Evaluación del efecto de niacina en un modelo de obesidad con sindrome metábolico en ratas Zucker-Zucker (fa/fa) longevas

Transcripción

1 REVISTA MEXICANA DE CIENCIAS FARMACÉUTICAS Trbjo científico Evlución del efecto de nicin en un modelo de obesidd con sindrome metábolico en rts Zucker-Zucker (f/f) longevs Evlution of the effect of the nicin in model of obesity with syndrome metbolic in rt Zucker-Zucker (f/f) long-lived An Lur Esquivel Cmpos, 1 Mrí Cristin Fresán Orozco, 1 Miguel Mosqued Cbrer, 2 Juli Pérez Rmos. 1 1 Lbortorio de Biologí Experimentl. Deprtmento de Sistems Biológicos, Universidd Autónom Metropolitn Xochimilco 2 Deprtmento El Hombre y su Ambiente, Universidd Autónom Metropolitn Xochimilco Resumen Se evluó el efecto frmcológico de l nicin sobre los niveles plsmáticos de diponectin, leptin, IL-6 y TNF-α, sí como el intercmbio gseoso, en un modelo de obesidd-vejez con hiperglicemi y dislipidemi en rts mcho de l cep Zucker-Zucker (f/f) L nicin disminuyó significtivmente los niveles de colesterol y triglicéridos. Mejoró el intercmbio gseoso, incrementó l presión prcil rteril de oxígeno, y disminuyó l presión prcil de dióxido de crbono y redujo los niveles de l IL-6. El modelo de obesidd-vejez permite estudir el efecto del trtmiento de l nicin sobre lgunos de los prámetros relciondos con ests condiciones. Abstrct Ws evluted the phrmcologicl effect of nicin on the plsm levels of diponectin, leptin, IL-6 nd TNF-α, s well s gs exchnge, in model of obesity-ging with hyperglycemi nd dyslipidemi in rts mle of the Zucker-Zucker (f/f). Nicin significntly decresed the levels of cholesterol nd triglycerides. Improved gs exchnge, incresed rteril oxygen prtil pressure, nd decresed prtil pressure of crbon dioxide nd reduced the levels of IL-6. The obesity-ging model llows study of the tretment effect of nicin on some prmeters relted to these conditions. Plbrs clve: obesidd, nicin dislipidemi Correspondenci: M en C. An Lur Esquivel Cmpos Lbortorio de Biologí Experimentl Deprtmento de Sistems Biológicos Universidd Autónom Metropolitn Xochimilco Clzd del Hueso No. 1100, Col. Vill Quietud, Delegción Coyocán, 04960, México, D. F., Teléfono: (+52-55) e-mil: vluzz@hotmil.com Key words: obesity, nicin, dyslipidemi Fech de recepción: 6 de noviembre de 2012 Fech de recepción de modificciones: 11 de diciembre de 2012 Fech de ceptción: 20 de diciembre de

2 Rev Mex Cienc Frm 43 (4) 2012 Introducción L obesidd y el sobrepeso constituyen un problem de slud públic. L obesidd h lcnzdo proporciones que l definen como pndemi y está socid con dibetes tipo 2, hiperglicemi, dislipidemi y disminución del intercmbio gseoso. 1,2 L grs viscerl del tejido diposo blnco secret proteíns, en conjunto se denominn dipocins, como por ejemplo, interleucin-6 (IL-6), fctor de necrosis tumorl lf (TNF-α), leptin y diponectin. Vris de ests citocins se encuentrn elevds en pcientes obesos, probblemente como consecuenci del umento del tejido grso. 3-7 Recientemente se h sugerido que l obesidd está socid un proceso inflmtorio, 8 considerándol incluso como un ptologí inflmtori crónic de bjo grdo inicid por l secreción de citocins pro-inflmtoris como el TNF-α y l IL-6. 5,7,9 L diponectin es un proteín fisiológic secretd por los dipocitos con funciones teroprotectors junto con ls lipoproteíns de lt densidd (HDL) en seres humnos. 10 Los niveles de diponectin son bjos en pcientes obesos, con dibetes mellitus tipo 2 (DM2) y enfermedd rteril coronri, no obstnte de ser un de ls proteíns más bundntes en circulción. 11,12 Su ppel teroprotector puede estr bsdo en su efecto nti-inflmtorio sobre l función endotelil, expresión de moléculs de dhesión, l unión de los monocitos, y l estimulción de producción de óxido nítrico. Además, l diponectin se h vinculdo con l mejor de l resistenci l insulin y en l quem de grs. 7,10,12 L leptin, otr proteín sintetizd principlmente por el tejido diposo blnco, prticip en el control del peso corporl trvés de los efectos sobre el consumo de limentos y el gsto de energí. 