DR. LUDWING ALEXANDER BACON FONSECA

Transcripción

1 UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE MEDICINA DIVISION DE ESTUDIOS DE POSGRADO E INVESTIGACION INSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGIA SECRETARIA DE SALUD FACTORES CLÍNICOS, DOSIMÉTRICOS Y FUNCIONALES RESPIRATORIOS PREDICTORES DE NEUMONITIS POR RADIOTERAPIA EN CÁNCER DE PULMÓN LOCALMENTE AVANZADO O METASTASICO TRATADOS CON QUIMIO Y RADIOTERAPIA CONCOMITANTE TESIS DE CURSO DE ALTA ESPECIALIDAD PARA OBTENER EL TITULO EN ONCOLOGÍA TORACICA PRESENTA DR. LUDWING ALEXANDER BACON FONSECA ASESOR: DR. OSCAR GERARDO ARRIETA RODRIGUEZ MÉXICO D.F

2 AGRADECIMIENTOS A Dios creador de la ciencia, sabiduría caminos brindados y vida, por tantas oportunidades y Al motor de mi existencia.andrea; por hacer de mis días un orgullo y alegría. A mis padres y hermanos por su eterna confianza en mí A mis maestros por mostrarme este mundo tan fascinante de la Oncología A mi tutor, Dr. Oscar Arrieta, cuyos aportes y enseñanzas enriquecen el presente trabajo A mis pacientes quienes son el instrumento de aprendizaje 2

3 INDICE PORTADA 1 AGRADECIMIENTO 2 INDICE 3 RESUMEN 4-5 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 6 JUSTIFICACION 7 OBJETIVOS 8 HIPOTESIS 9 METODOLOGIA DE LA INVESTIGACION MARCO TEORICO RESULTADOS ANALISIS CONCLUSION 30 BIBLIOGRAFIA ANEXOS

4 I. RESUMEN El cáncer de pulmón constituye la primera causa de muerte por cáncer a nivel mundial. Generalmente esta enfermedad se detecta en etapas avanzada limitando las opciones terapéuticas. En pacientes con buenas condiciones clínicas, etapas localmente avanzadas o con oligometastasis y buen control sistémico, una elección de tratamiento es quimio radioterapia concomitante. Sin embargo el tejido pulmonar puede sufrir daño subletal a partir de 5-10 Gy, e inclusive presentar fibrosis a partir de 20 Gy, por lo que una adecuada planeación es de vital importancia. Barriger et al, realizaron un análisis de pacientes en quimio radioterapia concomitante. La dosis de radioterapia fue de 59.4 Gy al tumor concomitante con cisplatino y etopósido. En 93% de los pacientes se detectó neumonitis grado 0-1 y 7% presentaron neumonitis grado 2-5 (clínicamente significativa y que requirió esteroides). La dosis media pulmonar (MLD) fue de 18 Gy (p< 0.015). El V20 > 35% para neumonitis grado 2-5 fue del 80%. Los pacientes que reciben quimio - radioterapia pueden alcanzar una con una mediana de supervivencia de meses. Pueden presentar eventos adversos se pueden tales como: neumonitis G3-5 (7-8%); sin conocerse los factores específicos que predisponen a esta. Es así que decidimos llevar a cabo este protocolo de estudio afín de determinar parámetros clínicos, funcionales y dosimétricos que permitan detectar mayor de riesgo de neumonitis en pacientes en etapas localmente avanzado y/o metastásico en tratamiento con quimio radioterapia. Se realizó un estudio de cohorte prospectivo, longitudinal, en pacientes con cáncer pulmonar de la Clínica de Cáncer de Pulmón del Instituto Nacional de Cancerología (InCAN). Se realizó un seguimiento clínico, funcional respiratorio basal y de parámetros del histograma durante el tratamiento con radioterapia. Se evaluaron 17 pacientes cuya edad promedio fue de 68 años (43 86). De estos el 100 % tenían un ECOG de 0-1. El valor de Hemoglobina promedio fue de 13 gr/dl ( ). A su vez 4 pacientes tenían tabaquismo activo (23.4%). De estos (41.2% tenían un índice tabáquico > 30; así a su vez 7 (41.2%) presentaron antecedente de exposición al humo de leña. De las etapas clínicas 5 pacientes (29.4%) eran IIIA y 12 pacientes (20.6%) se encontraban en etapa clínica IIIB /IV. En 15 pacientes (88.2%) se utilizó quimioterapia (QT) de inducción, siendo en 15 pacientes (88.2%) el esquema a base de platinos y taxanos el utilizado. En 14 pacientes (82.3%) se obtuvo respuesta objetiva. En 16 pacientes (94.1%) se indicó quimio radioterapia concomitante. De la radioterapia en 9 pacientes (53%) se indicó < 60 Grey y en 8 pacientes (47%) se indicó > 60 Grey. La mediana de GTV y PTV fue de y % respectivamente. El PTV V20 en pulmón afectado fue de %. La MLD en pulmón enfermo fue de grey. En 12/17 pacientes (70.6%) se diagnosticó neumonitis por clínica; en 11 pacientes (61.7%) fue G1/G2 y en 1 paciente se documentó neumonitis G3/G4 (5.9%). A su vez en 11 pacientes (64.7%) se encontró neumonitis por tomografía. De los parámetros clínicos se encontró relación entre el desarrollo de neumonitis y el valor de Hemoglobina (13.3 gr/dl, p: <0.006). Así como también se encontró, tendencia significativa, entre neumonitis y el GTV V20> 20% (p: 0.09), dosis media pulmón > 8 grey (p: 0.08), PTV > 300 cm 3 (p: 0.09). 4

