Tumores del área ORL. Tratamiento de quimiorradioterapia

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1 Tumores del área ORL. Tratamiento de quimiorradioterapia J.J. Cruz Hernández a y E. del Barco Morillo b a Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario de Salamanca. Salamanca. b Unidad de Oncología Médica. Hospital Río Carrión de Palencia. Palencia. España. Puntos clave La quimioterapia de inducción basada en cisplatino ha demostrado que puede preservar órganos en pacientes con tumores localmente avanzados resecables de laringe e hipofaringe, sin detrimento de la supervivencia. Posiblemente, el mejor régimen sea en combinación con radioterapia concurrente. En tumores irresecables, algunos estudios muestran que el tratamiento combinado es superior a la radioterapia sola, en términos de respuesta y supervivencia, pero a expensas de una mayor toxicidad aguda y a largo plazo. A pesar de los avances obtenidos con la quimiorradioterapia, los resultados siguen siendo pobres, por lo que son necesarias nuevas estrategias con diseños que incluyan en los esquemas a la quimioterapia de inducción y a los nuevos fármacos. Los resultados de los nuevos fármacos como cetuximab concomitando radioterapia en pacientes irresecabes es prometedor, mostrando una eficacia similar a platino con radioterapia y con menor toxicidad. Los carcinomas epidermoides de cabeza y cuello representan aproximadamente el 5% de los cánceres de nuevo diagnóstico en el adulto, considerándose más de casos nuevos en el mundo. En Estados Unidos, la incidencia anual es de casos 1. En el 60-90% de los pacientes en estadios I y II se alcanzan curaciones con tratamientos locorregionales de cirugía o radioterapia. Pese a estos teóricos buenos resultados, entre un 10 y un 40% de los pacientes recaen, por lo cual debería replantearse esta estrategia terapéutica. Por otro lado, en los pacientes que se curan, se plantea el problema en el tratamiento de segundos tumores y la falta de estandarización de las diferentes modalidades terapéuticas. La mayoría de los pacientes se diagnostican con enfermedad localmente avanzada y solamente un 20-30% de éstos permanecen libres de enfermedad a los 5 años, ya que un 60% va a presentar recidivas locales y/o regionales, fundamentalmente ganglionares, y un 20% presentará metástasis a distancia 2. Hasta los años noventa del pasado siglo, el tratamiento estándar era la cirugía y la radioterapia en los pacientes resecables 3 y la radioterapia para el resto de pacientes, con los bajos porcentajes de curación que se han expuesto, además de las importantes secuelas físicas y funcionales provocadas por las cirugías mutilantes. Desde los años ochenta se viene investigando el papel de la quimioterapia y la radioterapia en el tratamiento de estos pacientes con 2 objetivos fundamentales: aumento de la supervivencia y preservación de órganos. Las 2 grandes estrategias del tratamiento combinado que se han desarrollado han sido, por un lado, la quimioterapia de inducción seguida del tratamiento locorregional y, por otro, la quimioterapia concomitante con radioterapia. Por otra parte, los tumores de cabeza y cuello son un cajón de sastre en el que se incluyen todas las localizaciones de una región anatómica (cavidad oral, orofaringe, nasofaringe, laringe, hipofaringe, senos paranasales y glandulas salivares) que muchas veces no tienen que ver unas con otras: así, son diferentes los tumores de las glándulas salivares del linfoepitelioma de cavum o de los epidermoides de laringe. Por eso, en los últimos años, se agrupan para estudios a pacientes con carcinoma epidermoide de cavidad oral, orofaringe, laringe e hipofaringe y se consideran aparte los tumores de nasofaringe y glándulas salivares; más dudosa es la inclusión de los tumores de senos paranasales. Nosotros, en esta revisión, nos referiremos fundamentalmente a los tumores epidermoides de cavidad oral, orofaringe, faringe, laringe e hipofaringe JANO 4-10 DE MAYO N.º