5 Además de su efecto pleotrópico, prticip en el desrrollo de l terosclerosis. 13 L deficienci de leptin en rtones (ob/ob) h presentdo un reducción en l respuest inflmtori y un reducción en l cumulción de colesterol en mcrófgos, lo que siguiere un ppel de l leptin en l formción de céluls espumoss y el desrrollo de l terotrombosis. 14,15 El uso clínico de l nicin dt de cutro décds, y su cción, en el tejido diposo, no sólo mejor los niveles de lípidos, sino tmbién fect ls concentrciones de l leptin y diponectin L nicin ctulmente es el medicmento más eficz pr incrementr ls lipoproteíns de lt densidd unids colesterol (HDL-C) y reducir los niveles de colesterol LDL (LDL-C) y triglicéridos (TG) Estudios recientes sugieren que l nicin tiene efectos pleotrópicos sobre terosclerosis, tles como nti-inflmtorios y mejor de l función endotelil. 5 Además, l nicin increment los niveles de diponectin incrementdo el efecto tero-protector y mejor l sensibilidd l insulin. 20,21 Ls rts Zucker-Zucker (f/f) son un buen modelo pr estudir l obesidd endógen, poseen lguns crcterístics del síndrome metbólico como l hiperglicemi, l dislipidemi y l obesidd. Ests rts tienen un fenotipo socido con l hiperfgi, debido l pérdid de l función del receptor de l leptin inducid por un mutción en el gen (f) que codific pr este receptor. 6 Ls crcterístics nteriores contribuyen l comprensión de l ctividd de diferentes dipocins y del intercmbio gseoso. L presente investigción tuvo como objetivo determinr como se modificn los niveles plsmáticos de l diponectin, leptin, IL-6 y TNF-α, sí como el intercmbio gseoso con l dministrción de nicin. Mteril y método Se usron rts mcho de l cep Zucker-Zucker (f/f) de 53 semns, (dulto, obeso, hiperglicémico y dislipidémico). Se mntuvieron de cuerdo ls especificciones técnics pr el cuiddo y uso de nimles de lbortorio de l Norm Oficil Mexicn 22 y l Guide for the Cre nd Use of Lbortory Animls del Ncionl Resech Council. Los nimles se condicionron un tempertur de 25 C y ciclos de luz /oscuridd (12h) constntes, con un diet estándr bse de croquets de l mrc PURINA y gu d libitum. Seguimiento del cudro ptológico Previo l trtmiento con nicin y prtir de l semn 9 de edd de ls rts, se relizron mediciones periódics de los niveles de peso corporl, glucos, colesterol y triglicéridos. Ls muestrs de sngre fueron tomds de l col con yuno previo de 18 hors, l medición de los prámetros se relizó con un kit comercil (Crdio Chek P. A ) Trtmiento de los grupos Cundo ls rts presentron crcterístics de dulto-viejo, obeso, hiperglicémico y dislipidémico, se estblecieron dos grupos (n=5): un grupo recibió nicin l 2% en el gu (d libitum) cd 24 h, y el otro grupo no recibió el trtmiento. Ambos grupos se mntuvieron bjo ests condiciones por un periodo de 3 meses. Un vez concluido el trtmiento, ls rts fueron nestesids con un mezcl de hidrocloruro de xilcin (0.1 mg/kg) y clorhidrto de ketmin (50 mg/kg) por ví intrmusculr, como nlgésico se les dministró dipiron (28 mg/kg) ví intrvenos (18 hors de yuno). L obtención de muestrs de sngre se relizó por punción crdic. Análisis gsométrico Pr monitorer los signos vitles de ls rts nestesids, se colocron en posición decúbito dorsl y fueron conectds un monitor de electrocrdiogrfí (Dtscope Pssport, New Jersey, USA). Pr vlorr l presión prcil rteril de oxígeno (PO 2 ), l presión prcil rteril de bióxido de crbono (PCO 2 ), l 48

