Toxicidad y eficacia de cetuximab asociado a radioterapia en cáncer de cabeza y cuello no metastásico

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1 Originales Toxicidad y eficacia de cetuximab asociado a radioterapia en cáncer de cabeza y cuello no metastásico Rev. OFIL 2016, 26;4: Fecha de recepción: 15/03/ Fecha de aceptación: 28/05/2016 VELASCO COSTA J, RAMÍREZ ROIG C, OLMOS JIMÉNEZ R, DÍAZ CARRASCO MS Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia (España) RESUMEN Objetivo: Aunque la adición de cetuximab a radioterapia aumenta la supervivencia, se ha descrito potenciación de toxicidad respecto a radioterapia sola. Los objetivos de este estudio fueron: describir la toxicidad de cetuximab asociado a radioterapia en pacientes con carcinoma epidermoide de cabeza y cuello no metastásico, valorar eficacia y describir factores que influyan en la supervivencia. Método: Estudio observacional, retrospectivo, de valoración de toxicidad y efectividad de cetuximab asociado a radioterapia en pacientes con cáncer escamoso de cabeza y cuello no metastásico no tributarios a tratamiento con cisplatino por su estado general (ECOG y comorbilidades), entre 2009 y 2015, en un hospital de tercer nivel. Se registraron variables relacionadas con: paciente, enfermedad, tratamiento, toxicidad y efectividad. Resultados: Se incluyeron 30 pacientes (25 hombres y 5 Palabras clave: Cetuximab, toxicidad, cáncer de cabeza y cuello. mujeres) con mediana de edad de 68,5 años, media de 3,6 comorbilidades, estadío IVa predominante e índices medios de Charlson y WUHNCI de 2,8 y 2,0, respectivamente. Recibieron una mediana de 7 ciclos, siendo las toxicidades de grado 3 más frecuentes: linfocitopenia, toxicidad cutánea (radiodermitis y rash acneiforme), oromucositis, astenia y disfagia. Las medianas del intervalo libre de progresión y de supervivencia global (SG) fueron de 14,8 y 19,3 meses, respectivamente; observándose influencia estadísticamente significativa en la SG por parte de las variables: número de ciclos, tipo de respuesta, estadío tumoral y aparición de toxicidad cutánea (rash y radiodermitis). Conclusión: Los resultados sugieren que en estos pacientes el tratamiento con cetuximab asociado a radioterapia ofrece una respuesta satisfactoria con una toxicidad secundaria aceptable. Correspondencia: Javier Velasco Costa Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca Ctra. Madrid-Cartagena, s/n El Palmar Murcia Correo electrónico: doctorvelasco@hotmail.com 287

2 Vol. 26 Nº Toxicity and effectiveness of cetuximab in non-metastatic head and neck cancer Key Words: Cetuximab, toxicity, head and neck cancer. SUMMARY Background: The aim of this study was to evaluate the effectiveness and toxicity of definitive chemo-radiation using cetuximab in patients with non metastatic head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC), as well as to assess potential factors affecting survival. Methods: We retrospectively analyzed the medical records of n=30 patients HNSCC treated with definitive radiotherapy with concomitant cetuximab at our institution between 2009 and None of them were elected to receive cisplatin due to their bad performance status. We performed univariate and multivariate analysis to identify prognostic factors for overall survival (OS) and progression-free survival (PFS). Moreover, treatment-related toxicity was assessed. Results: A total of 30 patients (25 men and 5 women) were included, mean of age was 68.5 years old (50-84), 56.7% had moderately differentiated and stage IVa cancers, 53.3% T4 and 40% N0. More frequent localizations were: oral cavity (30%), larynx (30%) and oropharynx (23.3%). Mean of Charlson and WUHNCI rates 2.8 and 2.0, respectively. For the entire cohort, the median OS and PFS were 19.3 and 14.8 months, respectively. In multivariate analysis, important prognostic factors for OS (p<0.05) were: number of cycles, type of response, tumor stage and skin toxicity. Patients received a median of 7 cycles of radiotherapy plus cetuximab; grade 3 toxicity was dominated by nutritional impairment (dysphagia), lymphopenia, skin toxicity (both radiodermitis and acneiform rash), oromucositis and asthenia. Conclusions: Cetuximab with concomitant radiotherapy provides a satisfactory response with acceptable toxicity for this kind of patients. However, further advances in radio-oncological treatment strategies are necessary for improving outcome. 