5 De los parámetros funcionales respiratorios (FEV1, Relación FEV1/FVC, DLCO basal y FVC) se encontró que los pacientes que desarrollan neumonitis son aquellos con mejores condiciones (normales) en sus pruebas respiratorias basales. En conclusión la neumonitis clínica se presenta muy frecuente en los pacientes con cáncer de pulmón tratados con quimio radioterapia. El parámetro clínico que se asoció con el desarrollo de neumonitis fue la Hemoglobina. Los parámetros de radioterapia principalmente asociados, con el desarrollo de neumonitis, fueron él: pulmón total GTV V20>20, GTV > 300 cm 3 y la dosis media > 8 Grey que recibe el pulmón. De los parámetros funcionales respiratorios aquellos pacientes con parámetros normales, lo cual es un indicador de buena oxigenación, desarrollan más neumonitis. 5

6 II. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA El tratamiento concomitante con quimio radioterapia es el tratamiento estándar del cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado y una alternativa para el control del primario en pacientes con enfermedad oligometastasica. Las modalidades de dicho tratamiento pueden ser como modalidad única, posterior a tratamiento sistémico de inducción, asociados a quimioterapia de consolidación. El tratamiento concomitante ha demostrado mejorar la supervivencia global de los pacientes llegando alcanzar, en casos seleccionados, hasta 26 meses. Los esquemas de tratamiento a base de agentes platinados han sido los más estudiados y con mayor experiencia; que junto con las nuevas técnicas de radioterapia y de estadificación de los pacientes han permitido incrementar y mejorar la supervivencia de los pacientes. Otras modalidades modernas tales como terapias blancos no han demostrado mejorar las respuestas. El tratamiento concomitante, en un meta análisis de 6 ensayos clínicos, demostró un beneficio absoluto para supervivencia global y libre de progresión del 4.5 y 6.1% respectivamente (8-10, 20). A su vez, a pesar de sus beneficios, diferentes eventos adversos se pueden presentar con dichos tratamientos, tales como: anemia, neutropenia, fatiga, así como también se presenta otras toxicidades, que condicionan importante morbimortalidad, como esofagitis G3-4 hasta un 17 20% y neumonitis G3-5 hasta un 7-8% ; siendo entre algunos de los factores asociados a dicha complicación el volumen pulmonar que recibe más de 20 Grey ( Gy) ( V20) y la Dosis media pulmonar (MLD); herramientas que son valorables en el histograma pulmonar realizado al momento de la planificación del tratamiento (60) ; sin embargo otras herramientas de función pulmonar se han investigado afín de predecir dicha complicación. Es así que decidimos llevar a cabo este protocolo de estudio afín de determinar parámetros clínicos y dosimétricos que permitan detectar mayor de riesgo de neumonitis en pacientes con cáncer de pulmón localmente avanzado. 6