3 REVISTA MEXICANA DE CIENCIAS FARMACÉUTICAS sturción rteril de oxígeno (SO 2 ), el ph rteril y el bicrbonto (HCO 3 ), se relizó l rteriodisección y cnlizción de l rteri crótid derech, se tomó 1 ml de sngre rteril y se procesó en un nlizdor de gses (AVL Compct 2, Blood gs nlyzer). Evlución de los niveles plsmáticos de citocins Los niveles de ls citocins fueron nlizdos en muestrs de plsm, por ensyo de ELISA de cuerdo ls especificciones del fbricnte. L insulin, l diponectin y l leptin fueron detectds emplendo Kits comerciles (Millipore EZRMI-13K, EZRADP-62K y EZRL-83K), con un sensibilidd de 0.2 ng/ml, ng/ml y 0.04 ng/ml, respectivmente. L IL-6 y TNF-α se detectron con un sensibilidd de ensyo de 12 pg/ml y 11 pg/ml (Dignostics EIA-4845 y EIA-4774), respectivmente. El receptor de leptin se detectó con un sensibilidd de 0.4 ng/ml (BioVendor RD ). Análisis estdístico El nálisis de dtos de peso, glucos, colesterol y triglicéridos de l primer fse se evluó con l prueb de ANDEVA, pr identificr ls diferencis significtivs entre cd muestreo se utilizó l prueb de Tukey y Dunnet. En l segund fse del estudio ls medis de todos los dtos fueron comprds con ANDEVA y t student. Todos los vlores de p<0.05 se considerron como significtivos. El nálisis de los dtos se relizó con el pquete estdístico SPSS v.17 (SPSS Inc, Chicgo, IL, USA). Peso corporl Figur 1. Comportmiento del peso corporl en rt Zucker-Zucker (f/f) de cuerdo l edd (n= 5). ** p< Evlución de l hiperglicemi Resultdos y discusión Durnte 53 semn previs l trtmiento con nicin, se evluó el modelo de obesidd de l rt Zucker-Zucker (f/f) de cuerdo con ls crcterístics de dulto, obeso, hiperglicémico y dislipidémico. Evlución del peso corporl El peso corporl presentó un incremento significtivo en l semn 14 con 543g (p<0.001), un 47.5% respecto del peso inicil. L myor gnnci se observó entre ls semns 45 y 53, con un peso promedio de 820g y 800g, respectivmente. (p<0.001). Evlución de l hiperglicemi L concentrción de glucos durnte l semn 9 fue de mg/dl, mientrs que l semn 45 el promedio fue de 182 mg/dl (p<0.001). Estos vlores se mntuvieron constntes hst l semn 53, con un ligero incremento (menor l 1%) con respecto l semn 45. Figur 2. Nivel de glucos plsmátic en rt Zucker-Zucker (f/f) durnte diferentes semns (n= 5). **p< Evlución de l dislipidemi El vlor inicil de colesterol fue de 158 mg/dl, en l semn 53 se registró un concentrción promedio de 226 mg/dl (p<0.05), un 43.03% más con respecto l nivel inicil. Por otr prte, los vlores de triglicéridos disminuyeron en ls semns 27 y 53, 46.46% y 43.0%, respectivmente, con respecto l vlor inicil. (p<0.001, p<0.05). Evlución del efecto de l nicin Los niveles de colesterol y triglicéridos disminuyeron en los grupos trtdos con nicin. El colesterol un 22%, mientrs que los triglicéridos un 36%. (p<0.05). 49

4 Rev Mex Cienc Frm 43 (4) 2012 Evlución de l dislipemi Efecto de l nicin en los niveles de dipocins No se observó diferenci significtiv en los niveles de diponectin y leptin después de l dministrción de nicin. (p>0.05) No obstnte, l concentrción plsmátic de diponectin en el grupo trtdo con nicin umentó un 7%, mientrs que los niveles de leptin disminuyeron un 1.5% en el mismo grupo. Efecto de l nicin en los niveles de dipocins b Figur 3. Niveles de lípidos en sngre de rt Zucker-Zucker (f/f) durnte diferentes semns. () Colesterol, y (b) triglicéridos. *p< 0.05, **p< Evlución del efecto de l nicin b b b Figur 4. Niveles lípidos en sngre de rt Zucker-Zucker (f/f) ntes y después del trtmiento con nicin. () Colesterol, y (b) triglicéridos. *p<0.05. Figur 5. Niveles de citocins en sngre de rt Zucker-Zucker (f/f) ntes y después del trtmiento. () diponectin, y (b) leptin. *p>0.05. Niveles de citocins pro-inflmtoris El trtmiento con nicin no modificó significtivmente los niveles plsmáticos de TNF-α entre los dos grupos de estudio. Sin embrgo, se observó un incremento del 50% en el grupo trtdo con nicin. Contrrio lo observdo en los niveles de l IL-6, l cul disminuye un 90% en el grupo trtdo con nicin (p<0.05). Efecto de l nicin sobre prámetros gsométricos en rts Zucker-Zucker (f/f) L presión prcil rteril de oxígeno (PO 2 ) se incrementó en el grupo trtdo con nicin lcnzndo vlores máximos de 75 mmhg, 18% más con respecto l grupo control (p<0.05). 50