288 APORTACIÓN A LA LITERATURA CIENTÍFICA En este trabajo se ha estudiado la toxicidad de cetuximab asociado a radioterapia en pacientes con carcinoma epidermoide de cabeza y cuello no metastásico en el ámbito de la práctica clínica asistencial, valorando la eficacia de esta estrategia terapéutica y describiendo los posibles factores que influyen en la supervivencia, tales como el número de comorbilidades, mediante un enfoque que, aunque es hasta cierto modo habitual en la literatura internacional sobre el tema, se ha utilizado escasamente en nuestro medio. El papel del fármaco aún no está bien establecido respecto al uso de quimioterapia, y al hecho por el que se ha descrito potenciación de toxicidad respecto a la radioterapia sola sobre todo en cuanto a erupción acneiforme y dermatitis grave por radiación. INTRODUCCIÓN Más del 90% de los cánceres de cabeza y cuello son de la histología de células escamosas y se originan en el labio/cavidad oral, nasofaringe, orofaringe, hipofaringe y la laringe. El cáncer de cabeza y cuello es el sexto cáncer más común en todo el mundo y ha habido un considerable aumento de la incidencia global de carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (CECC) en la última década. En la actualidad, más de nuevos casos de CECC se diagnostican cada año en todo el mundo. Sólo en Europa, se estima que hay aproximadamente nuevos casos y más de muertes debido a la enfermedad cada año 1. Se presenta significativamente más en hombres que en mujeres, con una relación que oscila de 2:1 a 4:1. La tasa de incidencia en hombres supera el 20 por en las regiones de Francia, Hong Kong, el subcontinente indio, el centro y el este de Europa, España, Italia, Brasil y entre los afro-americanos en los Estados Unidos. Los cánceres de boca y lengua son más comunes en el subcontinente indio, el cáncer nasofaríngeo es más común en Hong Kong, y el de faringe y/o laringe son más comunes en otras poblaciones 2. En total, el 85% de los CECC están relacionados con el consumo de tabaco. El consumo de alcohol frecuente y abundante también aumenta el riesgo de CECC, y esto es particularmente cierto cuando se combina tabaco y alcohol juntos 1. Se puede resumir que los factores de riesgo más frecuentemente asociados con el cáncer de cabeza y cuello son el tabaquismo, el consumo de alcohol, la infección por VPH (especialmente para los cánceres de orofaringe) y la infección por el EBV (los cánceres nasofaríngeos en Asia) 2. La elección de la quimioterapia debe ser individualizada según las características del paciente (estado general, objetivos de la terapia). El tratamiento estándar para pacientes con enfermedad localmente avanzada sigue siendo cisplatino (nivel de evidencia 1) y radioterapia (RT) simultánea 3,4. También puede ser utilizada la quimioterapia de inducción basada en cisplatino, aunque la inducción no ha demostrado mejora en la supervivencia global. Pero algunos pacientes con comorbilidades y mal estado general no toleran la quimioterapia con cisplatino, y son estos casos los que se pueden beneficiar de la terapia sistémica primaria con cetuximab (nivel de evidencia 1) + RT concurrente 5. Las ventajas clave de la integración de la quimioterapia con la radioterapia son: - La quimioterapia de inducción antes de la RT puede reducir el volumen del tumor y mejorar la función antes de la quimiorradioterapia concurrente y podría tratar la enfermedad metastásica subclínica a distancia sin demora. - La administración de la quimioterapia concurrente con RT pueden sensibilizar células tumorales a los efectos de la radiación, y así superar la resistencia a la radiación. La reducción de repoblación entre fracciones de tratamiento por radiación también puede contribuir a los beneficios de la quimioterapia concurrente. Sin embargo, la adición de quimioterapia a RT puede estar asociada con aumento de la toxicidad, lo que puede limitar el cumplimiento del paciente y retrasar o prevenir la finalización de la terapia local definitiva. Además, el uso de la quimioterapia de inducción, ya sea sola o seguida de quimiorradioterapia concurrente, puede inducir a resistencia cruzada a posterior RT o quimiorradioterapia.