2 Tumores del área ORL. Tratamiento de quimiorradioterapia J.J. Cruz Hernández y E. del Barco Morillo Tabla I. Quimioterapia (QT) y supervivencia. 63 estudios aleatorizados ( ). QT + T local frente a T local. Supervivencia a los 5 años Tipo ensayos Número pacientes Porcentaje (%) p Grupo con QT < 0,0001 Inducción ,1 Adyuvante ,74 Concurrente < 0,0001 Tomada de Pignon et al 10. Tabla II. Tabla III. Modalidad de QT Quimioterapia (QT) de inducción y supervivencia. Quimioterapia neoadyuvante: supervivencia. Metaanálisis (Pignon et al 10 ) Tipo de ensayo Número Pacientes Porcentaje (%) p QT inducción ,1 QT con PF ,01 Otras QT ,91 Tomada de Pignon et al 10. Quimioterapia (QT) y radioterapia (RT) concomitante y supervivencia. QT adyuvante sola 2% QT neoadyuvante sola 2% Beneficio absoluto Supervivencia a los 5 años QT-RT concomitante 8% HR= 0,81; p < 0,0001 Con CDDP 11% Con CDP-5FU 10% Global 5% Tomada de Bourhis et al 11. Quimioterapia seguida de radioterapia y su supervivencia Desde el clásico régimen de Al-Sarraf con cisplatino (CDDP) seguido de 5-fluorurailo (5-FU) en perfusión, los diferentes estudios con quimioterapia de inducción han logrado un alto número de respuestas objetivas, con respuestas completas en torno al 30-40% 4, lo que conlleva una alta tasa de preservación, sobre todo en tumores de laringe e hipofaringe 5,6. Con relación a la supervivencia, los ensayos aleatorizados no han logrado demostrar beneficios con el tratamiento combinado 7. Únicamente, algún estudio, como el italiano de Paccagnella et al 8 o el francés de Domenge et al 9, ha demostrado mejorar la supervivencia en el grupo de pacientes irresecables, en los cuales la terapia posterior y única local era la radioterapia El metaanálisis de Pignon et al 10, que incluye a pacientes tratados en estudios aleatorizados con quimioterapia de inducción (5.269 pacientes), quimioterapia adyuvante (1.854 pacientes) y quimiorradioterapia concomitante (3.727 pacientes), corroboró que la quimioterapia de inducción no mejora la supervivencia (reducción del riesgo = 5 ± 3%). Sin embrago, cuando se analizan únicamente los esquemas basados en CDDP y 5-FU, se demuestran diferencias significativas a favor de la quimioterapia neoadyuvante (tablas I y II), con una reducción en el riesgo de muerte del 10%, que se traslada en un beneficio absoluto en la supervivencia a los 2 y a los 5 años del 4%. En el metaanálisis se diferencia entre pacientes resecables e irresecables. Por tanto, la quimioterapia seguida de radioterapia puede beneficiar a los pacientes irresecables según algunos estudios aleatorizados, y el metaanálisis de Pignon et al 10 no permite sacar conclusiones Quimioterapia concomitante y su supervivencia La asociación de quimioterapia y radioterapia que se ha evaluado en distintos regímenes en ensayos aleatorizados 7 así como en el metaanálisis de Pignon et al 10, ha demostrado un importante incremento de la supervivencia en los pacientes con tumores localmente avanzados que recibieron el tratamiento combinado. La reciente actualización del metaanálisis presentado en ASCO 2004 confirma estos datos, con una reducción de riesgo de mortalidad del 19% y un beneficio absoluto en la supervivencia a los 5 años del 8%, a expensas de una mayor toxicidad. Si se restringe el análisis a los pacientes tratados con CDDP el beneficio absoluto se eleva al 11% (tabla III) 11. El régimen considerado estándar de quimioterapia y radioterapia concurrente es el de CDDP 100 mg/m 2 los días 1, 22 y 43 tras el estudio aleatorizado de Adeltsein et al 12, que comparó este esquema con el de Al-Sarraf más radioterapia y con radioterapia sola, y que tras un seguimiento de 41 meses, demostró su superioridad en supervivencia respecto a la radioterapia sola con un incremento en la toxicidad (supervivencia a los 3 años del 37, 27 y 23%, respectivamente). En el contexto del tratamiento adyuvante, en pacientes de alto riesgo (estadios III/IV, afectación ganglionar en nivel IV o V en pacientes con tumores de orofaringe o cavidad oral, embolia vascular, infiltración perineural, márgenes de resección microcóspicos positivos, extensión extracapsular ganglionar, 2 o más ganglios linfáticos afectados) tras la cirugía, 2 ensayos aleatorizados, que comparan quimioterapia y radioterapia concurrente (con el régimen descrito previamente) con radioterapia sola, han mostrado superioridad del tratamiento combinado en el intervalo libre de recaída y en uno de ellos en supervivencia global (tabla IV) 13,14. Quimioterapia y radioterapia en preservación de órganos Con relación al otro objetivo, el de la preservación de órganos, los estudios de VALCSG 5 y el de la EORTC 6 muestran que la quimioterapia de inducción seguida de radioterapia es eficaz en 2 de cada 3 pacientes con tumores operables de laringe e 38 JANO 4-10 DE MAYO N.º

