hiperfunción adrenal o enfermedad maligna asociada 1. Síntomas y signos de hiperfunción adrenal o enfermedad maligna Síndrome de Cushing El paciente puede estar asintomático si la enfermedad es subclínica. Los síntomas de hiperfunción adrenal pueden ser aumento de peso con obesidad central con acumulación de grasa en la facies (cara de luna llena), el cuello, el tronco, las zonas supraclaviculares y la columna cervical. La obesidad respeta los miembros, que se muestran muy delgados por hipotrofia muscular. La piel se atrofia y se rompe con facilidad, dando lugar a las características estrías de color rojo vino de predomi- 28 JANO 30 DE NOVIEMBRE-6 DE DICIEMBRE N.º

3 Tabla I. Evaluación de la función hormonal de los incidentalomas suprarrenales Diagnóstico Síntomas y signos Pruebas de laboratorio Feocromocitoma Hipertensión, síntomas paroxísticos (palpitaciones, diaforesis, cefalea,etc.) Orina de 24 h: Metanefrinas fraccionadas Catecolaminas fraccionadas Sangre: Metanefrinas fraccionadas Síndrome de Cushing Obesidad central, debilidad muscular, fragilidad cutánea, plétora facial,etc.) Pacientes con síntomas de síndrome de Cushing: Cortisol libre en orina de 24 h Pacientes sin síntomas Test de supresión con dexametasona Aldosteronismo primario Hipertensión, hipopotasemia Aldosterona plasmática Actividad renina plasmática Efecto masa, síntomas relacionados con el exceso de secreción Valores en suero de sulfato dehidroepiandrosterona glucocorticoidea, mineralocorticoidea, de andrógenos o de estrógenos Valores de esteroides según la clínica predominante nio en el abdomen y en la raíz de miembros. En el 50% de los casos se observan alteraciones psiquiátricas (desde ansiedad hasta depresión, euforia, manía y paranoia). Las mujeres pueden presentar alteraciones menstruales y manifestaciones derivadas del hiperandrogenismo (hirsutismo facial, acné). Respecto a los signos destacables del síndrome de Cushing, cabe mencionar la hipertensión arterial, la osteopenia, la osteoporosis, la intolerancia a la glucosa, la diabetes mellitus, la hipopotasemia y la leucocitosis con linfopenia relativa. Feocromocitoma Los pacientes pueden estar asintomáticos o presentar síntomas episódicos (paroxísticos) que pueden ser extremadamente variables en su presentación pero que típicamente incluyen palpitaciones, palidez, temblor, cefalea y diaforesis. Estos episodios pueden aparecer de forma espontánea o desencadenarse por cambios posturales, ansiedad, fármacos (metoclopramida, agentes anestésicos) y maniobras que incrementan la presión intraabdominal (defecar, embarazo, ejercicio, traumatismos, etc.). Los signos más destacados son la hipertensión (paroxística o persistente), la hipotensión ortostática, la palidez, la retinopatía, el temblor y la fiebre. Hiperaldosteronismo primario En presencia de hipopotasemia se pueden presentar los siguientes síntomas: nicturia, poliuria, calambres musculares y palpitaciones. Los signos más importantes son hipopotasemia e hipernatremia moderada con hipertensión moderada o grave. Los síntomas pueden incluir el efecto masa (p. ej., dolor abdominal) y síntomas relacionados con la hipersecreción de cortisol (síndrome de Cushing), de andrógenos (hirsutismo, acné, amenorrea u oligomenorrea), de estrógenos (ginecomastia) o de aldosterona (hipopotasemia y síntomas relacionados). Enfermedad metastásica Los síntomas y signos más importantes dependerán de la neoplasia primaria. Diferenciar entre masas benignas y malignas es una parte esencial en el diagnóstico de las masas suprarrenales, porque las metástasis adrenales son frecuentes. Por otro lado, el carcinoma adrenocortical es una afección poco frecuente pero con una elevada mortalidad 12. Evaluación de la función hormonal La presencia de una inaparente masa suprarrenal no significa ausencia de actividad endocrina 5. A menudo, la posibilidad de que se trate de una masa funcional