5 REVISTA MEXICANA DE CIENCIAS FARMACÉUTICAS Mientrs que los niveles de presión rteril prcil de CO 2 (PCO 2 ) disminuyeron 30mmHg en el grupo nicin (p<0.05), un 18% con respecto l grupo control. Por otro ldo, los niveles de ph y bicrbonto (HCO 3 ) entre el grupo control y el trtdo con nicin, no mostrron diferenci significtiv. Sin embrgo, se observ un disminución de bicrbonto (16%), en el grupo trtdo con nicin. Efecto de l nicin sobre prámetros gsométricos Niveles de citocins pro-inflmtoris b b Figur 6. Niveles de citocins pro-inflmtoris en rt Zucker-Zucker (f/f) ntes y después del trtmiento. () TNF-α, y (b) IL-6. *p<0.05. El estudio con nimles de edd vnzd puede resultr costoso. Desde un punto de vist técnico, el mnejo de ls rts Zucker, con 30 semns de vid, puede resultr muy difícil debido l lt mortlidd. 24 Durnte l presente investigción, se logró llevr cbo el seguimiento de ls rts Zucker hst ls 65 semns de vid, edd en l cul l slud se h deteriordo notblemente. No obstnte l lt mortlidd que se h documentdo, l presente investigción logró estblecer el modelo de estudio ls 53 semns de edd, con solo el 50% de mortlidd, inicindo con dos grupos (n=10) en l semn 9 y l finlizr el estudio ls 65 semns de edd l mortlidd fue del 57% (n=5). c d Figur 7. Prámetros gsométricos en rt Zucker-Zucker (f/f) ntes y después del trtmiento. () Presión prcil rteril de oxígeno (PO2), (b) presión prcil rteril de bióxido de crbono (PCO2), (c) ph rteril, y (d) bicrbonto (HCO-3). *p<

6 Rev Mex Cienc Frm 43 (4) 2012 En l presente investigción se demostró que l rt Zucker-Zucker (f/f), increment su peso corporl de mner significtiv prtir de l semn 14 de vid. El myor umento de peso corporl se observó entre ls semns 45 y 53, con un promedio de 820g, el cul y no se ve modificdo, debido un posible proceso homeostático. Se h documentdo que l rt Zucker desrroll obesidd sever l semn 14, con sólo 392g. 23,24 Ls rts Zucker demás de presentr problems de obesidd, tmbién desrrolln dislipidemi e hiperglicemi. 23,25 Los niveles de lípidos en l rt Zucker de l presente investigción, 345 y 226 mg/dl, triglicéridos y colesterol, respectivmente, son semejntes los documentdos en rt Zucker. 26,27 Los resultdos sugieren un posible cúmulo de estos lípidos en el dipocito, lo cul se correlcion de mner direct con l hiperplsi e hipertrofi de este tejido, efecto directo del incremento en el peso corporl. Por otr prte, lgunos reportes hn propuesto que ls concentrciones de glucos en ests rts son normles o ligermente elevds. 25 Durnte ls 53 semns de monitoreo, en l presente investigción se observó que los niveles de glucos se incrementn entre ls semns 45 y 53 (182 mg/dl, en promedio), niveles semejntes lo documentdo en rt Zucker, 25 y en rtones ob/ob. 29 El trtmiento con nicin No obstnte que se h demostrdo el efecto positivo de l nicin en el perfil lipídico, no existen reportes con este trtmiento en rts Zucker con 65 semns de edd. Así, se logró demostrr por primer vez que l nicin reduce los niveles de triglicéridos y colesterol de mner significtiv en l rt Zucker-viej, debid l efecto ntilipolítico que ejerce en el dipocito. Sin embrgo, el mecnismo de cción ún no es clro pero se cree que es medido por un receptor copldo proteín Gi, (HM74A). L dministrción de nicin disminuye los triglicéridos entre un 20-50%, disminuyendo su vez l concentrción de VLDL y LDL e incrementndo l concentrción de HDLc. 29,30 El trtmiento con nicin en los niveles plsmáticos de dipocins L obesidd está socid con un estdo de inflmción crónic, inicid en el tejido diposo blnco y está crcterizd por un producción norml de medidores inflmtorios, como l IL-6 y el TNF-α, secretdos por el dipocito. 