Tratamiento urológico del cáncer germinal de testículo.

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1 TRATAMIENTO UROLÓGICO DEL CÁNCER GERMINAL DE TESTÍCULO 927 Tratamiento urológico del cáncer germinal de testículo. urología oncológica 5 Arch. Esp. Urol., 55, 8 ( ), 2002 JESÚS Mª FERNÁNDEZ GÓMEZ, SAFWAN ESCAF BARMADAH, JOSÉ LUIS GUATE ORTIZ 1, AGUSTÍN MARTÍN HUESCAR 2, FLORENTINO FRESNO FORCELLEDO 3, JAVIER GARCÍA RODRÍGUEZ, OSCAR RODRÍGUEZ FABA, ANTONIO JALÓN MONZÓN Y JUAN JAVIER RODRÍGUEZ MARTÍNEZ. Servicio de Urología I. Hospital Covadonga. Hospital Central de Asturias. Facultad de Medicina. Universidad de Oviedo. 1 Servicio de Urología. Hospital San Agustín. Avilés. 2 Servicio de Urología. Hospital de Jarrio. Coaña. 3 Servicio de Anatomía Patológica I. Hospital Covadonga. Hospital Central de Asturias. Facultad de Medicina. Universidad de Oviedo. Oviedo. España. Resumen.- OBJETIVOS: Revisar el tratamiento de los tumores germinales de testículo en nuestra serie. MÉTODO: Se han revisado 73 pacientes diagnosticados de cáncer germinal de testículo. En todos los casos se realizó una orquiectomía y estudio de extensión a distancia mediante TAC abdominal, radiografía de tórax o TAC torácico. Se ha revisado los tratamientos empleados en nuestra serie, analizado diversos factores de riesgo actualmente reconocidos. RESULTADOS: De los 73 tumores germinales de testículo, 34 eran seminomas (46,6%) y 39 no seminomas (54,4%). Un 58,9% de pacientes tenían tumores localizados, en estadio I, clínicamente. El 85,7% de seminomas se presentaron en estadio I, frente al 35,9% (14) de tumores no seminomatosos. El resto de tumores se encontraron en fases avanzadas (estadios II y III). Realizamos orquiectomía Correspondencia Jesús Mª Fernández Luis Fernández Castañón nº 2, 3º B Oviedo. Asturias. España. Trabajo recibido el 9 de abril de inguinal en todos los casos, salvo en 5 pacientes en los que se encontraron de forma incidental (orquiectomía de teste atrófico, hidrocelectomía, traumatismo), en cuyo caso se resecó el escroto ipsilateral en un 2º tiempo. En 3 pacientes con tumores no seminomatosos en estadio I se realizó una linfadenectomía de inicio. Empleamos radioterapia en 23 pacientes con seminomas, si bien esta proporción ha disminuido progresivamente en los últimos años. Se utilizó quimioterapia en 30 casos tras la orquiectomía, correspondiendo a 3 seminomas metastáticos (estadio II) (8,8% de seminomas tratados con quimioterapia) y 27 tumores no seminomatosos (69,2% de estos tumores). Entre estos últimos figuran todos los tumores metastáticos (estadios II y III) (25) y 2 tumores no seminomatosos en estadio I. La respuesta fue completa en todos los seminomas, sin recidivas posteriores con una mediana de 50 meses de seguimiento ( meses). La mediana de seguimiento en los tumores no seminomatosos ha sido de 57 meses (1-288 meses). Se evidenciaron 13 recurrencias en tumores no seminomatosos (33,3%). Las recidivas se produjeron en retroperitoneo en 11 pacientes (84,6%), 2 con recurrencia pulmonar asociada; 1 tenía recurrencia en hígado; y 1 en pulmón y hueso. La mediana de tiempo hasta la recurrencia fue de 4 meses (2-102). Se produjeron 8 muertes y 2 pacientes se perdieron. CONCLUSIÓN: El cáncer germinal de testículo necesita un abordaje multidisciplinario cada vez mejor establecido, en el que la intervención del urólogo es primordial. La orquiectomía permite un tratamiento inicial y la determinación del riesgo de diseminación. En seminomas localizados con factores de mal pronóstico la radioterapia resulta muy efectiva y en no seminomas localizados el

2 928 J.M. FERNÁNDEZ GÓMEZ, S. ESCAF BARMADAH, J.L. GUATE ORTIZ Y COLS. empleo de 2 ciclos de quimioterapia parece un abordaje eficaz y poco tóxico. Debemos conocer y aplicar programas óptimos de observación en estos tumores (estadio I), así como emplear protocolos de seguimiento después de la quimioterapia o la radioterapia. En ocasiones han de realizarse complejas resecciones de masas residuales o cirugías de rescate tras quimioterapia de tumores diseminados (estadio II y III). La aplicación de procedimientos de tratamiento de la esterilidad permite mantener la fertilidad en estos pacientes. Palabras clave: Cáncer testicular. Linfadenectomía. Quimioterapia. Radioterapia Summary.- OBJECTIVE: To review the treatment of testicular germ-cell cancer in our series. METHODS: 73 cases with the diagnosis of germ-cell testicular tumours were reviewed. All cases underwent orchiectomy and extension study with abdominal CT-scan and either chest X-ray or Thoracic CT-scan. We reviewed the treatment options employed in our series, analysing different currently recognised risk factors. RESULTS: 34 out of 73 testicular germ-cell tumours were seminomas (46.6%) and 39 non seminomas (54.4%). Clinically 58.9% of the patients had localised, stage I tumours. 85.7% seminomas were stage I at presentation compared to 35.9% (14) non seminomatous tumours. The remainder tumours presented in advanced phases (stages II & III). Inguinal orchiectomy was performed in all cases except 5 patients in whom tumours were incidentally diagnosed (atrophic testis orchiectomy, hydrocelectomy, trauma) and underwent ipsilateral scrotal excision in a second time. Limphadenectomy was initially performed in 3 patients with non seminomatous tumours. Radiotherapy was used in 23 cases of seminoma (67.6%), although this percentage has been progressively reduced in recent years. 