es sugerida por una historia clínica minuciosa y una exploración física completa. En la literatura, respecto del total de incidentalomas, se refiere un 0-11% de feocromocitomas hipersecretores, un 0-12% de tumores responsables de un síndrome de Cushing, un 0-7% de tumores secretores de mineralocorticoides y un 0-11% de tumores masculinizantes. Los tumores feminizantes son extremadamente raros. Por todo ello, hay que realizar pruebas de cribado que descarten completamente el hecho de que se trate de una masa suprarrenal hiperfuncionante (tabla I). Evaluación de malignidad El carcinoma adrenocortical es muy poco frecuente 14, pero otras neoplasias, particularmente la neoplasia de pulmón, pueden metastatizar en las glándulas suprarrenales. El tamaño y las características radiológicas de las masas pueden ser útiles a la hora de diferenciar entre tumor benigno y neoplasia maligna 15. Tamaño El diámetro máximo de la masa suprarrenal es predictivo de malignidad. En varios estudios 4,16 se ha comunicado que masas suprarrenales de más de 4 cm de diámetro máximo tienen una elevada probabilidad de ser lesiones malignas. Como resultado de estos estudios, se recomienda el tratamiento quirúrgico de las masas mayores de 4 cm, sobre todo en pacientes jóvenes. Sin embargo, el tamaño de la masa suprarrenal no debería usarse como único parámetro para decidir la opción terapéutica. Características radiológicas La etiología más frecuente del incidentaloma adrenal es el adenoma benigno no funcionante 2,7. Otras causas benignas co- JANO 30 DE NOVIEMBRE-6 DE DICIEMBRE N.º

4 J. Aibar Tabla II. Características morfológicas y radiológicas de las masas adrenales Adenoma suprarrenal Diámetro < 3 cm Contornos lisos y márgenes nítidos Homogéneo (TC, RM y ecografía) Menor densidad que el agua en el TC (< 10 HU) Sin captación, o captación media homogénea en TC tras contraste intravenoso Isointenso con el hígado y con la glándula suprarrenal normal en T1 y T2 en RM 77,3% unilateral y solitario; 2,7% unilateral y múltiple; 14,6% bilateral y solitario; 5,4% bilateral y múltiple Sin aumento de tamaño durante el seguimiento (más de un año) Hemorragia, necrosis y calcificaciones raras (pero pueden ocurrir) Frecuentemente > 6 cm Masa lobulada de márgenes irregulares Heterogéneo; los tumores pequeños pueden ser más homogéneos Captación irregular de los componentes sólidos en TC tras contraste intravenoso Isointenso con el hígado Aumento intermedio de la intensidad en T2 comparado con el hígado Normalmente unilateral Puede haber invasión local (21%) Pueden hallarse ganglios y otras metástasis (pulmón o hígado) (50%) Frecuentemente presentan hemorragia o necrosis central (68%) Calcificaciones en el 24-30% Feocromocitomas Variedad de tamaño, consistencia y márgenes Mayor afectación de la glándula suprarrenal derecha que de la izquierda Intensidad mayor a la del hígado y similar a la grasa en T2 Isointenso con el hígado en T1 Captación significativa de contraste intravenoso en TC Calcificaciones raras Bilateral en el 10% de los adultos y en el 20% de los niños, en el 40-70% en formas familiares 19% múltiples; 11% malignos; 6% asociados a MEN Malignidad sospechada por presencia de adenopatías retroperitoneales, invasión de estructuras adyacentes o afectación hepática Metástasis Tamaño variable Heterogéneo (puede ser homogéneo si < 3 cm) Irregular o de márgenes pobremente definidos Puede mostrar calcificaciones Isointenso o ligeramente hipointenso con el hígado en T1 Captación irregular en anillo en TC tras contraste intravenoso Unilateral o bilateral Puede presentar áreas necróticas o hemorrágicas Invasión de estructuras adyacentes Puede presentarse en la enfermedad metastásica generalizada o como metástasis suprarrenal solitaria MEN: neoplasia endocrina múltiple; RM: resonancia magnética; TC: tomografía computarizada. mo el quiste, la hemorragia o el mielolipoma tienen