Tumores germinales de testículo

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1 Tumores germinales de testículo Introducción Tumor sólido más frecuente del adulto joven con 3-6 nuevos casos/ hombres/año. Representa el 1,5% de las neoplasias del varón y el 5% de los tumores urológicos. Es bilateral en el 1-2%. El pico de incidencia es en la década de los 30 para los tumores no seminomatosos y en la de los 40 para los seminomas puros. Antecedente en el 10% de los casos de una criptorquidia previa. Se asocia a alteraciones del cromosoma 12 (isocromosoma 12p) y también a alteraciones en el locus p53 en las neoplasias intratubulares de células germinales (Tin). Se consideran factores de riesgo epidemiológico: - Criptorquidia (el 10% de los tumores testiculares tienen antecedente de criptorquidia). - Sdr de Klinefelter. - Historia familiar en parientes de primer grado de tumor de testículo. - Presencia de Tin o tumor contralateral. - Infertilidad. Clasificación histológica (OMS 2004) Tumores de células germinales (90-95%): - Neoplasia intratubular de células germinales (Tin). - Seminoma (35% del total). Clásico (85%). Anaplásico (10%). El más agresivo. Espermatocítico (5%). Tiende a no metastatizar. - Tumor de células germinales no seminomatoso (TCGNS). Carcinoma embrionario (20%). Teratoma (5%). Teratocarcinoma (20%). Combina los dos anteriores. Produce β-hcg y α-fp. Coriocarcinoma (<1%). Tumor de saco vitelino (<1%). Tumor mixto (poliembrioma). Tumores del estroma gonadal: - Tumor de células de Leydig (o tumor de células intersticiales). - Tumor maligno de células de Leydig. - Tumor de células de Sertoli (o androblastoma): variante clásica, de células grandes calcificante y esclerosante. - Tumor maligno de células de Sertoli. - Tumor de células de la granulosa: variantes adulta y juvenil. - Tumores del grupo tecoma/fibroma. - Otros tumores del estroma gonadal: variante incompletamente diferenciada y mixta. - Tumores con células germinales y células del estroma gonadal (gonadoblastoma). Tumores estromales no específicos: - Tumores epiteliales ováricos: procedentes de restos müllerianos. - Tumores de los tubos colectores y de la rete testis. - Otros tumores (benignos y malignos) estromales no específicos: sarcomas. Tumores secundarios: - Metastásicos. - Infiltración leucémica. - Infiltración linfomatosa. 295

2 Edad de aparición Niños: tumor de saco vitelino años: coriocarcinoma años: carcinoma embrionario o teratocarcinoma años: seminoma. >50 años: linfomas. Clínica Nódulo indoloro testicular es la manifestación más frecuente. Dolor escrotal intenso por hemorragia o necrosis (20%). Dolor lumbar (11%). Clínica similar a orquiepididimitis en el 10%. Ginecomastia en el 7%. Especialmente en el coriocarcinoma. Pérdida de peso. En ocasiones el primer síntoma proviene de las metástasis abdominales o pulmonares. Diagnóstico Marcadores tumorales del testículo: se elevan en el 51% de los tumores de testículo (en el 90% de los TCGNS y en el 30% de los seminomas). - β-hcg (expresión de la presencia de trofoblastos): nivel normal <5 miu/ml. Elevada en 100% de coriocarcinomas, 50% de carcinomas embrionarios y 10% de seminomas. Vida media de 24 horas (no debe solicitarse antes de una semana tras la orquiectomía). - α-feto-proteína (producida por células del saco vitelino): nivel normal <15 ng/ml. Elevada en el 60% de los tumores no seminomatosos. Vida media de 6 días (no debe solicitarse antes de 1 mes tras la cirugía). - LDH (marcador de destrucción tisular): elevado en el 80% de tumores avanzados. - Otros marcadores de menor utilidad clínica: PLAP (fosfatasa alcalina placentaria): puede elevarse en el seminoma puro. EEN (enolasa específica de