25,31 En l presente investigción, los niveles de TNF-α fueron myores en el grupo trtdo con nicin en comprción con el grupo control. Lo nterior sugiere que l rt Zucker obes-viej tiene un sobre expresión de TNF-α, lo que induce l ctivción de l NADPH oxids, generndo disfunción endotelil, ocurre lo mismo en pciente obesos con síndrome metbólico. 25,31 Además, se observó que l myor ctividd nti-inflmtori se ejerce sobre l IL-6, los niveles disminuyen un 90% (Figur 5). En este sentido se h propuesto que l IL-6 tiene efectos en l obesidd, umentndo el gsto de l energí y disminuyendo l diposidd. 32 Se h documentdo un incremento similr en los niveles de diponectin en rtones ob/ob y en rts f/f. 32,33 L diponectin previene l gregción plquetri y regul l ctividd de l enzim óxido nítrico sintets, responsble de l función endotelil y ngiogénesis. 33 Lo nterior se podrí relcionr con l mejor observd en el intercmbio gseoso que se presentó en l rt Zucker que recibió el trtmiento de nicin. El estudio demostró que l nicin increment los niveles de diponectin en un 7%, resultdos similres los reportdos en rt Zucker 34 y tmbién similres lo reportdo en humnos, trtdos con nicin por ví orl. 35 Otr citocin secretd l torrente snguíneo por el dipocito es l leptin, l cul puede suprimir l ingest de limento y estimulr el gsto de energí. 7 L rt Zucker present un mutción en el receptor de leptin, 25 relciond con el incremento de peso debido l hiperfgi, medid por l señlizción de l fosftidil inositol-3 cins. Lo nterior disminuye los lípidos intrcelulres, l incrementr l β-oxidción de ácidos grsos en l mitocondri. 36 En l presente investigción, se observó que l concentrción plsmátic de leptin disminuye un 1.4% con un vlor promedio de 124ng/ml con el trtmiento de nicin (Figur 5b). Por otr prte, l leptin h sido socid con problems de trombogénesis. En rtones ob/ob disminuye l expresión de trombulin, un proteín ntitrombótic de céluls endoteliles. Por lo tnto, l leptin se le tribuyen efectos protrombóticos, cundo sus niveles son muy elevdos, lo que pueden contribuir desrrollr un elevdo riesgo de eventos coronrios, trombosis venos, tromboemboli pulmonr y ruptur plquetri. 37 Alterciones gsométrics en l rt Zucker obes, dult-viej debido l trtmiento con nicin L obesidd humn puede socirse trstornos en el sistem respirtorio, como l pne obstructiv del sueño, el síndrome de hipoventilción y el sm, unque l nturlez de est socición no h sido completmente clrd. 37 L socición puede explicrse, en prte por el deterioro físico cusdo por l grs en l pred torácic y el difrgm, lo cul obstculiz el movimiento mecánico. En lguns persons de edd vnzd, l cumulción de grs es myor, lo que fect l función ventiltori. 37,38 L obesidd ument el trbjo respirtorio debido ls reducciones tnto en l pred torácic y los músculos respirtorios. En l presente investigción, en ls rts control se observó est deficienci de intercmbio gseoso, debido l desequilibrio entre l demnd de los músculos respirtorios y su cpcidd pr generr tensión, umentndo l disne respirtori. 52

7 REVISTA MEXICANA DE CIENCIAS FARMACÉUTICAS Al respecto, se h observdo que en pcientes obesos se presentn problems como reducción del clibre de ls vís respirtoris y ls enfermeddes del corzón. 37 Se h sugerido un posible intercción entre l función pulmonr, l ctividd norml del tejido diposo, y l inflmción sistémic. 