30 patients received chemotherapy after orchiectomy: 3 metastatic seminomas (stage II) (8.8% of seminomas treated with chemotherapy) and 27 non seminomatous tumours (69.2 %of them). All metastatic tumours are among the last (25)(Stages II & III) and 2 stage I non seminomatous tumours. All seminomas achieved complete response without later relapse after a median follow-up of 50 months ( months). Median follow-up for non seminomatous tumours was 57 months (1-288 months). 13 non seminomas had relapses (33.3%). Relapses appeared in the retroperitoneum in 11 cases (84.6%), 2 of them concurrent with pulmonary relapse; 1 patient had liver relapse, one lung and another in bone. Median time to relapse was 4 months (2-102). 8 patients died and 2 were lost for followup. CONCLUSIONS: Testicular germ-cell cancer needs a well established multidisciplinary approach, in which the role of the urologist is fundamental. Orchiectomy is the primary treatment and allows determination of the dissemination risk. Radiotherapy is very effective for localised seminomas with poor prognostic factors, and for non seminomas 2 cycles of chemotherapy seem to be an effective approach, as well as of little toxicity. We must know and apply optimised programs for observation of these tumours (stage I), and also use follow-up protocols after chemotherapy or radiotherapy. Some cases need complex surgery for residual masses resection or post chemotherapy salvage surgery in disseminated tumours (Stages II & III). Sterility treatment protocols are applied to preserve fertility. Keywords: Testicular cancer. Lymphadenectomy. Chemotherapy. Radiotherapy. INTRODUCCIÓN El cáncer germinal de testículo es un tumor poco frecuente en la actividad urológica habitual y, en una proporción importante de casos, es tratado por oncólogos y/o radioterapeutas. En los últimos 20 años se han producido cambios dramáticos en la supervivencia de los pacientes con neoplasias germinales de testículo, fundamentalmente en los tumores no seminomatosos. La quimioterapia sistémica ha sido en buena parte responsable de este cambio, pero la cirugía sigue siendo uno de los pilares del tratamiento de este tumor, así como la radioterapia, en determinados seminomas. Por otro lado, un mejor conocimiento de los factores pronósticos histológicos y séricos ha permitido seleccionar un número significativo de pacientes con tumores localizados para simple observación tras la orquiectomía radical. Se ha afirmado que el cáncer germinal de testículo es un paradigma del tratamiento multimodal de las neoplasias malignas (1), habiéndose desarrollado protocolos terapéuticos y de seguimiento reconocidos internacionalmente. Es imprescindible que los urólogos conozcamos estos programas estandarizados, para mejorar los resultados del tratamiento del cáncer germinal de testículo, como ocurre en diversas neoplasias que requieren la cooperación de otras disciplinas (2). Por ello, hemos querido observar de

3 TRATAMIENTO UROLÓGICO DEL CÁNCER GERMINAL DE TESTÍCULO 929 forma retrospectiva los resultados de nuestra serie y compararlos con las líneas guía establecidas en el control de esta enfermedad. MATERIAL Y MÉTODOS Se han revisado 73 pacientes diagnosticados de cáncer germinal de testículo. En todos los casos se realizó una orquiectomía y estudio de extensión a distancia mediante TAC abdominal, radiografía de tórax o TAC torácico. Empleamos la clasificación por estadios de la AJCC-UICC de Se ha revisado los tratamientos empleados en nuestra serie, analizado diversos factores de riesgo actualmente reconocidos, como la estirpe histológica, tamaño (seminomas) y los estadios clínicos de presentación (local, regional y a distancia). RESULTADOS De los 73 tumores germinales de testículo, 34 eran seminomas (46,6%) y 39 no seminomas (54,4%). La distribución según los hallazgos histológicos, aparece en la Tabla I. Un 58,9% de pacientes tenían tumores localizados, en estadio I, clínicamente. El 85,7% de seminomas se presentaron en estadio I, frente al 35,9% (14) de tumores no seminomatosos. En 3 pacientes con tumores no seminomatosos (teratocarcinomas) en estadio I clínico realizamos linfadenectomía retroperitoneal de inicio, sin encontrar en ningún caso tejido maligno retroperitoneal. No hubo en estos 3 pacientes recurrencias en retroperitoneo, pero en uno de ellos se produjo una recidiva a distancia (pulmón y hueso), que debió tratarse con quimioterapia sistémica. El resto de tumores se encontraron en fases avanzadas (estadios II y III) distribuyéndose de la siguiente manera (Tablas I y II): TABLA I DISTRIBUCIÓN DE LOS TUMORES GERMINALES SEGÚN LAS ESTIRPES HISTOLÓGICAS Nº de casos (%) Estadios I II III SEMINOMAS Seminoma puro 32 (43,8) Seminoma espermatocítico 2 (2,7) Total 34 (46,6) NO SEMINOMAS Carcinoma embrionario 14 (19,2) Ca embrionario + teratoma 8 (11) Ca embrionario + seminoma 4 (5,5) Ca embrionario + Coriocarcinoma + teratoma 4 (5,5) Ca embrionario + t. de seno endodérmico 3 (4,1) Ca embrionario + seminoma + teratoma 2 (2,7) Ca embrionario + T. seno endodérmico + teratoma 2 (2,7) Teratoma 1 (1,4) Teratoma + Seminoma 1 (1,4) Total 39 (54,4)