7 III. JUSTIFICACIÓN DE LA INVESTIGACIÓN El pronóstico de pacientes, con cáncer de pulmón localmente avanzado, en etapa III que son tratados con mejor cuidado de soporte, la supervivencia a un año es del 14%. Aquellos pacientes que son tratados únicamente con radioterapia (60 Gy) presentan una supervivencia a 5 años del 4-6% y una mediana de supervivencia de 9-11 meses. Aquellos pacientes que se tratan con la combinación de quimioterapia y radioterapia pueden alcanzar una supervivencia a 5 años del 15-17%, con una mediana de supervivencia de meses. Debido a estos resultados, en pacientes en etapa III que cuentan con buen estado funcional (ECOG 0-1), buena función respiratoria (FEV1 > cc) y adecuada función renal, hematológica y hepática, el tratamiento estándar es la combinación de quimioterapia con radioterapia. Sin embargo el porcentaje de pacientes que desarrollan toxicidad pulmonar (neumonitis radica) no es despreciable (7-10%); efecto adverso que puede conllevar morbi mortalidad importante para el paciente, lo que puede limitar su calidad de vida, por lo que conocer los factores predictivos de dicho daño permitirá una mejor evolución y tratamiento de dicha complicación en nuestra población. 7

8 IV. OBJETIVOS 1. Evaluar el efecto de quimioterapia y radioterapia torácica sobre la función pulmonar e identificación de factores predictores de neumonitis por radioterapia en cáncer de pulmón localmente avanzado [etapas IIIA y IIIB] o avanzados [etapas IV]. 2. Describir las características clínicas y de tratamiento de los pacientes en estudio. 8

9 V. HIPOTESIS Las pruebas clínicas de funcionamiento respiratorio así como los parámetros del Histograma utilizados en radioterapia pueden predecir el desarrollo de neumonitis por radioterapia en paciente con cáncer de pulmón localmente avanzado que recibe tratamiento radical con quimio - radioterapia concomitante. 9

10 VI. METODOLOGIA DE LA INVESTIGACION Diseño del estudio Se realizará un estudio de cohorte prospectivo, longitudinal, que se llevará a cabo incluyendo a pacientes con cáncer pulmonar localmente avanzado de la Clínica de Cáncer de Pulmón del Instituto Nacional de Cancerología [InCAN]. Se realizará un seguimiento clínico, funcional respiratorio basal y de parámetros del histograma durante el tratamiento con radioterapia. La evaluación funcional se llevará cabo de manera repetida en 4 ocasiones. Población del Estudio Estará conformada por los pacientes con diagnostico histo - patológico de cáncer de pulmón de células no pequeñas que reciben tratamiento con quimio radioterapia. Criterios de Inclusión: Edad 18 años. Estado general con puntuación según ECOG entre 0 y 2 ó con un Karnofski 60%. Esperanza de vida estimada con tratamiento de al menos 24 semanas. Deben haber entendido y firmado el consentimiento informado Diagnóstico histopatológico de cáncer pulmonar localmente avanzado [IIIAcT2N1-2, ct3n1-2, ct4n0, M0o IIIB: ct2n3, ct3n3, ct4n1-3, M0]. También podrán incluirse pacientes con enfermedad oligometastásica [M1] candidatos a RT. Cualquier tipo histológico de células no pequeñas Análisis clínicos: conteo de leucocitos plasmáticos 3,000/mm 3, plaquetas 100,000/mm 3, hemoglobina 12 gr/dl, creatinina sérica 1,5 mg/dl, bilirrubina total 1,5, transaminasas [TGO, TGP] 2,5 veces el límite superior normal, [LSN], fosfatasa alcalina < 5 veces el LSN. 10