características radiológicas a menudo suficientemente particulares que hacen que el diagnóstico radiológico sea concluyente. Entre las posibles causas malignas de las masas suprarrenales se incluyen el carcinoma adrenal y las metástasis adrenales. El carcinoma adrenal se presenta como una gran masa, a menudo con necrosis central, que sugiere este diagnóstico, que puede confirmarse tras detectar valores elevados de 17-cetosteroides. Las metástasis suprarrenales pueden ser la primera manifestación clínica en un paciente con una neoplasia oculta, pero es muy poco frecuente 17,18. En pacientes con neoplasia extraadrenal metastásica, la presencia o ausencia de una masa suprarrenal en el estudio de extensión no tiene efectos en el tratamiento ni en el pronóstico. Sin embargo, si la masa adrenal es la única evidencia de enfermedad metastásica, distinguir entre lesión benigna o metástasis es de vital importancia. Las metástasis suprarrenales frecuentemente son bilaterales, y el cáncer primario habitualmente ya se ha diagnosticado cuando se descubre el incidentaloma. En la literatura se describen las características radiológicas típicas para el diagnóstico diferencial de los adenomas benignos, el feocromocitoma, el carcinoma adrenocortical y las metástasis adrenales 17,19 (tabla II). Punción-aspiración con aguja fina Existe la posibilidad de realizar una punción-aspiración con aguja fina (PAAF) para el diagnóstico etiológico del incidentaloma suprarrenal. La citología de una PAAF no puede distinguir entre una masa suprarrenal benigna y un carcinoma adrenocortical. Sin embargo, sí puede distinguir entre un tumor adrenal y una metástasis adrenal. Por lo tanto, la PAAF debe recomendarse cuando hay sospecha de metástasis adrenal de un tumor primario extraadrenal. No se recomienda su uso de rutina para el diagnóstico de masas suprarrenales de pequeño tamaño en pacientes sin sospecha de neoplasia extraadrenal. Es importante remarcar que en caso de realizarse la PAAF, debe descartarse previamente mediante el estudio de metanefrinas en orina de 24 h o en plasma la presencia de un feocromocitoma, ya que de lo contrario se podría desencadenar una crisis adrenal. Gammagrafía suprarrenal La gammagrafía suprarrenal proporciona información tanto de la localización anatómica como de la funcionalidad de la glándula suprarrenal mediante la administración de un radiotrazador, el [ 131 I]-6β-yodometilnorcolesterol, que se une al tejido adrenal funcionante 2. El valor diagnóstico de la gammagrafía suprarrenal para el diagnóstico de masas suprarrenales se analiza mediante patrones de imagen, captación del trazador y concordancia con la TC 5. El patrón típico de un adenoma suprarrenal correspondería a la visualización de una glándula suprarrenal con un incremento de radiotrazador en la zona de la masa suprarrenal (la glándula contralateral a la lesión no se visualizaría o presentaría una captación muy disminuida, por la inhibición en la secreción que ejerce el adenoma contralateral). Sin embargo, una gammagrafía que presente un patrón con ausencia o disminución de la captación del trazador en la glándula suprarrenal que presenta la masa suprarrenal (lesión fría ) es sugestiva de carcinoma adrenocortical, metástasis u otra lesión ocupante de espacio que invade tejido adrenal. Existe mucha variación en la definición de una gammagrafía positiva para distinguir entre lesión benigna o maligna, y hay discrepancias entre los autores sobre la utilidad de la gammagrafía en la práctica clínica. Para la identificación y la localización de feocromocitomas y otras enfermedades simpaticomiméticas, como radiofármaco se utiliza el I-MIBG; si tras h de administración del contraste hay alguna captación focal, se debe sospechar un feocromocitoma. La sensibilidad del I-MIBG para detectar feocromocitomas es del 80-90%, con una especificidad del %. En resumen, en el algoritmo diagnóstico de masa suprarrenal, la aplicación de estos radiotrazadores debe limitarse a los casos en que se sospeche enfermedad maligna o feocromocitomas bilaterales. 30 JANO 30 DE NOVIEMBRE-6 DE DICIEMBRE N.º