4 930 J.M. FERNÁNDEZ GÓMEZ, S. ESCAF BARMADAH, J.L. GUATE ORTIZ Y COLS. TABLA II DISTRIBUCIÓN DE LOS TUMORES GERMINALES SEGÚN EL ESTADIO TUMORAL ESTADIO I II III Total Seminoma 29 (85,3) 5 (4,7) 34 No Seminoma 14 (35,9) 13 (33,3) 12 (30,8) 39 Total Entre paréntesis el porcentaje de tumores en cada estadio para los seminomas y para los tumores no seminomatosos -Seminomas. 5 pacientes en estadio II que presentaban metástasis ganglionares retroperitoneales. -Tumores no seminomatosos. Un 33,3% (13) de casos se presentaron en estadio II (8 tumores IIC) y un 30,8% (12) en estadio III. En 22 pacientes existían adenopatías retroperitoneales y, en uno de ellos, además, se encontraron adenopatías mediastínicas. En 10 pacientes se evidenciaron metástasis viscerales, 9 tenían afectación pulmonar y sólo 1 tenía focos hepáticos en el momento del diagnóstico. Cuando revisamos el tamaño, las estirpes presentes y la categoría T del tumor primario, encontramos: -Tamaño. Un 32,3% de seminomas y un 20,5% de tumores no seminomatosos eran menores de 4 cms. -Categoría T. El 50% de seminomas y el 48,7% de tumores no seminomatosos fueron pt1. Encontramos un 41,2% de seminomas pt2 frente al 28,2% de tumores no seminomatosos. El 8,8% de seminomas fue pt3, frente al 23,1% de no seminomas. Dentro de este parámetro, distinguimos la infiltración vascular, que estuvo presente en el 38,2% de seminomas frente al 38,5% de no seminomas. -En 37 tumores no seminomatosos se encontraron elementos de carcinoma embrionario, bien aisladamente (14) ó asociado a otros componentes. Apareció teratoma en 18 tumores no seminomatosos, estando en 16 casos asociado a carcinoma embrionario sólo, ó junto a otros elementos. Se evidenciaron componentes de coriocarcinoma en 5 casos y del seno endodérmico en 4 casos, estando siempre asociados a otros elementos. No encontramos diferencias significativas en la extensión de los pacientes con seminomas al analizar el tamaño, valor de β-hcg (comparación de medias), estadio (T) ó infiltración vascular en el tumor testicular (chi cuadrado). Al analizar los tumores no seminomatosos, considerando tumores diseminados a los que presentaron metástasis en el diagnóstico o en la evolución postorquiectomía. Tampoco encontramos diferencias significativas al comparar los tamaños ni el nivel de marcadores, aunque se encontró un TABLA III DISTRIBUCIÓN SEGÚN EL TRATAMIENTO RECIBIDO TRAS LA ORQUIECTOMÍA Quimioterapia LRP Radioterapia Observación Total Seminoma 3 (8,8) 0 23 (67,7) 8 (23,5) 34 (100) No seminoma 27 (69,2) 3 (7,7) 0 9 (23,1) 39 (100) Recuento Entre paréntesis figura el porcentaje de pacientes según el tipo de tumor (% de seminomas o % de no seminomas). LRP: Linfadenectomía retroperitoneal.

5 TRATAMIENTO UROLÓGICO DEL CÁNCER GERMINAL DE TESTÍCULO 931 incremento en la α-fetoproteína según aumentó el estadio, si bien no fue estadísticamente significativo. Tampoco encontramos diferencias al analizar las estirpes histológicas (presencia de carcinoma embrionario, teratoma ó tumor del seno endodérmico), aunque no cuantificamos la proporción de cada una de ellas. Sin embargo, existieron diferencias estadísticas al analizar la categoría T, de forma que se objetivó una mayor proporción de neoplasia pt3 (afectación de cordón) en casos avanzados. La infiltración vascular (pt2) también se incrementó en estos tumores (desde un tercio en tumores en estadio I a un 50% en estadios avanzados), sin embargo, las diferencias encontradas no mostraron significación estadística. Realizamos orquiectomía inguinal en todos los casos, salvo en 5 pacientes en los que se encontraron de forma incidental (orquiectomía de teste atrófico, hidrocelectomía, traumatismo), en cuyo caso se resecó el escroto ipsilateral en un 2º tiempo. Empleamos quimio ó radioterapia tras la orquiectomía según la estirpe y extensión de la neoplasia (Tabla III). -Radioterapia. Se aplicó en 23 pacientes con seminomas, lo cual corresponde a un 67,6% de estos tumores, si bien esta proporción ha disminuído progresivamente en los últimos años. Los seminomas en estadio I, que eran siempre tratados con radioterapia, se han ido incorporando a programas de observación, de forma que en los años 90 sólo la mitad fueron irradiados, y en los últimos 3 años ningún seminoma localizado ha recibido este tratamiento. -Quimioterapia. Se ha utilizado en 30 casos tras la orquiectomía, correspondiendo a 3 seminomas metastáticos (estadio II) (8,8% de seminomas tratados con quimioterapia) y 27 tumores no seminomatosos (69,2% de estos tumores). Entre estos últimos figuran todos los tumores metastáticos (estadios II y III) (25) y 2 tumores no seminomatosos en estadio I. Hay que recordar que 3 pacientes con tumores no seminomatosos en estadio I fueron sometidos a linfadenectomía de inicio y, además, 9 casos fueron sometidos a observación. En 17 pacientes con tumores no seminomatosos que habían sido sometidos a quimioterapia sistémica por metástasis encontramos masas residuales (68%), siendo los marcadores negativos en 14 de estos pacientes (56%). En estos casos se realizó la extirpación de la masa residual, que estuvo localizada en retroperitoneo