neuronas). GTCM-2 (anticuerpo anti-proteoglicano superficial). Ecografía escrotal/rnm escrotal: objetiva el tamaño de la lesión así como su extensión a estructuras vecinas y su patrón ecográfico. Muestra imágenes heterogéneas con zonas anecoicas (quísticas) y otras hipoecoicas o hiperecoicas. El seminoma muestra un patrón más homogéneo de masa hipoecoica bien delimitada. El hallazgo ecográfico de microlitiasis testicular se asocia a tumor en el 46% por lo que obliga a un seguimiento, en caso de factores de riesgo, con autoexploración, marcadores, ecografía, exploración física en consulta e incluso biopsia si existen dudas. La RNM tiene más especificidad que la ecografía para el diagnóstico de tumor, incluso puede diferenciar un seminoma de un tumor no seminomatoso. Por su coste, sólo está indicada en casos de duda diagnóstica. Exploración quirúrgica vía inguinal: en casos con ecografía/rnm dudosa debe explorarse el testículo. Si hay tumor se realiza orquiectomía. Si hay dudas biopsia intraoperatoria. Biopsia del testículo contralateral: para descartar la existencia de Tin. Debe realizarse cuando existe una atrofia contralateral, un antecedente de criptorquidia o azoospermia/oligozoospermia severa y la edad del paciente es 4 0 años. Se recomienda realizar biopsia doble para aumentar la sensibilidad. La baja incidencia de Tin (9%) o de tumor contralateral (2,5%) hacen que sea discutible la biopsia sistemática. TC o RNM abdómino-pélvica: cruciales en la estadificación tumoral. TC torácico/rx de tórax: detectan metástasis pulmonares y mediastínicas. La Rx de tórax basta en seminomas con TC abdominal sin adenopatías. En TCGNS y en seminomas con adenopatías abdominales, debe realizarse una TC torácica. PET: sólo indicado en los seminomas para evaluar masas residuales post-quimioterapia y poder decidir observación o tratamiento activo. Estudio de fertilidad y criopreservación de semen: debe ofrecerse a todo paciente joven con deseo de fertilidad futura siempre antes de iniciar quimio/radioterapia. 296

3 Estadificación UROLOGÍA PRÁCTICA 2011 Tumor primario (pt): se clasifica después de la orquiectomía radical. Sin orquiectomía, el tumor debe clasificarse como Tx, excepto si T is y T 4. Ganglios regionales (N y pn): son los inter-aortocava, paraaórticos, paracavos, preaórticos, precavos, retroaórticos y retrocavos. Si hay infiltración epididimaria puede haber adenopatías ilíacas externas. Si hay cirugía escrotal/inguinal previa o invasión de la pared escrotal, puede haber adenopatías inguinales. Otros ganglios se consideran no regionales. Metástasis a distancia (M): los sitios más frecuentes son los ganglios linfáticos no regionales, el pulmón, el hígado, los huesos y otras vísceras. Marcadores séricos (S): determinar β-hcg, AFP y LDH antes de la cirugía para asignar S. Clasificación TNM (UICC, 2009) pt x No se puede evaluar el tumor primario. pt 0 Sin evidencia de tumor primario. pt is Neoplasia intratubular de células germinales (carcinoma in situ, Tin). pt 1 Tumor confinado a testículo y epidídimo sin invasión vascular ni linfática: el tumor Tumor puede invadir la túnica albugínea pero no la túnica vaginal. primario pt 2 Tumor confinado a testículo y epidídimo con invasión vascular o linfática, o que se extiende más allá de la albugínea con afectación de la vaginal. pt 3 Tumor que invade el cordón espermático con o sin invasión vascular o linfática. pt 4 Tumor que invade el escroto con o sin invasión vascular o linfática. Ganglios regionales Metástasis distantes N x N 0 N 1 N 2 N 3 pn x pn 0 pn 1 pn 2 pn 3 M 0 M 1 M 1a M 1b No se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales. Sin evidencia de afectación de los ganglios linfáticos regionales. Afectación