39 Este estudio empleó como prueb de función pulmonr, el muestreo de gses en sngre rteril, que incluye 4 prámetros importntes, el ph, PCO 2, PO 2, so 2, y HCO 3. En l presente investigción se demostró por primer vez que el trtmiento con nicin tiene un efecto positivo sobre los niveles gsométricos de sngre rteril, en l rt Zucker de 65 semns con vid. Así, l PO 2 previene un posible hipoxemi. Los vlores se incrementron un 18% en el grupo trtdo, lcnzndo un vlor promedio de 75 mmhg. Por otro ldo, l PCO 2 disminuyó un 18% con el trtmiento de nicin, previniendo sí un posible hipoventilción. Conclusiones Ls rts Zucker como modelo de obesidd endógen se semej en muchos spectos l síndrome metbólico humno y permite l evlución del efecto de l nicin sobre los prámetros de hiperglicemi y dislipidemi. L presente investigción permitió determinr como se modificn los niveles plsmáticos de l diponectin, leptin, IL-6 y TNF-α, propios del proceso inflmtorio generdo por l obesidd, sí como el intercmbio gseoso, con l dministrción de nicin. Se present evidenci de que el trtmiento con nicin mejor lgunos de los trstornos generdos en l rt Zucker cus del envejecimiento y obesidd. Los resultdos sugieren que persons obess de edd vnzd podrín beneficirse con un trtmiento sencillo, económico y no invsivo. Referencis Rn J, Nieuwdorp M, Jukem J, Kstelein J. Crdiovsculr metbolic syndrome-n interply of, obesity, inflmmtion, dibetes nd coronry hert disese. Dibetes Obes Metb. 2007; 9: Pere M, Bárcen S, Rodríguez H, Greenwlt R, Crbjl R, Zrco R. Obesidd y comorbiliddes en niños y dolescentes sistidos en el Instituto Ncionl de Peditrí. Act Peditr Mex. 2009; 30(3): Pickup J, Chusney G, Thoms S, Burt D. Serum interleukin-6, tumor necrosis fctor lph nd blood cytokine production in type 2 dibetes. Life Sci. 2000; 67: Cruz M, Grci R, Grci Y, Gutierrez M, Medin R, Durn G. Low diponectin levels predict type 2 dibetes in Mexicn children. Dibetes Cre. 2004; 27: Yng J, Shui Z, Jing L, Sho D. Effect of nicin on dipocyte leptin in hypercholesterolemic rbbits. Crdiovsculr Pthology. 2008; 17: Romn R, Almnz P, Grci M, Blncs F, Fortis B, Jsso I, Grci L, Cmpos S, Cruz M, Alrcon A. Monosodium glutmte neontl intoxiction ssocited with obesity in dult stge is chrcterized by chronic inflmmtion nd incresed mrna expression of peroxisome prolifertor-ctivted receptors in mice. Bsic & Clinicl Phrmcology & Toxicology. 2011; 108: Yu D, Yu Z, Sun Q, Sun L, Li H. Effects of body ft on the ssocitions of high-moleculr-weight diponectin, leptin nd soluble leptin receptor with metbolic syndrome in Chinese. PLoS One. 2011; 6(2): e Bstrd J, Mchi M, Lgthu C, Kim M, Cron M, Vidl H. Recent dvnces in the reltionship between obesity, inflmmtion, nd insulin resistnce. Eur Cytokine Netw. 2007; 17(1): Gómez B, Bustos M, Prieto J, Mrtínez J, Moreno A. Obesidd, inflmción e insulino-resistenci: ppel de los ligndos del receptor gp 130. An Sist Snit Nvr. 2008; 31(2): Mtsuzw Y. Adiponectin: identifiction, physiology nd clinicl relevnce in metbolic nd vsculr disese. Atherosclerosis Supplements. 2005; 6(2): Tilg H, Moschen A. Adipocytokines: meditors linking dipose tissue, inflmmtion nd immunity. Nt Rev Immunol. 2006; 6: Mury E, Brichrd S. Adipokine dysregultion, dipose tissue inflmmtion nd metbolic syndrome. Mol Cell Endocrinol. 2010; 314: Peelmn F, Welput W, Iserentnt H. Leptin: linking dipocyte metbolism with crdiovsculr nd utoimmune diseses. Prog Lipid Res. 2004; 43: Bodry P, Westrick R, Wickenheiser K. Effect of leptin on rteril thrombosis following vsculr injury in mice. JAMA. 2002; 287(13): Kjerrulf M, Berke Z, Aspegren A. Reduced cholesterol ccumultion by leptin deficient (ob/ob) mouse mcrophge. Inflmm Res. 2006; 55: Hongfei G, Lu H, Tiffny P, Ci L. Genertion of soluble leptin receptor by ectodomin shedding of membrne-spnning receptors in vitro nd in vivo. J Biol Chem. 2002; 277(48): Rosenson R. Antitherothrombotic effects of nicotinic cid. Atherosclerosis. 2003; 171(1): Mckenney J. New perspectives on the use of nicin in the tretment of lipid disorders. Arch Intern Med. 2004; 164(7):

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