11 Criterios de exclusión: Enfermedades concurrentes no controladas. Haber recibido tratamiento con radioterapia al sitio primario o quimioterapia previa. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia. Uso de anticoagulantes a dosis terapéuticas Enfermedades malignas intercurrentes, excepto epitelioma basocelular en piel inactivo, carcinoma in situ de cérvix, cáncer de colon sincrónico mientras sea T ispsilateral o T1 resecado de forma completa. Cáncer invasivo a no ser que el antecedente fuera de al menos 5 años y el estado libre de enfermedad. EPOC muy grave [FEV1 < 30% del esperado] Criterios de eliminación: Retiro del consentimiento informado PARAMETROS A EVALUAR En cada consulta se llevarán a cabo las siguientes evaluaciones: a] Espirometría con broncodilatador; b] Pletismografía corporal; c] Oscilometría de impulso; d] Difusión pulmonar de monóxido de carbono; e] Masa molar de CO2; f] Gasometría arterial; g] Caminata de 6 minutos; h] Fracción espirada de óxido nítrico; i] Calidad de vida; j] Toxicidad [CTACE v4.0] La tomografía de tórax se realizará a partir de la visita 4, ya que como requisito para entrar al estudio el paciente deberá contar con una TAC basal para etapificar. Y la 11

12 evaluación de respuesta en pacientes que recibieron quimioradioterapia se realiza al tercer mes. PLAN DE TRATAMIENTO: Los pacientes que sean candidatos a este estudio recibirán en la clínica de cáncer de pulmón el tratamiento con quimio - radioterapia que se utiliza de forma convencional en los pacientes con enfermedad localmente avanzada y oligometastásica que se detalla a continuación: Se administrarán 6 ciclos de paclitaxel 50 mg/m2 semanal administrados en una hora y carboplatino semanal con un AUC de 2 mg/ml/min en 30 minutos junto con radioterapia concomitante. Esta última se aplicará a una dosis de >44-63 Gy divididos en fracciones de Gy siguiendo las limitaciones de dosis según HDH ( histograma) de pulmón total sano y médula espinal, a veces condicionados por el volumen tumoral a irradiar. De forma rutinaria en consulta externa, a los pacientes se les realiza historia clínica y un examen físico con pruebas de laboratorio en cada ciclo. Para evaluar toxicidad se utilizarán los criterios del Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos, versión 4.0. Las modificaciones de las dosis se harán en los pacientes que presenten toxicidad grado 3, reiniciando la dosis cuando la toxicidad haya mejorado a grado 2. DESCRIPCIÓN DE MÉTODOS Y TÉCNICAS 1. Pruebas de función respiratoria: a. Espirometría con broncodilatador: Permite medir los volúmenes o flujos pulmonares inhalados o exhalados en función del tiempo. Las principales mediciones de la espirometría son la capacidad vital forzada [FVC], el volumen espiratorio forzado en un segundo [FEV1], y el cálculo de la relación entre el FEV1/FVC expresado como porcentaje. Los tres patrones funcionales que se pueden identificar en una espirometría son: normal, obstructivo y sugerente de restricción. La espirometría se realizará de manera basal y 20 minutos después de la administración de salbutamol vía inhalada a 12