en 12 casos (uno de ellos con masa supraclavicular asociada y otro con afectación del espacio retrocrural), y en pulmón en 2 pacientes. El resultado histológico del material resecado fue necrosis en 9 casos (64,3%), teratoma en 3 casos (21,5%) y tumor germinal en 2 casos (14,2%), siendo estos últimos sometidos nuevamente a quimioterapia. La evolución postratamientos fue de la siguiente manera: a) Seminomas. La respuesta fue completa en todos los seminomas, sin recidivas posteriores con una mediana de 50 meses de seguimiento ( meses). Se han producido 3 muertes por otra causa y 3 pacientes se perdieron, con una mediana de 60 y 15 meses, respectivamente. b) No seminomas. La mediana de seguimiento en los tumores no seminomatosos ha sido de 57 meses (1-288 meses). Se evidenciaron 13 recurrencias en tumores no seminomatosos (33,3%). Las recidivas se produjeron en retroperitoneo en 11 pacientes (84,6%), 2 con recurrencia pulmonar asociada; 1 tenía recurrencia en hígado; y 1 en pulmón y hueso. La mediana de tiempo hasta la recurrencia fue de 4 meses (2-102). La distribución de los casos recurrentes según el estadio clínico postorquiectomía fue: -Estadio I (5). En 1 de los 3 pacientes sometidos a linfadenectomía retroperitoneal inicial (teratocarcinoma) se produjo recidiva fuera del retroperitoneo (en pulmón y hueso). Además, se produjeron recurrencias en 3 casos que habían sido sometidos a observación, así como en un paciente en que se había empleado quimioterapia. La mediana del tiempo hasta la recidiva fue de 7 meses (3-9 meses). Se evidenció un estadio local mas alto en la pieza y una mayor proporción de infiltración vascular en pacientes con tumores recurrentes, sin embargo, las diferencias encontradas no alcanzaron significación estadística. -Estadios II y III (8). Se produjeron recurrencias en 5 y 3 pacientes con tumores en estadio II (2 de los 8 pacientes con tumores IIC) y III, respectivamente, que habían recibido quimioterapia postorquiectomía. En 3 pacientes se había realizado resección de masa residual postquimioterapia, recurriendo la enfermedad en el retroperitoneo en 2 de ellos y fuera del mismo (hígado) en otro paciente. En todos los pacientes se aplicó tratamiento quimioterápico, inicial en los estadio I recurrentes, y

6 932 J.M. FERNÁNDEZ GÓMEZ, S. ESCAF BARMADAH, J.L. GUATE ORTIZ Y COLS. de rescate en los que se había empleado previamente. Precisaron resección de masa residual 2 de ellos, con resultado de teratoma maduro en uno y carcinoma embrionario en el otro. En el primer caso se objetivó un síndrome del teratoma en crecimiento en espacio retrocrural a los 3 años y precisó una resección de dicha masa. Hubo progresión en 4 pacientes que finalmente fallecieron por tumor diseminado (uno de ellos con metástasis cerebrales). Se trataba de 4 carcinomas embrionarios aislados (3) o con una pequeña proporción de teratoma (1) o seminoma (1).En ningún momento los marcadores alcanzaron niveles muy altos (máxima βhcg de 813 ng/ml y α-fp de 300 ng/ml) y la infiltración vascular estuvo presente en la mitad de pacientes (2). Un paciente se presentó en estadio I y el resto tenían metástasis retroperitoneales, con focos pulmonares en 1 caso. El primero presentó una recidiva retroperitoneal que precisó quimioterapia y linfadenectomía que objetivó un teratoma maligno. A pesar de nueva terapia sistémica se produjeron metástasis hepáticas. Ninguno de los 3 tumores con metastasis de inicio respondieron a tratamiento sistémico, presentando metástasis pulmonares (2) y cerebrales (1). Se produjeron 8 muertes y 2 pacientes se perdieron (uno de ellos con marcadores elevados), con una mediana de seguimiento de 17 (1-44) y 70 (20-120) meses, respectivamente. Todos los pacientes que fallecieron siguieron tratamiento quimioterápico por tumores avanzados: además de los 4 citados, que presentaron una falta de respuesta con progresión, 3 pacientes murieron por causas diferentes (un paciente desarrolló un carcinoma gástrico, 1 paciente se suicidó durante el tratamiento, otro falleció por hepatotoxicidad secundaria a la quimioterapia), y otro por causas desconocidas no tumorales). El paciente que murió con insuficiencia hepática durante la quimioterapia presentaba una gran masa retroperitoneal y pulmonar metastásica de carcinoma embrionario en teste. DISCUSIÓN La orquiectomía es obligada en los tumores germinales testiculares. Algunos autores defienden posponer su realización en casos especiales de pacientes con metástasis extensas que puedan producir complicaciones graves (obstrucción ureteral o vascular) y que precisan quimioterapia urgente (3). Incluso se ha cuestionado la realización de una orquiectomía radical en pacientes que van a recibir terapia sistémica porque puede existir una respuesta completa testicular que evite su extirpación, sin embargo, el testículo es un santuario privilegiado al que llega mal a la quimioterapia, por lo que la orquiectomía es imprescindible. En nuestra experiencia y en la de la mayoría de autores, se trata de una intervención fácilmente realizable en pocos minutos, que no retrasa la aplicación de la quimioterapia sistémica. Por otro lado, esta terapia no parece que empeore el proceso de cicatrización de la herida quirúrgica cuando se