3 Así, se puede afirmar que en los pacientes diagnosticados de CECC no metastásico las causas de mortalidad se reparten entre la progresión neoplásica, la toxicidad de los tratamientos y otras causas intercurrentes. Mejorar el control de la enfermedad y disminuir la toxicidad ha sido el objetivo en el desarrollo de los tratamientos multimodales 3,6-8. Por este motivo, las causas competitivas de mortalidad pueden aumentar. Además, la comorbilidad existente en el momento del diagnóstico es frecuente en los pacientes con CECC y está en relación con las causas competitivas de mortalidad. Con la intención de evaluar la comorbilidad de un modo global y objetivo se han desarrollado varios índices relacionados con la supervivencia como son el Charlson Comorbidity Index (CCI) 9 para la población general o el Washington University Head and Neck Comorbidity Index (WUHNCI) 10 para los pacientes con cáncer de cabeza y cuello. El cetuximab es un anticuerpo monoclonal quimérico IgG1 que se une con alta afinidad al EGFR compitiendo con el ligando endógeno. Los estudios preclínicos con este fármaco demostraron que es capaz de producir una detención del ciclo celular en G1 y aumentar la radiosensibilidad 11. En el carcinoma localmente avanzado parece tener una eficacia igual o similar a la de la quimioirradiación con cisplatino 12. Se ha demostrado que la pauta más adecuada es administrar una primera dosis de cetuximab de 400 mg/m 2 seguida de 250 mg/m 2 semanal y que este tratamiento no solo es muy bien tolerado sino que ofrece una elevada tasa de respuestas objetivas 13 ; mostrando claramente superioridad la combinación con RT frente a RT sola tanto a 3 como a 5 años. Además, para los pacientes tratados con cetuximab, la supervivencia global fue significativamente mejor en aquellos que experimentaron una erupción acneiforme de al menos grado 2 en comparación con los que no sufrieron ningún sarpullido o presentaron erupción cutánea de grado 1. Como era de esperar, la erupción acneiforme se produjo en 87% de los pacientes tratados con la combinación 14. Así, en el ensayo de Bonnery cols. (2006) se conseguían resultados de supervivencia muy superiores a las alternativas (ver Tabla 1). Posteriormente se ha informado de un gran número de casos de dermatitis grave por radiación como necrosis de la piel y algunos autores han observado incluso un aumento de diez veces la dermatitis de grado 3 o 4 con esta combinación en comparación con la radioterapia sola (27-39). En este contexto de un fármaco cuyo papel no está totalmente establecido en pacientes con numerosas comorbilidades y con el que se ha descrito toxicidad significativa respecto a la RT sola, se plantea el presente estudio, que tiene como objetivos: 1. Describir la toxicidad asociada a cetuximab, combinado con RT, en pacientes con cáncer de cabeza y cuello no metastásico, en el ámbito de la práctica clínica asistencial. 2. Valorar la efectividad de la estrategia terapéutica en estos pacientes. 