13 dosis de 400 microgramos. Se seguirán los estándares ATS/ERS 2005 para espirometría. Sólo se considerarán para el análisis aquellas espirometrías que sean calidad A, B ó C. Se utilizará un equipo EasyOne Pro [NDD. Medical Technologies, Zurich, Switzerland]. b. Pletismografía corporal: Permite medir los volúmenes pulmonares estáticos. Esta medición es indispensable para confirmar procesos restrictivos así como hiperinflación pulmonar y atrapamiento aéreo. La medición crítica en la pletismografía es la obtención de la capacidad funcional residual ya que a ella se suma la capacidad inspiratoria para obtener la capacidad pulmonar total. Las pruebas se realizarán con un equipo Master ScreenBody [Jaeger, Germany] siguiendo los estándares ATS/ERS c. Oscilometría de impulso: Prueba que evalúa la mecánica pulmonar a través de la aplicación de pequeños pulsos de presión [~1 cmh2o] generados por una bocina los cuales producen oscilaciones de flujo a una frecuencia determinada. Los pulsos se sobreponen al patrón natural del flujo respiratorio. Los cambios resultantes son registrados por un manómetro y un neumotacógrafo permitiendo su análisis subsecuente. De esta forma se realiza la medición de impedancia [resistencia y reactancia] a diferentes frecuencias. El reporte de la oscilometría contendrá los valores de resistencia [R] calculados a 5Hz [que manifiesta las resistencias en vía aérea periférica] y a 20Hz [que representa las resistencias en la vía aérea central]; estos valores son la media de las 3 mediciones que cumplieron criterios de aceptabilidad y repetibilidad. Además se reportará la media de la reactancia [X] y la coherencia [Koeh]; ésta última en 5Hz y 10Hz cuyo valor debe ser de 0.6 y 0.9 respectivamente. Las pruebas se realizarán siguiendo los estándares ATS 2007 con un equipo CareFusion [Jaeger, Germany]. d. Difusión pulmonar de monóxido de carbono: La difusión pulmonar de monóxido de carbono [DLCO], también referida como factor de transferencia de monóxido de carbono [TL, CO], se usa para evaluar la transferencia de oxígeno desde el espacio alveolar hasta la hemoglobina de los eritrocitos contenidos en los capilares pulmonares. Existen varias técnicas de medición, pero la más común por su disponibilidad, facilidad y mayor estandarización es la técnica de una sola respiración [DLCO SB]. Además, durante la medición de DLCO, se agrega un gas inerte, Helio [He], Metano [CH3] o Neón [Ne], que sirven para calcular la ventilación alveolar [VA] y medir los volúmenes pulmonares [TLC y RV] por medio de dilución de gases. La DLCO es la principal prueba para la evaluación 13

14 del intercambio de gases a nivel pulmonar. La medición se realizará siguiendo los lineamientos ATS/ERS 2005 con un equipo Master ScreenBody [Jaeger, Germany]. e. Medición de masa molar de CO2 en aire espirado por pletismografía ultrasónica: Prueba que mide la heterogeneidad de la ventilación alveolar. Se mide mediante el análisis de la pendiente de la fase 3 de la medición de CO2 espirado. Mientras mayor es la pendiente, más heterogéneo es el vaciamiento alveolar. El sensor que se utilizará es ultrasónico y mide la masa molar de CO2 la cual se grafica en función del tiempo espiratorio. Las pruebas se realizarán con un equipo EasyOne Pro [NDD. Medical Technologies, Zurich, Switzerland]. f. Gasometría arterial en reposo: La gasometría arterial es una prueba que permite conocer el intercambio gases. Proporciona mediciones directas incluyendo: concentración de iones hidrógeno [ph], presión parcial de oxígeno [PaO2], presión parcial de dióxido de carbono [PaCO2] y la saturación arterial de oxígeno [SaO2], carboxihemoglobina [COHb] y metahemoglobinas [MetHb]. Además, el equipo que procesa la muestra, realiza cálculos para conocer el nivel sérico de bicarbonato y el exceso de base efectivo. La gasometría arterial es el estándar de oro para el diagnóstico de hipoxemia. Las muestras de sangre arterial se procesarán en un gasómetro ABL flex 800 [Radiometer, Copenhagen, Denmark]. g. Caminata de 6 minutos: La caminata de seis minutos [CSM] es una prueba de ejercicio que mide la distancia que un individuo puede caminar, tan rápido como le sea posible, durante un período de seis minutos, en una superficie dura y plana que generalmente es un corredor de 30 metros localizado en interiores. La CSM evalúa de manera integrada la respuesta respiratoria, cardiovascular, metabólica, músculo esquelético y neurosensorial que el individuo tiene al ejercicio submáximo. Las pruebas se realizarán siguiendo los estándares ATS h. Medición de la fracción espirada de óxido nítrico: El óxido nítrico en aire espirado es un marcador no invasivo de inflamación de la vía aérea que se ha utilizado en el diagnóstico y seguimiento de pacientes con enfermedades inflamatorias pulmonares. Es una prueba sencilla que se realiza con el paciente respirando a volumen corriente en 14