aplica inmediatamente después de la orquiectomía (4). Seminomas. Los seminomas se diagnostican mayoritariamente en fases precoces, con una frecuencia de tumores localizados en el testículo del 70-80% (85,7% en nuestra serie). La tasa de curaciones es de casi el 100%, existiendo 2 pautas de tratamiento admitidas tras la orquiectomía: radioterapia o vigilancia. No se ha llegado a un consenso definitivo, por la dificultad de realizar estudios en fase III que los comparen (5). La radioterapia postorquiectomía (25 Gy en áreas pélvica y paraaórtica-paracava) reduce la incidencia de recidivas al 3-4% (6) en seminomas en estadio I. En nuestra serie no encontramos ninguna recurrencia en los pacientes con seminomas localizados sometidos a radioterapia postorquiectomía. En los últimos años se ha suscitado una discusión acerca del incremento, encontrado por algunos autores, de la proporción de segundas neoplasias tardías inducidas por la radiación. Esta ha sido una de las razones por las que se han iniciado programas de seguimiento simple en seminomas localizados tras la orquiectomía. En la revisión de nuestra serie, encontramos un paciente (no incluído) que fue sometido a irradiación corporal total hace 30 años por tumor germinal diseminado y falleció veinte años después por un sarcoma de partes blandas metastático inducido por la radiación (datos no publicados). Además, de esta manera se evita irradiar a una proporción importante de pacientes que no tienen metástasis ocultas y que, por tanto no recidivarán. La observación simple en seminomas localizados es una buena alternativa, si el paciente se puede comprometer a realizarla, puesto que es muy exigente en

7 TRATAMIENTO UROLÓGICO DEL CÁNCER GERMINAL DE TESTÍCULO 933 cuanto al número de visitas y la cantidad de pruebas que precisa, no habiéndose definido todavía un programa óptimo de seguimiento. Esta es la política que venimos siguiendo en los últimos últimos 3 años en todos los casos, sin haber encontrado ninguna recidiva. No obstante, el número de los pacientes y el tiempo de seguimiento es escaso, habiéndose publicado que el 20% presentarán una recurrencia y necesitarán tratamiento quimioterápico adicional (con una buena respuesta final al mismo). Se han citado el tamaño (mayor de 4 cms) y la infiltración del cordón como posibles factores de riesgo de recurrencia, que obligarían a un tratamiento adyuvante, pero no se ha demostrado claramente (5). Un 14,7% de seminomas se presentaron con metástasis retroperitoneales en el momento del diagnóstico (IIA y IIB), ninguno con grandes masas adenopáticas (IIC). Según los datos publicados un 15-20% de seminomas presentan adenopatías retroperitoneales (7) y, según la clasificación del Internacional Germ Cell Cancer Collaborative Group (IGCCCG), deben considerarse tumores de buen pronóstico (IIA y IIB) con una supervivencia libre de enfermedad del 82% a los 5 años (8). El tratamiento de elección es la radioterapia pélvica y retroperitoneal con dosis altas (30-40 Gy, según el volumen tumoral) (7). En nuestra serie no existieron recurrencias después de tratamiento radioterápico, con una mediana de 50 meses de seguimiento. Según los datos publicados, la tasa de supervivencia a los 4 años es del 92,5% (estadios IIA y IIB), empleándose quimioterapia en caso de recurrencia (9), sin embargo, en algunos centros se prefiere emplear quimioterapia de inicio o asociada a radioterapia en estos pacientes (7). No nos detendremos en los seminomas con metástasis extraganglionares (III) o retroperitoneales mayores de 5 cms (IIc), porque no se presentaron en nuestra serie, si bien representan un 10% del total de seminomas publicados. La supervivencia libre de enfermedad es menor a la de los seminomas localizados, del 67% a los 5 años. Se consideran como tumores de pronóstico intermedio según la IGCCCG y el tratamiento estándar es similar al de los tumores no seminomatosos, basado en el empleo de 4 ciclos de quimioterapia (10, 11, 12). No seminomas. Entre los tumores no seminomatosos de nuestra serie, sólo alrededor de un tercio (35,9%) estaban localizados clínicamente en el momento del diagnóstico. Además, se ha demostrado que hasta un 30% de los tumores localizados presentan metástasis indetectables al diagnóstico que producirán recurrencias posteriormente (13), principalmente en retroperitoneo (80%), pero también en órganos a distancia (8-12%), sobre todo en el pulmón (1). En estos tumores, con escáner toracoabdominal y marcadores normales, se admiten tres posibilidades de tratamiento tras la orquiectomía: linfadenectomía retroperitoneal, quimioterapia o la mera observación (6). La linfadenectomía retroperitoneal postorquiectomía es capaz de estadificar mejor el tumor no seminomatoso, disminuye significativamente el riesgo de recurrencia retroperitoneal (0-2%) y, por tanto, evita el empleo de quimioterapia a ese 70% de casos en los que no existen metástasis ocultas. Además, facilita el seguimiento, que debe centrarse mas en el pulmón (más fácil de evaluar que el retroperitoneo). En nuestra experiencia, sólo se realizaron 3 linfadenectomías postorquiectomía, en las que no se encontraron metástasis retroperitoneales. No aparecieron recidivas en la zona intervenida en ninguno de los