3. Describir posibles factores que influyan en la supervivencia. MÉTODOS Estudio observacional retrospectivo de valoración de toxicidad y efectividad en la utilización de cetuximab asociado a RT en el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello no metastásico. La población de estudio fueron pacientes diagnosticados de cáncer de cabeza y cuello no metastásico tratados con cetuximab asociado a RT, no subsidiarios de tratamiento con cisplatino por su estado general (ECOG y comorbilidades).el período de estudio fue de 2008 a 2014, en un Hospital Clínico Universitario de tercer nivel que realiza más de preparaciones oncohematológicas anuales. Se recogieron los datos necesarios para el seguimiento clínico y farmacoterapéutico del programa informático Farhos Oncología y de las historias clínicas del hospital. Las variables recogidas para el estudio fueron: - Del paciente: variables antropométricas, sexo, edad, parámetros analíticos, hábitos de consumo de tabaco y alcohol, ECOG y comorbilidades según el Charlson Comorbidity Index (CCI) 9 para población general o el Washington University Head and Neck Comorbidity Index (WUHNCI) 10 para los pacientes con cáncer de cabeza y cuello. - De la enfermedad: localización del tumor, estadío, histología, si es un tumor primario o una recaída. - Del tratamiento: número de ciclos, retrasos en el tratamiento y motivo de éstos, técnica radioterápica usada y dosis. - Toxicidad: se valoró de acuerdo con los criterios de toxicidad de la radioterapia elaborados por la RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) y la EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) que son los más utilizados en la práctica clínica en Oncología Radioterápica Efectividad: tipo de respuesta según criterios RE- CIST 16, supervivencia global y supervivencia libre de progresión o recaída. Los datos obtenidos se codificaron en bases de datos y se utilizaron para su tratamiento estadístico los siguientes programas: 1. Paquete informático Microsoft Office: en concreto se utilizó Microsoft Excel para la creación de la base de datos con los datos recopilados de cada individuo. 2. Programa estadístico SPSS 20.0 (SPSS Inc. Chicago, IL, USA): mediante este programa se realizó el análisis de las distintas variables continuas y cualitativas codificadas en la base de datos, para la obtención de conclusiones del estudio realizado. El análisis descriptivo fue hecho con medidas de frecuencia, el intervalo libre de progresión y la supervivencia global por el método de Kaplan-Meier y los factores relacionados con éstas mediante análisis univariado (log Rank test) y multivariado (regresión de Cox).El coeficiente de correlación entre las escalas índice de Charlson y WUHNCI se calculó con el test de Spearman. El grado de significación de los tests se situó en p 0,05. RESULTADOS Durante el periodo de estudio, cumplieron los criterios de inclusión un total de 30 pacientes (25 hombres y 5 mujeres) con una mediana de edad de 68,5 años (rango 50-84). El 63,3% presentaba historia tabáquica de más de 20 cigarrillos/día y el 26,7% reconocieron ser bebedores severos (Tabla 2). La mayoría presentaba cánceres moderadamente diferenciados y con estadío IVa (56,7%) al inicio del tratamiento. Respecto al estadío del tumor, el 53,3% eran T4 y el 40% presentaba un estadío ganglionar N0. Las localizaciones más frecuentes fueron la cavidad oral (30%), la laringe (30%) y la orofaringe (23,3%). 289