de no más de 5 ganglios ninguno >de 2 cm. Afectación de uno o múltiples ganglios entre 2-5 cm. Ganglios afectados con masa >5 cm en su diámetro máximo. No se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales. Sin evidencia de afectación de los ganglios linfáticos regionales. Afectación de no más de 5 ganglios ninguno >de 2 cm. Afectación de uno o múltiples ganglios entre 2-5 cm, o más de 5 ganglios positivos ninguno >5 cm, o extensión extraganglionar del tumor. Ganglios afectados con masa >5 cm en su diámetro máximo. No hay metástasis a distancia. Metástasis a distancia. Ganglios no regionales o metástasis pulmonares. Metástasis en otras localizaciones. Marcadores séricos S x Marcadores séricos no disponibles o no evaluados. S 0 Marcadores séricos en límites normales. S 1 LDH <1,5 veces su valor normal (límite superior de la normalidad), β-hcg <5000 mui/ml, α-fp <1000 ng/ml. S 2 LDH 1,5-10 veces su valor normal o β-hcg mui/ml o α-fp ng/ml. S 3 LDH >10 veces su valor normal o β-hcg >50000 mui/ml o α-fp >10000 ng/ml. Agrupación por estadios Estadio 0 pt isn0m 0S 0 Estadio IA pt 1N0M 0S 0 Estadio I Estadio IB pt 2N0M 0S 0, pt 3N0M 0S 0, pt 4N0M 0S 0 pt 1-4N0M 0S x pt 0-4N0M 0S 1-3 (marcadores postorquiectomía) Estadio IS T xn0m 0S 1-3 (marcadores postorquiectomía) Estadio IIA pt 0-4/T xn1m 0S 0, pt 0-4/T xn1m 0S 1 Estadio II Estadio IIB pt 0-4/T xn2m 0S 0, pt 0-4/T xn2m 0S 1 pt 0-4/T xn1-3m 0S x Estadio IIC pt 0-4/T xn3m 0S 0, pt 0-4/T xn3m 0S 1 Estadio IIIA pt 0-4/T xn0-3m 1aS0, pt 0-4/T xn0-3m 1aS1 Estadio III Estadio IIIB pt 0-4/T xn1-3m 0S 2, pt 0-4/T xn0-3m 1aS2 pt 0-4/T xn0-3m 1S x Estadio IIIC pt 0-4/T xn1-3m 0S 3, pt 0-4/T xn0-3m 1aS3, pt 0-4/T xn0-3m 1bS

4 Cirugía en los tumores de testículo Orquiectomía radical vía inguinal: es el tratamiento estándar. En caso de violación escrotal previa (biopsia, punción u orquiectomía trans-escrotal) se recomienda hemiescrotectomía simultánea a la linfadenectomía retroperitoneal. Cirugía conservadora (tumorectomía): puede plantearse en tumores bilaterales sincrónicos o metacrónicos y en pacientes monórquicos con niveles normales de testosterona cuando el volumen tumoral no supera el 30% del testículo. En el 82% de los tumores bilaterales hay Tin, por lo que todos los pacientes deben ser tratados con radioterapia adyuvante (20 Gy) tras la cirugía. La radiación puede producir déficit de testosterona e infertilidad, por lo que en pacientes jóvenes puede demorarse. Linfadenectomía retroperitoneal (): puede realizarse con conservación de las cadenas simpáticas para evitar trastornos eyaculatorios y mediante laparoscopia. En Europa se utiliza para el Tto de masas residuales postquimioterapia de TCGNS. En EE.UU. precede a la quimioterapia en pacientes con TCGNS en estadio IB o IIA con marcadores negativos. Tratamiento del seminoma estadio I Orquiectomía radical: sólo con orquiectomía n el 15-20% por metástasis subclínicas retroperitoneales antes de los 5 años. Con tamaño tumoral >4 cm e invasión de rete testis n el 32%, sin ninguno de estos factores de riesgo sólo el 12%. Opciones de tratamiento tras la orquiectomía: - Vigilancia expectante: opción cuando no hay factores de riesgo y se puede realizar un seguimiento estricto. Del 15-20% que n tras la orquiectomía, el 70% pueden ser tratados con RT de rescate. Sólo el 20% de los así tratados n y precisan, por tanto QT de rescate. La supervivencia cáncer-específica con esta política es del %. - QT profiláctica: con 1-2 ciclos de Carboplatino se reducen las s al 1-3%, por lo que la QT tras la orquiectomía es una alternativa a la observación y a la RT profiláctica cuando hay factores de riesgo o el seguimiento va a ser difícil. - RT profiláctica: con Gy sobre las cadenas para-aórticas o en palo de hockey (paraaórticas + ilíacos ipsilaterales) se reducen las s al 1-3%. Es una opción barata y con efectos secundarios tardíos <2% en pacientes con factores de riesgo. Tratamiento del TCGNS estadio I Orquiectomía: excluyendo los casos en estadio IS hasta el 30% de estos pacientes rán si sólo se hace exéresis del testículo. El 80% lo harán en el 1º año, el 12% en el 2º año, el 6% en el 3 er año y el 2% en los sucesivos. El mejor predictor de es la presencia de invasión vascular en el tumor primario (sin invasión, es decir pt 1, recurren el 15-20% y con invasión, pt 2-4, el 50%). El 35% tienen marcadores normales en el momento de la. Opciones de tratamiento tras la orquiectomía: - Vigilancia expectante: opción válida en pacientes de bajo riesgo (sin invasión vascular) debido a la posibilidad de Tto de rescate efectivo con QT y con de masas residuales post-qt. No indicada en estadio IS, en el que la primera opción es la QT con 3-4 ciclos de Bleomicina, Etopósido y Cisplatino (BEP) y la alternativa es la. - QT profiláctica: en los pacientes de alto riesgo (con invasión vascular) o con seguimiento difícil o que no quieran asumir el riesgo del seguimiento. Con 2 ciclos de BEP el índice de s baja al 3%. Existe riesgo de teratoma maduro tras la QT y también de tardía quimio-resistente. En este caso se indica de la masa residual. - Linfadenectomía retroperitoneal (): alternativa a la QT en pacientes de riesgo alto o con difícil seguimiento, o que no quieran asumir riesgo. Puede realizarse con conservación de las cadenas simpáticas para evitar trastornos eyaculatorios y mediante laparoscopia. El riesgo de tras esta cirugía es del 7%, algo superior a la QT profiláctica. Si la anatomía patológica es positiva, se recomienda QT con 2 ciclos de BEP, bajando entonces el riesgo de al 2%. 298

5 Tratamiento post-orquiectomía del seminoma estadio I Con fácil seguimiento y sin factores de riesgo Con difícil seguimiento, tumor >4 cm o invasión de la rete testis Vigilancia RT o QT profiláctica RT o QT de rescate QT de rescate 299

6 Tratamiento post-orquiectomía del TCGNS estadio I Con fácil seguimiento y sin invasión vascular (pt1) Con difícil seguimiento o invasión vascular (pt2-4) Vigilancia 1ª opción alternativa QT (2 ciclos BEP) primaria QT de rescate (3-4 ciclos BEP) ganglios no afectos ganglios afectos de masa residual QT (2 ciclos BEP) 300

7 Tratamiento del tumor de células germinales metastásico Grupos pronósticos de tumor de células germinales metastásico (clasificación de la IGCCCG de 1997): - Buen pronóstico: TCGNS (56% de los casos): supervivencia a los 5 años 92%. Todos los siguientes: - Primario testicular o retroperitoneal. - Ausencia de metástasis viscerales no pulmonares. - AFP <1000 ng/ml. - β-hcg <5000 UI/L (1000 ng/ml). - LDH <1,5 x límite superior de normalidad. Seminoma (90% de los casos): supervivencia a 5 años 86%. Todos los siguientes: - Cualquier localización del tumor primario. - Ausencia de metástasis viscerales no pulmonares. - AFP normal. - Cualquier valor de β-hcg. - Cualquier valor de LDH. - Pronóstico intermedio: TCGNS (28% de los casos): supervivencia a los 5 años 80%. Todos los siguientes: - Primario testicular o retroperitoneal. - Ausencia de metástasis viscerales no pulmonares. - AFP ng/ml o β-hcg UI/L o LDH x límite superior de normalidad. Seminoma (10% de los casos): supervivencia 5 años 72%. Cuando no se cumpla alguno de los criterios de buen pronóstico: - Cualquier localización del tumor primario. - Ausencia de metástasis viscerales no pulmonares. - AFP normal. - Cualquier valor de β-hcg. - Cualquier valor de LDH. - Mal pronóstico: TCGNS (16% de los casos): supervivencia