pacientes, pero sí pulmonares en un caso, que requirió terapia sistémica. Aunque las modificaciones técnicas han permitido disminuir las alteraciones eyaculatorias, se trata de una intervención mayor que se asocia a complicaciones en el 9% de pacientes (14). Como se ha dicho en el 70% de los pacientes con no seminomas en estadio I es innecesaria, por no existir metástasis ocultas retroperitoneales, pero, además, del 30% que las tengan, un 50% requerirán terapia sistémica por recurrencia local (con la cirugía sola se producen recidivas retroperitoneales frecuentemente), y que un 8-10% requerirán quimioterapia sistémica por aparición de metástasis pulmonares (15). La observación en tumores no seminomatosos en estadio I fue introducida en los años 80 para reducir la morbilidad de cualquier tratamiento en la mayoría de estos pacientes (70% sin metástasis ocultas), con la base de una excelente respuesta a quimioterapia en caso de recidiva regional o a distancia (16). Requieren programas de seguimiento muy rigurosos durante al menos 4 ó 5 años con controles mensuales con TAC y marcadores el primer año, por lo que el paciente debe estar muy concienciado. En nuestra serie, se incluyeron 9 pacientes, con recidivas retroperitoneales en 3 de ellos tras una mediana de 7 meses de seguimiento. Estos datos, aunque nuestra serie es pequeña, coinci-

8 934 J.M. FERNÁNDEZ GÓMEZ, S. ESCAF BARMADAH, J.L. GUATE ORTIZ Y COLS. den con los publicados por la mayoría de autores y citados previamente (30% de recidiva retroperitoneal y 8% pulmonar) (1). Suponen una tasa excesiva de recidivas que obligaron a buscar factores de riesgo que orientaran el empleo de esta alternativa en no seminomas localizados. Aunque se están investigando varios, la infiltración vascular es el único parámetro que ha demostrado por el momento significación estadística en ensayos prospectivos como predictor de metástasis ocultas y recurrencia (6). Hemos encontrado un incremento de la infiltración vascular en las piezas de tumores no seminomatosos que presentaron en el diagnóstico ó posteriormente recidiva, aunque las diferencias en nuestra serie no mostaron diferencias significativas, quizá por el pequeño tamaño de la serie. Hay que decir, sin embargo, que la identificación de la invasión vascular no ha sido fácil en nuestra experiencia ni en la de otros autores, y se han demostrado discrepancias entre diferentes patólogos en mas del 30% de especímenes (17). La 3ª alternativa de tratamiento en los no seminomas localizados supone la selección de los pacientes para diferentes abordajes, de acuerdo a los factores de riesgo. En tumores sin infiltración vascular en la pieza de orquiectomía podría aplicarse un programa de observación, puesto que el riesgo de presentar metástasis retroperitoneales o pulmonares es del 14-22%. El paciente tiene que asumir que la necesidad de un seguimiento muy estricto y que puede requerir quimioterapia sistémica posteriormente (6). Hemos de incluir la exploración física periódica y la ecografía semestral del teste contralateral para descartar carcinoma in situ (18). En pacientes con invasión vascular en la pieza de orquiectomía debe emplearse un tratamiento adyuvante porque la recidiva se produce en casi la mitad de ellos. En los últimos años se está empleando un esquema de quimioterapia de corta duración en estos casos, con 2 ciclos de PEB (Cisplatino, Etopósido y Bleomicina), que reduce la tasa de recidivas al 3%, tanto retroperitoneales como pulmonares, con mayor eficacia que la linfadenectomía, y menor morbilidad que la quimioterapia convencional con 4 ciclos (19). Los tumores no seminomatosos diseminados, estadio II y III, al igual que los tumores clínicamente localizados sometidos a observación que presenten una recidiva retroperitoneal y/ó elevación de marcadores, requieren tratamiento sistémico. Los oncólogos aplican diferentes regímenes de quimioterapia en estos casos, de acuerdo a los 3 grupos de riesgo establecidos por la IGCCCG (8). Algunos autores consideran la posibilidad de realizar una linfadenectomía retroperitoneal en no seminomas estadios IIA y IIB, que son considerados como tumores de buen pronóstico si los marcadores no están muy elevados, con una tasa de curaciones del 98% (8). Realmente no existe un consenso definitivo acerca del tratamiento mas adecuado, pues los defensores de la linfadenectomía argumentan que existe un supraestadiaje (tumores que realmente están en estadios I) en el 12% de casos, puede reducirse la frecuencia de controles en el seguimiento y la tasa de recurrencias tras linfadenectomía es baja, y, generalmente, fuera del retroperitoneo (20). La crítica que puede hacerse a la linfadenectomía en estos estadios es similar a la comentada en el estadio I, con mayor índice de recurrencias en este caso (30-50%) (20) y con complicaciones postoperatorias en el 10% de pacientes, incluyendo las alteraciones de la eyaculación, aunque se empleen las técnicas modificadas de conservación nerviosa (6). Nosotros hemos empleado quimioterapia sistémica en todos los no seminomas estadio I que tuvieron una elevación de marcadores postorquiectomía, tras una mediana de 7 meses, y en los que clínicamente presentaron metástasis en el momento del diagnóstico, es decir