4 Vol. 26 Nº Ensayo Tabla 1 Evaluación de la eficacia de las distintas alternativas + CDDP + CDDP + 5-FU + CBDCA + 5-FU + cetuximab Adelstein 1 Denis 2 Adelstein 1 Adelstein 1 Denis 2 Bonner 3 Bonner 3 Supervivencia 3 años 23% 1 45% 3 37% 27% 55% Supervivencia 5 años 16% % Mediana supervivencia 12,6 meses 1 13,0 meses 2 19,1 meses 13,8 meses 20 meses 49 meses 29,3 meses 3 1. Adelstein, et al. An intergroup fase III comparison of standard radiation therapy and two schedules of concurrent chemoradiotherapy in patients with unresectable squamous cell head and neck cancer. J Clin Oncol. 2003,21: Denis F, et al. Final results of the French head and neck oncology and radiotherapy group randomized trial comparing radiotherapy alone with concomitant radio-chemotherapy in advanced stage oropharynx carcinoma. Journal of Clinical Oncology 2004;22: Bonner JA, Harari PM, Giralt J, Azarnia N, Shin DM, Cohen RB, et al. Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck. N. Engl. J. Med. 9 de febrero de 2006;354(6): Tabla 2 Consumo de alcohol y tabaco Tabaco N (%) Alcohol N (%) Nada 3 (10,0) Nada 12 (40,0) <10 cigarrillos/día 0 Leve 1 (3,3) cigarrillos/día 1 (3,3) Moderado 4 (13,3) >20 cigarrillos/día 19 (63,3) Severo 8 (26,7) Cantidad no informada 7 (23,3) Cantidad no informada 5 (16,7) 290 El número medio de comorbilidades que presentó la población de estudio fue de 3,6, con el 33,3% de los individuos con 5 o más comorbilidades. Entre las comorbilidades más frecuentes destacan la DM-II, HTA, DLP e insuficiencia cardíaca. El valor medio para el índice de Charlson fue de 2,8 siendo en el 31% de individuos mayor o igual a 4. En cuanto al índice WUHNCI, el valor medio fue de 2,0 presentando el 30,8% de la población un índice mayor o igual a 3. El coeficiente de correlación Rho de Spearman entre ambos índices es de 0,76 (p<0,001), lo cual indica una alta correlación lineal entre ambos índices. En cuanto al tratamiento radioterápico, se administró RT radical a dosis total 70 Gy (con fraccionamiento convencional de 1,8-2,0 Gy/sesión cinco veces por semana) al 88,5% de los pacientes, entre Gy al 7,7% y <60 Gy al resto. Los pacientes recibieron una mediana de 7 ciclos de cetuximab con aceptable tolerancia, siendo las toxicidades G3 más frecuentes la linfocitopenia (40,0%) y las toxicidades cutáneas, ya sea la radiodermitis (36,7%) o bien el rashacneiforme o la oromucositis (ambas con el 23,3%). El 36,7% de los individuos presentó astenia y el 80% disfagia (Tabla 3). Las toxicidades para las que no se describieron los grados aparecen solamente como porcentaje total. En 8 de los casos (26,7%) fue necesario aplazar el tratamiento y 5 requirieron su suspensión (16,7%), siendo en la mayoría de los casos el motivo fundamental del aplazamiento o suspensión del tratamiento la toxicidad inaceptable. En 18 pacientes se alcanzó una respuesta completa (60,0%) y en 8 una respuesta parcial/estabilización de la enfermedad (26,7%). La mediana del intervalo libre de recaída o progresión (ILP) fue de 14,8 meses y la mediana de supervivencia global (SG) de 19,3 meses. Así, se obtuvieron las correspondientes curvas de supervivencia global y libre de progresión (Figuras 1 y 2, respectivamente). No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la SG respecto al número de comorbilidades, valores medios de los índices de Charlson (IC) y WUHNCI, aplazamiento/suspensión, consumo de alcohol, tabaco, ECOG, grado de diferenciación tumoral, estadío ganglionar y localización. Sin embargo, sí se objetivó una influencia en la SG de las variables nº de ciclos (p=0,018), tipo de respuesta (p=0,001) y estadío tumoral (p=0,019), así como de la aparición de toxicidad cutánea en forma de rash (p=0,019) y radiodermitis (p=0,039). Para el ILP no se encontró influencia significativa de ninguna de las variables.