15 un analizar de óxido nítrico. Las mediciones se realizarán de acuerdo a los estándares ATS 2007 mediante un equipo Niox Mino [Aerocrine AB, Solna, Sweden]. 2. Estudios de Imagen: Se realizarán tomografía computada de tórax, de acuerdo al calendario de evaluaciones del estudio y/o consideración del médico tratante ante alguna eventualidad. 3. Evaluación de seguridad A] Toxicidad por quimio - radioterapia. Common Terminology Adverse Event (CTACE v4.0) PARAMETROS DE RADIOTERAPIA Los parámetros de evaluación radioterapéutica se obtuvieron del Histograma Dosis Volumen de ambos pulmones (DVH). Los parámetros a utilizar son: Gross Tumor Volumen (GTV): Se define como la enfermedad visible en el estudio de imagen (TAC) al momento de la primera valoración. Fue delimitada por el radioterapeuta a cargo al momento. Si los ganglios linfáticos se incluían (por enfermedad) se incluían en un plano por separado para su planeación. Con la posterior fusión de los mismos. Se utilizaron en ambos las ventanas pulmonares y mediastinal para determinar el tumor y ganglios visibles. Planning Target Volumen Clinical (PTVc): Se define como el volumen planeado clínicamente con los hallazgos en la tomogafía (incluye el tumor). El PTV se valoró como el CTV con un margen de 8 mm de expansión. Clinical Target Volume (CTV): Se definió a partir del GTV con un margen de 8 mm de expansión. Volumen 20 (V20): Se define como el porcentaje de parénquima pulmonar que recibe el 20% de la dosis planeada. Dosis media pulmonar / Mean Lung Doses (MLD): Se definió como la dosis promedio alcanzada por el parénquima pulmonar. 15

16 ANÁLISIS ESTADÍSTICO DEL ESTUDIO Estudio de Cohorte, descriptivo, Longitudinal. Tamaño de muestra del estudio. Se realizó un cálculo de tamaño de muestra para estudios descriptivos. El tamaño de muestra se calculó tomando en cuenta lo reportado en la literatura para riesgo de neumonitis de un 15%. Proporción esperada 0.15 (+/-7.5%), una amplitud total de 0.15, con un nivel de confianza del 95%. Con estos datos, se utilizó en una tabla específica para calcular muestras en estudios descriptivos. El estudio requeriría 20 pacientes, y tomando en cuenta pérdidas en el seguimiento y muertes de un 20% (el número total de pacientes requerido es de total 26). Se piensa reclutar 87 pacientes en este estudio. Variable dependiente: neumonitis. Variable independiente: quimioradioterapia. Análisis estadístico del estudio. Los eventos o desenlaces que se evaluarán son: Variable independiente: Quimio - radioterapia Variable dependiente: Neumonitis Se realizará un análisis de regresión de Cox, con neumonitis por quimio - radioterapia como variable dependiente para identificar los factores clínicos, dosimétricos y funcionales respiratorios predictores asociados a la misma. Se realizará la prueba de log-rank para realizar el análisis univariado de las diferencias en tiempo de desarrollo de neumonitis por radioterapia para: los factores asociados al paciente (sexo, edad, tabaquismo, EPOC, ECOG y Karnofsky), los factores asociados al tratamiento (dosis de radioterapia, uso de terapia de inducción y parámetros dosimétricos) y factores asociados a la enfermedad (etapa clínica y localización del tumor). Se utilizará el análisis de correlación de Pearson para calcular la correlación entre factores. Un valor de p<0.05 se considerará significativa. Los resultados se analizarán con el paquete estadístico de SPSS (versión 19.0; SPSS Inc., Chicago Illinois, USA) y Prism(versión 5, GrapgPad Software Onc., La Jolla California, USA). 16