5 Incidentaloma suprarrenal: qué hacer? El National Institutes of Health (NIH) desarrolló un programa en colaboración con cirujanos, endocrinólogos, patólogos, radiólogos y oncólogos con el fin de estandarizar la aproximación diagnóstica y terapéutica de los incidentalomas, llegando a las siguientes conclusiones 20 : A todos los pacientes con incidentaloma suprarrenal se les debe realizar un test de supresión con 1 mg de dexametasona y medir los valores plasmáticos de metanefrinas en orina. A los pacientes con hipertensión arterial debería realizárseles una determinación de potasio sérica, así como de aldosterona plasmática y de la actividad plasmática de la renina. Una masa homogénea con un valor de atenuación bajo (< 10 HU) en la TC con mucha probabilidad se tratará de un adenoma benigno. Se debe considerar el tratamiento quirúrgico en todos los pacientes con tumores corticales adrenales funcionantes clínicamente sintomáticos. Todos los pacientes con evidencia bioquímica de incidentaloma deben recibir tratamiento quirúrgico. No hay datos suficientes para indicar tratamiento quirúrgico o médico en pacientes con adenomas adrenales hiperfuncionantes pero subclínicos. Pacientes con tumores > 6 cm usualmente reciben tratamiento quirúrgico; si son < 4 cm, generalmente se opta por seguimiento periódico. Los tumores de entre 4 y 6 cm deben tener otro criterio quirúrgico, además del tamaño, para indicar cirugía. En los últimos años ha proliferado la literatura sobre los incidentalomas suprarrenales. El tratamiento de los pacientes con incidentalomas debe optimizarse mediante un equipo multidisciplinar formado por médicos expertos en endocrinología, radiología, cirugía y anatomía patológica. La laparotomía y la laparoscopia son procedimientos aceptables para la resección de masas suprarrenales. En pacientes con tumores que permanecen estables en 2 pruebas de imagen separadas al menos 6 meses y que no presentan secreción hormonal durante 4 años, espaciar el seguimiento puede no ser seguro. J Bibliografía 1. Young WF. The incidentally discovered adrenal mass. N Engl J Med. 2007;356: Kloos RT, Gross MD, Francis IR, Korobkin M, Shapiro B. Incidentally discovered adrenal masses. Endocr Rev. 1995;16: Hedeland H, Östberg G, Hökfelt B. On the prevalence of adrenocortical adenomas in an autopsy material in relation to hypertension and diabetes. Acta Med Scand. 1968;184: Herrera MF, Grant CS, van Heerden JA, et al. Incidentally discovered adrenal tumors: an institutional perspective. Surgery. 1991; 110: Mansmann G, Lau J, Balk E, Rothberg M, Miyachi Y, Bornstein SR. The clinically unapparent adrenal mass: update in diagnosis and management. Endocr Rev. 2004;25: Young WF Jr. Management approaches to adrenal incidentalomas: a view from Rochester, Minnesota. 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Endocr Rev. 1995;16: Se trata de una de las primeras revisiones de la literatura sobre el incidentaloma suprarrenal. Se basa en la necesidad de crear un consenso en el tratamiento del incidentaloma, debido al gran aumento de la incidencia de los incidentalomas suprarrenales a partir de los años ochenta, con el inicio de la era de la tomografía computarizada. Basa sus recomendaciones en un abordaje integral y multidisciplinar del incidentaloma. Mansmann G, Lau J, Balk E, Rothberg M, Miyachi Y, Bornstein SR. The clinically inapparent adrenal mass: update in diagnosis and management. Endocr Rev. 2004;25: Se trata de una revisión exhaustiva de la literatura desde 1996 hasta 2002, con la revisión de más de citaciones y basándose en 699 artículos. Presta especial atención a los aspectos endocrinológico y radiológico. JANO 30 DE NOVIEMBRE-6 DE DICIEMBRE N.º