3 Tabla IV. Estudios aleatorizados con quimiorradioterapia postoperatoria Tratamiento Número Seguimiento Local (%) ILE (%) SP (%) Bernier et al, (EORTC) RT frente a RT + CDDP meses Tasa recaída: A 5 años: A 5 años: 31 frente a 17; 36 frente a 47; 40 frente a 53; p = 0,007 p = 0,04 p = 0,02 Cooper et al, (RTOG) RT frente a RT + CDDP meses Tasa recaída: A 2 años: A 2 años: 28 frente a 18; 45 frente a 54; 57 frente a 64; p = 0,01 p = 0,04 p = 0,19 hipofaringe que obtienen respuestas tras quimioterapia, sin detrimento de la supervivencia. Por otro lado, el ensayo aleatorizado de la RTOG para la preservación de laringe en pacientes con tumores localmente avanzados operables (que compara quimioterapia de inducción seguida de radioterapia en los pacientes que conseguían respuestas parciales, frente a quimioterapia y radioterapia concurrente con platino frente a radioterapia sola) mostró que la quimioterapia concurrente con radioterapia logra una tasa de preservación de órganos superior a los otros 2 regímenes (tabla V) 15. Nuevos fármacos de quimioterapia seguidos de radioterapia y concomitante Tabla V. Preservación de órgano. RTOG Estudio de fase III Presercación SLL. 2a SG. 2a SLE. 2a CL. 2a Mts 2a QT RT 72% 59% 76% 52% 64% 9% QT + RT 84% 66% 74% 61% 80% 8% RT 67% 53% 75% 44% 58% 16% Conclusión: QT + RT es el tratamiento estándar para preservar laringe en las categorías de enfermedad estudiadas en el ensayo. Tomada de Forastiere et al 15. Tabla VI. Cetuximab y platinos Tratamiento N RR (%) Supervivencia meses Cetuximab monoterapia a % 5,9 Cetuximab + cisplatino o carboplatino b 96 10% 6,1 Cetuximab + cisplatino c 79 10% 5,2 Control histórico de pacientes 151 3% 3,4 platino resistentes a Trigo et al, b Baselga et al, c Kies et al, Tomada de Vermorken et al 35. Dada la actividad demostrada de los taxanos en la enfermedad recurrente y metastásica y su sinergia con los platinos y fluoropirimidinas 16, se han llevado a cabo diferentes estudios que exploran su papel en diferentes modalidades de tratamiento. En la modalidad de inducción, la combinación de los 3 fármacos en diversos estudios ha obtenido importantes tasas de respuesta. En el estudio fase I-II de Posner et al 17 con docetaxel se consiguen un 40% de respuestas completas y un 54% de respuestas parciales. En el estudio fase III de Hitt et al 18, se aleatorizaron 383 pacientes para recibir 3 ciclos de la combinación con paclitaxel, CDDP y 5FU frente a CDDP-5-FU seguido, en ambos brazos, de tratamiento local con radioterapia y CDDP concomitante. El 66% de los pacientes se consideraron irresecables. El estudio muestra un 32% de respuestas completas y un 56% de respuestas parciales, con una mayor supervivencia libre de progresión en tumores irresecables en el brazo de la combinación con paclitaxel (17,7 frente a 21,7 meses). El estudio fase III de la EORTC, presentado en ASCO 2004, con 358 pacientes considerados todos irresecables, compara en neoadyuvancia el régimen de docetaxel, platino y 5-FU (TPF) frente a platino y 5-FU (PF). Tras completar 4 ciclos de inducción todos los pacientes recibieron tratamiento local con radioterapia sola. El estudio mostró la superioridad del triplete en términos de respuesta (el 54 frente al 68%; RC: el 6,6 frente al 8,5%), tiempo a la progresión (8,4 frente a 12,7 meses) y supervivencia global (14,5 frente a 18,6 meses) 19. El grupo español de tratamiento de tumores de cabeza y cuello (TTCC) ha presentado en ASCO 2005 los resultados de un estudio fase III, donde 169 pacientes con cáncer de cabeza y cuello localmente avanzado e irresecable se aleatorizaron a recibir 3 ciclos de quimioterapia neoadyuvante con TPF frente a PF frente a no tratamiento neoadyuvante. Todos los pacientes recibieron radioquimioterapia (70 Gy) concomitante con 3 ciclos de cisplatino 100 mg/m 2 cada 3 semanas. Tras la conclusión del tratamiento local, las tasas de respuestas fueron: 96% (76% RC) con TPF, 91% (80% RC) con PF y 89% (47% RC) en el brazo sin tratamiento neoadyuvante, destacando que los brazos con inducción producen unas tasas de respuestas completas del doble que la quimiorradioterapia 20. Aunque todavía no se dispone de información acerca de la supervivencia, este estudio aportará datos acerca de los posibles beneficios de la quimioterapia de inducción combinada con quimiorradioterapia frente a quimiorradioterapia sola en tumores irresecables. Dado su potencial radiosensibilizador, los taxanos también se han incorporado en los esquemas con radioterapia concomitante con resultados prometedores. Aunque no se dispone de estudios aleatorizados, estudios fase II, como el de Tomicic et al 21 con paclitaxel y carboplatino semanal, muestran altas tasas de respuestas completas (> 60% en la mayoría de los estudios) y permite la preservación de órgano en un 92% de los pacientes. JANO 4-10 DE MAYO N.º