17 Definición de Neumonitis por Radioterapia La presencia o ausencia de neumonitis por radioterapia (NR) definida como: a) Presencia de síntomas respiratorios posteriores al tratamiento con quimio - radioterapia. El diagnóstico de NR se basa en la relación cronológica entre el inicio de los síntomas [tos, disnea, fiebre] y la fecha de término de la RT. Los posibles confusores pueden ser progresión de la misma enfermedad, bien exacerbación de enfermedad pulmonar concomitante (ej.: EPOC), tromboembolia pulmonar y neumonía. b) Cambios imagenológicos (TAC) compatibles con neumonitis. c) El grado de afectación pulmonar aguda secundaria a quimioradioterapia se mide siguiendo los estándares del Radiation Therapy Oncology Group que la clasifica en grados [del 0 al 4]: grado 0-sin cambio; grado 1-asintomático, solo con hallazgos radiológicos ó tomográficos; grado 2-sintomático, no interfiere con actividades diarias; grado 3-sintómatico, interfiere con actividades diarias, requiere oxígeno suplementario; grado 4-amenaza la vida, requiere apoyo ventilatorio; y grado 5-neumonitis grave que resulta en muerte. 17

18 VII. MARCO TEORICO El cáncer de pulmón constituye la primera causa de muerte por cáncer a nivel mundial. Según la OMS en el año 2007 hubo 1.4 muertes asociadas a esta neoplasia a nivel global, representando el 17.7% del total de muertes por cáncer (1). La incidencia de esta enfermedad se ha incrementado de forma muy importante a partir de 1970 en los países en vías de desarrollo, lo que va asociado con un incremento en el tabaquismo, particularmente en las mujeres (2-4). En México se presentaron 6,697 muertes por esta enfermedad (5). El cáncer de pulmón en la mayoría de las ocasiones se asocia con exposición al tabaco (85-90%), por lo cual es considerada una causa prevenible de cáncer (4). En nuestro país un factor de riesgo importante es la exposición al humo de leña (6). La detección oportuna de cáncer pulmonar es poco frecuente y generalmente esta enfermedad se detecta cuando la enfermedad se encuentra avanzada, lo que limita las opciones de curación en este grupo de pacientes. A diferencia de etapas más tempranas en el cáncer de pulmón donde la cirugía es e tratamiento definitivo de estos tumores, seguido o no de tratamiento adyuvante con quimioterapia o radioterapia, los pacientes que se encuentran en etapas III cuentan con una amplia variedad de opciones terapéuticas. Este tipo de enfermedad se considera locamente avanzada, ya que presenta afección a estructuras extrapulmonares y a ganglios mediastinales, sin presentar enfermedad a distancia. El cáncer de pulmón que se encuentra en etapa III se subdivide en dos grupos generalmente IIIA y IIIB. Esta división según la séptima edición del AJCC radica principalmente en que los tumores IIIA presentan metástasis a ganglios ipsilaterales (N1 y N2, aunque cabe mencionar que dentro de esta clasificación se contemplan a los tumores T4 N0) y los IIIB presentan metástasis a ganglios mediastinales contralaterales (N3, aunque a su vez en este grupo se contemplan a tumores T4, N1-N2) (7). 18