en 13 pacientes con TNS estadio II (33,3% de TNS) y 12 pacientes con TNS en estadio III (30,8% de TNS). Los datos de la bibliografía apuntan una respuesta media a la quimioterapia del 70%, con tumores residuales en el 30% de pacientes, que nosotros encontramos en el 38,5% de tumores estadio II y en el 25% de tumores estadio III, respectivamente. La resección de esta masa es compleja, se asocia a una mortalidad del 2% y tiene una frecuencia de complicaciones importante, sobre todo en grandes volúmenes (20%) (21), estando indicada en tumores no seminomatosos: -si los marcadores son negativos postquimioterapia, pero se aprecia una persistencia en la TAC de tumor retroperitoneal o en otras localizaciones. En nuestra serie, se realizó en 14 casos, 12 de ellos por masa retroperitoneal (con masas supraclavicular y retrocrural asociadas), y 2 por masa pulmonar. La composición de la masa residual es muy variable según los autores. En nuestra serie, encontramos principalmente necrosis (64,3%) y teratoma maduro (21,5%), con tumor activo

9 TRATAMIENTO UROLÓGICO DEL CÁNCER GERMINAL DE TESTÍCULO 935 en sólo 2 casos (14,2%). En estos casos es necesario aplicar quimioterapia de consolidación, que puede conseguir un 80% de remisiones completas (21). Además, de conocer la histología de la masa residual y la necesidad de un tratamiento posterior, la resección de la misma es beneficiosa en los teratomas maduros para evitar los efectos compresivos de un teratoma en crecimiento. En nuestro grupo de pacientes, se produjeron 2 recurrencias en retroperitoneo y una fuera del mismo (metástasis hepáticas). Es probable que las recidivas retroperitoneales puedan deberse a exéresis previas incompletas de las masas residuales (21). Se empleó quimioterapia de consolidación y nueva resección de masa residual con resultado de carcinoma embrionario en un paciente y teratoma maduro en el otro, siendo este último un teratoma en retrocrura, que ha sido previamente comunicado (22). -ocasionalmente en algunos casos en los que los que no se consigue normalizar los marcadores a pesar de la quimioterapia sistémica, pero existe una estabilización del marcador elevado. Se trata de una cirugía de rescate de masas persistentes tras el empleo de terapias de 2ª línea, que se emplearon en 3 pacientes de nuestra serie. El pronóstico es malo, sobre todo si no se consigue una estabilización aceptable de los marcadores, en cuyo caso se trata de cirugías "a la desesperada", que sólo deben contemplarse si parece posible la resección completa de todas las masas (6). A pesar de los avances del tratamiento del cáncer testicular, algunos pacientes tienen factores de mal pronóstico y la supervivencia se acorta significativamente, siendo del 50% y del 75% los 5 años para tumores de mal o medio pronóstico, respectivamente, según la IGCCCG (8). La presencia de una elevación importante de los marcadores, que no observamos en nuestros pacientes y, sobre todo la existencia de metástasis extrapulmonares son factores de mala evolución. En nuestra serie, se produjo progresión y el fallecimiento por falta de respuesta a la terapia sistémica en 2 casos en los que existían metástasis pulmonares y en otros dos con metástasis hepáticas y cerebrales. Se han empleado altas dosis de quimioterapia, pero no parecen mejorar los resultados del tratamiento estándar con 4 ciclos de BEP. En muchos casos se aconseja la utilización de quimioterapia de 2ª línea y, en ocasiones, cirugía de rescate, si es técnicamente posible y asegura la exéresis completa. Se aconseja su inclusión en estudios prospectivos multicéntricos (6). Se ha sugerido que la quimioterapia empleada en los tumores testiculares pueda dar lugar a nuevas neoplasias no germinales a largo plazo (vesicales, prostáticos, renales, pancreático, leucemia y melanoma) aunque no existen datos tan claros como en la radioterapia al respecto (23). Uno de nuestros pacientes desarrolló un carcinoma gástrico que le produjo la muerte después de varios años de tratamiento con quimioterapia, pero es muy difícil determinar si fue secundario a la misma. Además, la quimioterapia sistémica tiene una toxicidad crónica (pulmonar, renal, cardiovascular, nerviosa, ) no despreciable. En los últimos años, está aumentando la preocupación por el mantenimiento de la fertilidad en pacientes tratados por tumores testiculares sometidos a quimio y/ó radioterapia, dada su juventud y consecuentemente, sus aspiraciones de tener descendencia. Aunque las cifras son variables, alrededor de un 25% de pacientes tratados con quimioterapia estándar permanecerán azoospérmicos de forma irreversible. Por ello, se ha aconsejado criopreservación de semen previa a la terapia sistémica para posteriormente ser empleadas en técnicas de fertilización "in vitro", incluso en casos en los que existan alteraciones seminales de base (24). Muchos pacientes recuperan la fertilidad y pueden procrear sin que se haya encontrado un incremento en la frecuencia de malformaciones en la descendencia (25), aunque se aconseja la contracepción durante el tratamiento con quimioterapia y un año después de la finalización de la misma (23). CONCLUSIÓN Del presente estudio y la bibliografía consultada, podemos concluir que el cáncer germinal de testículo necesita un abordaje multidisciplinario cada vez mejor establecido, en el que la intervención del urólogo es primordial. La orquiectomía permite un tratamiento inicial y la determinación del riesgo de diseminación. En seminomas localizados con factores de mal pronóstico la radioterapia resulta muy efectiva y en no seminomas el empleo de 2 ciclos de quimioterapia parece un abordaje eficaz y poco tóxico. Debemos conocer y aplicar programas óptimos de observación en estos tumores (estadio I), así como emplear proto-