4 Tumores del área ORL. Tratamiento de quimiorradioterapia J.J. Cruz Hernández y E. del Barco Morillo Nuevas moléculas en el tratamiento de los tumores de cabeza y cuello Por último, fármacos dirigidos a nuevas dianas terapéuticas, principalmente contra el EGFR que se encuentra sobreexpresado en el 90% de los pacientes, empiezan a mostrar resultados alentadores 22. El estudio aleatorizado de Bonner et al 23, presentado en ASCO 2004, demostró que la adición de cetuximab a la radioterapia frente a radioterapia sola a dosis altas mejora la supervivencia en pacientes con tumores localmente avanzados e irresecables. Cabe destacar de este estudio que los resultados obtenidos con cetuximab fueron equivalentes a los esperados con quimiorradioterapia concomitante (tratamiento que actualmente se considera más adecuado y con menos toxicidad). En ASCO 2005 se presentó, con relación a este estudio, un análisis de subgrupos (pacientes con carcinoma de laringe e hipofaringe) que mostró que el número de laringectomías fue menor en el grupo de cetuximab (8/92 frente a 12/78) y la supervivencia con preservación de laringe a 3 años fue mayor (el 88 frente al 80%), aunque el tamaño muestral no es suficiente para que la diferencia fuera significativa 24. También en ASCO 2005 se ha presentado un análisis que agrupa 4 estudios de fase II, con 429 pacientes que progresan a quimioterapia con platino y que fueron tratados con cetuximab. La mediana de supervivencia encontrada en los 3 estudios prospectivos se sitúa entre 5,2 y 6,1 meses, lo que representa un aumento aproximado de 2,5 meses respecto a controles históricos (tabla VI) 28. En la actualidad, ya se dispone de un importante número de estudios que muestran los posibles beneficios del tratamiento con gefinitib y erlotinib, en tumores recurrentes 29, pacientes pretratados 30, en primera y segunda línea 31,32, en combinación con quimioterapia 33-35, con celecobix 36, con quimiorradioterapia 37,38, o con anticuerpos monoclonales 39,40, aunque queda por determinar la estrategia terapéutica ideal y su integración en el tratamiento combinado. Conclusiones La quimioterapia de inducción basada en cisplatino ha demostrado que puede preservar órganos en pacientes con tumores localmente avanzados resecables de laringe e hipofaringe, sin detrimento de la supervivencia. Posiblemente el mejor régimen sea en combinación con radioterapia concurrente. En cuanto a la supervivencia, en pacientes operados, la quimioterapia y la radioterapia concurrente han demostrado beneficios en comparación con la radioterapia sola. En tumores irresecables, algunos estudios con quimioterapia de inducción han demostrado aumento de supervivencia y hay beneficios consistentes con quimioterapia y radioterapia concurrente, de manera que el tratamiento combinado es superior a la radioterapia sola, en términos de respuesta y supervivencia, pero a expensas de una mayor toxicidad aguda y a largo plazo. Este esquema es el que se debe emplear como brazo control en los diferentes ensayos. Dos estudios aleatorizados muestran que la combinación de taxanos con CDDP y 5-FU es superior a CDDP y 5-FU en respuestas y supervivencia. A pesar de los avances obtenidos con la quimiorradioterapia, los resultados siguen siendo pobres, por lo que son necesarios nuevas estrategias con diseños que incluyan en los esquemas a la quimioterapia de inducción y a los nuevos fármacos. Los resultados de los nuevos fármacos como cetuximab concomitando radioterapia en pacientes irresecabes es prometedor por su eficacia, que es similar a platino con radioterapia y menor toxicidad. A la espera de lo que den de sí las nuevas moléculas, cuyos resultados son todavía muy preliminares, los estudios deben conducirse hacia la inclusión de nuevos fármacos quimioterápicos e integrar y combinar las diferentes armas terapéuticas (quimioterapia, radioterapia, nuevos fármacos diana y cirugía). J Bibliografía 1. Jemal A, Murray T, Ward W, et al. Cancer statistics, CA Cancer J Clin. 2005;55:10-2. Vokes EE, Weichselbaum RR, Lippman SM, Hong, WK. Head and neck cancer. N Engl J Med. 1993;328: Huang DT, Johnson CR, Schmidt-Ullrich R, Grimes M. Postoperative radiotherapy in head and neck carcinoma with extracapsular lymph node extension and/or positive resection margins: a comparative study. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1992;23: Al-Sarraf M. 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