19 Los tumores IIIA pueden también subdividirse en dos grupos clínicos: enfermedad voluminosa y no voluminosa. Esta división está basada en las dimensiones de los ganglios afectados (>2 cm), la presencia de múltiples ganglios pequeños o bien la afección de 2 o más estaciones ganglionares (8). Esta subdivisión clínica es de utilidad para identificar a pacientes que puedan ser llevados a un tratamiento neoadyuvante y posterior resección a diferencia de los que requerirán únicamente un tratamiento no quirúrgico multimodal definitivo. Desde el punto de vista quirúrgico se consideran irresecables los tumores localmente avanzados que involucran ganglios contralaterales. Cuando los ganglios (N1 y N2) afectados pueden ser extirpados durante una toracoscopia o toracotomía se consideran como resecables desde el punto de vista quirúrgico (9,10). También es importante considerar que un grupo importante de estos pacientes no son considerados resecables médicamente debido a comorbilidades. El pronóstico de pacientes en etapa III que son tratados con mejor cuidado de soporte, la sobrevida a un año es del 14% (11). Aquellos pacientes tratados con radioterapia únicamente (60 Gy) tuvieron una sobrevida a 5 años del 4-6% y una mediana de sobrevida de 9-11 meses (12-17). Los pacientes que fueron tratados con la combinación de quimioterapia y radioterapia tuvieron una sobrevida a 5 años del 15-17%, con una mediana de sobrevida de meses (18). Debido a estos resultados, en pacientes en etapa III que cuentan con buen estado funcional (ECOG 0-1), buena función respiratoria (FEV1 > cc) y adecuada función renal, hematológica y hepática, el tratamiento estándar es la combinación de quimioterapia con radioterapia (19). Existen diferentes formas para administrar el tratamiento combinado de quimioterapia con radioterapia. Inicialmente el estudio que mostró beneficios de esta combinación, administrada de forma secuencial, comparativamente con pacientes que recibieron únicamente radioterapia sola fue el CALGB 8433 (12). Este estudio sorteo a 155 pacientes a recibir radioterapia (60 Gy en 6 semanas) o quimioterapia con cisplatino y vinblastina por dos ciclos seguido de el mismo esquema de radioterapia (RT). La supervivencia media fue de 13.7 meses versus 9.6 meses (p=0.012) y una supervivencia a 5 años de 17% versus 6% a favor del tratamiento combinado. 19

20 Posteriormente el estudio de Intergrupo (14) y un meta-análisis (20) mostraron resultados que favorecían el tratamiento combinado comparativamente con la radioterapia (administrada de forma convencional o hiperfraccionada). Es debido a estos hallazgos que posteriormente se hicieron estudios de quimio - radioterapia concomitante, con la búsqueda de erradicar la enfermedad micrometastásica y proveer de sensibilización a la radiación para mejorar el control local. En un estudio realizado por la EORTC donde compararon tres brazos: 1) Radioterapia sola (dos semanas se administraban 3 Gy, posteriormente se daba un descanso de tres semanas y posteriormente se continuaba con 2 semanas con administración de 2.5 Gy en 10 sesiones) 2) Cisplatino 30 mg/m2 administrado de forma semanal combinado con RT (mismo esquema) y 3) Cisplatino diario combinado con RT (mismo esquema) (21). La supervivencia fue mejor en el grupo que recibió cisplatino diario comparado con radioterapia, con sobrevida de 54% vs 46% a un año y 16 vs 2% a los 3 años (p=0.009). El tratamiento con cisplatino semanal tuvo resultados intermedios entre ambos grupos, sin significancia estadística. Los diferentes estudios en donde se han comparado el tratamiento con quimio - radioterapia concomitante con el tratamiento secuencial, el mayor beneficio obtenido han sido a favor del tratamiento con quimio - radioterapia concomitante. De estos estudios el más grande fue el RTOG (22), en donde se aleatorizaron a 610 pacientes en etapas II y III a uno de tres brazos: 1) Quimioterapia de indución con cisplatino 100 mg/m2 y vinblastina 5 mg/m2 seguido de radioterapia 60 Gy, 2) Quimioterapia concomitante con radioterapia (mismos esquemas) y 3) Radioterapia hiperfraccionada 69.6 Gy concomitante con cisplatino 50 mg/m2 y etopósido oral 50 mg/m2 dos veces al día. La supervivencia mejoró en el grupo concomitante que recibió la radioterapia de forma convencional, con una mediana de supervivencia de 17.1 meses versus 14.6 meses y supervivencia a 4 años de 21 versus 12% comparado con el tratamiento secuencial (p=0.046). 20