5 Tabla 3 Toxicidades Reacción adversa Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 % total Rashacneiforme 20,0 23,3 23,3 3,3 69,9 Oromucositis 20,0 23,3 23,3 3,3 69,9 Hipomagnesemia 3,3 3,3 3,3 9,9 Astenia 36,7 Radiodermitis 3,3 20,0 36,7 3,3 63,3 Disfagia 80,0 Vómitos 10,0 Diarrea 3,3 3,3 Linfocitopenia 3,3 40,0 23,3 66,6 Anemia 6,7 3,3 10,0 Plaquetopenia 3,3 3,3 6,6 En el estudio multivariante de la SG ajustado por hábito tabáquico y enólico, índice de Charlson (dividido en menor o mayor/igual a 4 puntos) y estadío tumoral T (dividido en menor o igual a 4), se encontraron diferencias significativas en las variables estadío T (p=0,02; RR=6,5) e índice de Charlson (p=0,022; RR=6,9) cuando éste se categoriza dicotómicamente en pacientes con poca (IC <4) y con alta (IC 4) comorbilidad y, por tanto, probabilidad de muerte a un año. DISCUSIÓN Los pacientes incluidos en este estudio fueron predominantemente hombres (25 de 30), lo cual está en consonancia con el hecho de que el CECC es más frecuente entre los hombres (relación que oscila de 2:1 a 4:1) como ya se comentó en la introducción. Esta relación también se refleja en estudios similares como el de Acevedo-Henao y cols. (31 de 36), Bonner y cols. (171 de 211), Denis y cols. (99 de 109), Selzer y cols. (38 de 50) o Cooper y cols. (177 de 206). La media de edad de nuestra muestra de pacientes fue de 68 años, lo cual es superior a la encontrada en estudios similares como el de Acevedo- Henao y cols. (59 años), Bonner y cols. (56 años), Cooper y cols. (56 años) o Selzer y cols. (63 años), pero similar a la encontrada en otros estudios como el de Pryor y cols. (68 años). El 73,3% de nuestros sujetos presentó un estadío T3 o T4 al momento del diagnóstico, lo cual concuerda con los estudios de Acevedo-Henao y cols. (80%), Bonner y cols. (69%). Respecto al estado general de los pacientes, en los estudios similares publicados se describe su estado general mediante el índice de Karnofsky, siendo éste normalmente mayor al 80%, como en el estudio llevado a cabo por Acevedo-Henao y cols. (100% de la muestra) o en el estudio de Bonner (90% de los pacientes). Nuestros pacientes presentaron una media de 3,6 comorbilidades, con medias de 2,8 y 2,0 para los índices de Charlson y WUHNCI, respectivamente, debido a lo cual se decidió el uso de cetuximab en vez de la terapia con cisplatino, que ha demostrado ser más tóxica 17,18. En lo referente a la toxicidad (y siempre para dosis de radioterapia similares entre los distintos estudios comparados), en nuestra muestra de pacientes el rash cutáneo se produjo en el 69,9% de los pacientes, lo cual refleja la alta incidencia de este efecto adverso. Resultados similares incluso mayores han sido descritos por otros autores: 80% en el estudio de Acevedo-Henao y cols., 87% en el estudio de Bonner y cols. La mucositis grado 3-4 se produjo en el 26,6% de nuestros pacientes, cifra que está muy por debajo de la encontrada por otros autores como Bonner y cols. (56%), Pryor y cols. (77%), Okano y cols. (73%) o Selzer y cols. (51%), e incluso cuando el tratamiento es solamente radioterapia como por ejemplo el 52% en el estudio de Bonner. Sin embargo, la radiodermitis grado 3-4 apareció en el 40,0% de los pacientes, lo cual contrasta por estar muy por encima del 23% encontrado por Bonner o por Lawrence y cols., el 34% de Studer y cols., el 27% de Okano y cols. o el 30% de Selzer y cols.; aunque otros autores la han descrito incluso en el 49% de los pacientes 19. Estos resultados ponen de manifiesto el incremento de los efectos adversos comunes asociados con la radioterapia, pudiéndose deber el alto porcentaje de radiodermitis grado 3-4 encontrado en nuestro estudio a la mayor edad media y elevado número de comorbilidades de nuestra muestra de pacientes. 291