10 936 J.M. FERNÁNDEZ GÓMEZ, S. ESCAF BARMADAH, J.L. GUATE ORTIZ Y COLS. colos de seguimiento después de la quimioterapia o la radioterapia. En ocasiones han de realizarse complejas resecciones de masas residuales o cirugías de rescate tras quimioterapia de tumores diseminados (estadio II y III). La aplicación de procedimientos de tratamiento de la esterilidad permite mantener la fertilidad en estos pacientes. BIBLIOGRAFÍA Y LECTURAS RECOMENDADAS (*lectura de interés y **lectura fundamental) **1. STERNBERG, C.N.: "The management of stage I testis cancer." Urol. Clin. North Am., 25: 435, *2. MARTÍNEZ PORTILLO, F.J.; FERNÁNDEZ ARANCIBIA, M.I.; JÜNEMANN, K.P. y cols.: "Frecuencia y causa de mortalidad en pacientes con tumores germinales del testículo en nuestro centro: un análisis retrospectivo." Arch. Esp. Urol., 55: 153, *3. SIMMONDS, P.D.; MEAD, G.M.; LEE, A.H.S. y cols.: "Orchiectomy after chemotherapy in patients with metastasic testicular cancer." Cancer, 75: 1018, MOUL, J.W.; FOLEY, J.P.; HITCHCOCK, C.L. y cols.: "Flow cytometric and quantitative histological parameters to predict occult disease in clinical stage I nonseminomatous testicular cancer." J. Urol., 150: 879, **5. WARDE, P.; JEWETT, M.A.S.: "Surveillance for stage I testicular seminoma. Is it a good option?" Urol. Clin. North Am., 25: 425, Review. **6. KREGE, S.; SOUCHON, R.; SCHMOLL, H.J. y cols.: "Interdisciplinary consensus on diagnosis and treatment of testicular germ-cell tumours: results of an update conference on Evidence-based Medicine(EBM)." Eur. Urol., 40: 372, *7. SANCHO PARDO, G.; GÓMES DE SEGURA, G.: "Radioterapia para el tratamiento de los seminomas testiculares." Arch. Esp. Urol., 53: 505, **8. INTERNACIONAL GERM CELL CANCER COLLABORATIVE GROUP: "International Germ Cell Consensus Classification: a prognostic factor-based staging system for metastasic germ cell cancers." J. Clin. Oncol., 15: 594, BAMBERG, M.; SCHMIDBERGER, M.; MEISNER, C. y cols.: "Radiotherapy for stage I, IIA/B testicular seminoma." Int. J. Cancer, 83: 823, *10. SALAZAR, R.; MONTESINOS, J.; MAROTO, P. y cols.: "Decisión terapéutica en tumores de células germinales testiculares avanzados." Arch. Esp. Urol., 53: 522, MENCEL, P.J.; MOTZER, R.J.; MAZUMDAR, M. y cols.: "Advanced seminoma: treatment results, survival and prognostic factors in 142 patients." J. Clin. Oncol., 12: 120, SCHMOLL, H.J.: "Prognostic factors for advanced seminoma. A solid basis for clinical trials." Eur. J. Cancer, 33: 1347, **13. DONOHUE, J.P.; THORNHILL, J.A.; FOSTER, R.S. y cols.: "Retroperitoneal lymphadenectomy for clinical stage A testis cancer ( ): modifications of technique and impact on ejaculation." J. Urol., 149: 237, BANIEL, J.; FOSTER, R.S.; ROWLAND, R.J. y cols.: "Complications of primary retroperitoenal lymph node dissection." J. Urol., 152: 424, *15. AASS, N.; FOSSA, S.D.; OUS, S. y cols.: "Is routine primary retroperitoneal lymph node dissection still justified in patients with low stage non-seminomatous testicular cancer?" Br. J. Urol., 65: 385, *16. PECKHAM, M.J.; BARRETT, A.; HUSBAND, J.E. y cols.: "Orchidectomy alone in testicular stage I nonseminomatous germ-cell tumours." Lancet, II: 678, **17. SESTERHENN, I.A.; WEISS, R.B.; MOSTOFI, F.K. y cols.: "Prognosis and other clinical correlates of pathological review in stage I and II testicular carcinoma: A report from the Testicular Cancer Intergroup Study." J. Clin. Oncol., 10: 69, VALENTÍ, V.; TABERNERO, J.; VILLAVICENCIO, H. y cols.: "Diagnóstico y manejo del carcinoma in situ testicular." Arch. Esp. Urol., 53: 443, *19. READ, G.; STENNING, S.P.; CULLEN, M.H. y cols.: "Medical Research Council prospective study of surveillance for stage I testicular teratoma. Medical Research Council Testicular Tumors Working Party." J. Clin. Oncol., 10: 1762, *20. WILLIAMS, S.D.; STABLEIN, D.M.; EINHORN, L.H. y cols.: "Immediate adjuvant chemotherapy versus observation with treatment at relapse in pathological stage II testicular cancer." N. Eng. J. Med., 317: 1433, *21. SANCHEZ-MARTÍN, F.M.: "Cirugía de la masa residual retroperitoneal." Arch. Esp. Urol., 53: 535, MURUAMENDIARAZ FERNANDEZ, V.; RIVAS DEL FRESNO, M.; FERNÁNDEZ GÓMEZ, J.M. y cols.: "Linfadenectomía retroperitoneal por vía retrocrura (vídeo)." LVIII Congreso Nacional de Urología. Málaga *23. GROSSFELD, G.D. y SMALL, E.J.: "Long-term side effects of treatment for testis cancer." Urol. Clin. North Am., 25: 503, *24. HEIDENREICH, A.; VORREUTHER, R.; NEUBAUER, S. y cols.: "Paternity in patients with bilateral testicular germ cell tumors." Eur. Urol., 31: 246, *25. DODDS, L.; MARRETT, L.D.; TOMKINS, D.J. y cols.: "Case-control study of congenital anomalies in children of cancer patients." BMJ, 307: 164, 1993.