6 Vol. 26 Nº ,0 Figura 1 Curva de supervivencia global Supervivencia global (SG) Función de supervivencia Censurado Figura 2 Curva de supervivencia libre de progresión 1,0 Intervalo libre de progresión (ILP) Función de supervivencia Censurado 0,8 Mediana = 19,3 meses 0,8 Mediana = 14,83 meses 0,6 0,6 0,4 0,4 0,2 0,2 0,0 0,0 0 20,00 meses 40,00 60,00 0 5,0 10,0 15,0 meses 20,0 25,0 30,0 292 La mediana de supervivencia global en nuestro estudio fue de 19,3 meses, lo cual está muy por debajo de la cifra de supervivencia de 49 meses encontrada en el ensayo de Bonner 5, posiblemente debido a diferencias entre los pacientes incluidos en ambos estudios, fundamentalmente en lo relativo a la mayor edad media así como al elevado número de comorbilidades que presenta nuestra población, hecho que se refleja en la influencia negativa estadísticamente significativa encontrada en nuestro estudio entre la supervivencia global y el índice de Charlson de comorbilidades. Además, la supervivencia global fue significativamente mejor en aquellos individuos que experimentaron radiodermitis y/o erupción acneiforme en comparación con los que no sufrieron ningún sarpullido, lo cual sí coincide plenamente con los resultados obtenidos en el gran estudio de Bonner 5 en el que mejoró la supervivencia global en aquellos sujetos que experimentaron rashacneiforme de al menos grado 2. El análisis de los resultados presentados en este trabajo conjuntamente con la revisión de las publicaciones científicas nos ha permitido llegar a las siguientes conclusiones: 1. En pacientes con cáncer de cabeza y cuello no subsidiarios de tratamiento con platinos por su estado general (ECOG y comorbilidades), el tratamiento con cetuximab asociado a radioterapia ofrece una tasa satisfactoria de respuesta con una toxicidad secundaria tolerable. 2. Las toxicidades G3 más frecuentes fueron la linfocitopenia, astenia, disfagia, oromucositis y las toxicidades cutáneas radiodermitis y rash acneiforme, estas dos últimas se han relacionado con una influencia positiva en la SG. 3. Los datos de supervivencia confirman la eficacia del tratamiento con cetuximab+radioterapia en pacientes con tumores de cabeza y cuello. 4. La comorbilidad, evaluada mediante el estadío tumoral T junto con el índice de Charlson, impacta de forma significativa en la supervivencia global. A pesar de las limitaciones de nuestro estudio, al ser retrospectivo, no comparativo y con un tamaño muestral pequeño, nuestros resultados sugieren que cetuximab es una opción terapéutica importante, una herramienta valiosa en el tratamiento del carcinoma escamoso de cabeza y cuello. Pero se necesitan futuras investigaciones para maximizar la eficacia de este anticuerpo monoclonal en pacientes con múltiples comorbilidades y para identificar a la subpoblación de pacientes que experimenta esa marcada toxicidad cutánea y realmente se beneficia de su uso en términos de supervivencia global y que se podría beneficiar de un tratamiento más prolongado. Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener conflicto de intereses. BIBLIOGRAFÍA 1. Cardemil M F. Epidemiología del carcinoma escamoso de cabeza y cuello. Revista chilena de cirugía. diciembre de 2014;66(6): Sankaranarayanan R, Masuyer E, Swaminathan R, Ferlay J, Whelan S. Head and neck cancer: a global perspective on epidemiology and prognosis. Anticancer Res. diciembre de 1998;18(6B): Adelstein DJ, Li Y, Adams GL, Wagner HJ, Kish JA, Ensley JF, et al. An intergroup phase III comparison of standard radiation therapy and two schedules of concurrent chemoradiotherapy in patients with unresectable squamous cell head and neck cancer. J Clin Oncol. 1 de enero de 2003;21(1): Forastiere AA, Zhang Q, Weber RS, Maor MH, Goepfert H, Pajak TF, et al. Long-Term Results of RTOG 91-11: A Comparison of Three Nonsurgical Treatment Strategies to Preserve the Larynx in Patients With Locally Advanced Larynx Cancer. J Clin Oncol. 1 de marzo de 2013;31(7): Bonner JA, Harari PM, Giralt J, Cohen RB, Jones CU, Sur RK, et al. Radiotherapy plus cetuximab for locoregionally

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