a 5 años 48%. Alguno de los siguientes: - Primario mediastínico. - Metástasis viscerales no pulmonares. - AFP >10000 o β-hcg >50000 o LDH >10 x límite superior de normalidad. Seminoma (0%): ningún paciente se clasifica como de mal pronóstico. Tratamiento PRIMARIO basado en la histología y en el grupo pronóstico de la IGCCCG: - Tumor metastásico de bajo volumen (estadios IIA/ B): Seminoma IIA/B: el Tto estándar es la RT en palo de hockey (paraaórticos + ilíacos ipsilaterales) 30 Gy para el IIA y 36 Gy para el IIB. En el estadio IIB la alternativa es la QT con 3 ciclos BEP o 4 ciclos de EP. TCGNS IIA/B: el Tto estándar es la QT con 3 ciclos de BEP seguido de si hay masa residual. Pero en el TCGNS IIA con marcadores negativos se puede: - Observación: reevaluación a las 6 semanas. Si las adenopatías disminuyen de tamaño probablemente son de origen no maligno y se deben vigilar; si las lesiones están igual o crecen se debe realizar (si la AP muestra teratoma maduro nada, si hay tumor maligno debe realizarse QT con 2 ciclos de BEP). - primaria con conservación de las cadenas simpáticas: si la AP es positiva para tumor debe continuarse con 2 ciclos de BEP. - Tumor metastásico avanzado (estadios IIC, IIIA/B/C): el Tto de elección es la QT primaria con 3-4 ciclos de BEP. Grupo de buen pronóstico de la IGCCCG: 3 ciclos de BEP o 4 de EP si la Bleomicina está contraindicada Grupo de pronóstico intermedio de la IGCCCG: 4 ciclos de BEP. 301

8 Grupo de pronóstico pobre de la IGCCCG: 4 ciclos de BEP o ensayo clínico en centro de referencia. Reestadiaje tras QT primaria y Tto de RESCATE: tras la QT primaria se debe re-estadiar con pruebas de imagen y con marcadores. Podemos encontrar varias posibilidades: - Marcadores disminuyendo y tumor estable o en regresión: Si no queda masa residual: seguimiento. Si queda masa residual de un seminoma: no debe resecarse, se controla con técnicas de imagen y marcadores. Puede realizarse un PET para diferenciar fibrosis de tumor activo en la masa residual. Si hay progresión de la masa se indica QT de rescate con 4 ciclos de PEI/VIP (Cisplatino, Etopósido, Ifosfamida), TIP (Paclitaxel, Ifosfamida, Cisplatino) o VeIP (Vinblastina, Ifosfamida, Cisplatino), de la masa residual o RT. Si queda masa residual de un TCGNS: debe realizarse aunque los marcadores se hayan normalizado. El riesgo de tumor residual es del 10%, de teratoma maduro 40% y de necrosis-fibrosis 50%. Ni el PET ni ningún modelo pronóstico es capaz de predecir la AP de la masa residual. La QT de consolidación tras la resección de la masa sólo está indicada tras resección incompleta de teratoma inmaduro o carcinoma viable, pero no en caso de resección completa de tumor que ocupa <10% de la masa, ni en los teratomas maduros o ni en las fibrosis/necrosis. - Marcadores disminuyendo pero metástasis en progresión: con conservación de cadenas simpáticas si se puede. - Marcadores creciendo después de 2 ciclos de BEP: QT de rescate con 4 ciclos de PEI/VIP, TIP o VeIP o ensayos clínicos. Con marcadores crecientes no está indicada la. Recidivas tardías (>2 años tras el Tto de primera línea): se debe intentar resección completa de todas las lesiones. Si no es técnicamente factible, al menos debe realizarse biopsia e iniciar QT de rescate de acuerdo con la anatomía patológica. Si el paciente responde a la QT de rescate, se debe realizar cirugía secundaria si se puede, y si no se puede RT. Seguimiento tras tratamiento curativo Seguimiento del seminoma estadio I: exploración física y marcadores tumorales cada 4 m el 1º y 2º año, cada 6 m el 3º y 4º año y anualmente el 5º y sucesivos. TC abdómino-pélvica y Rx de tórax cada 6 m 1º y 2º año y anualmente a partir del 3º año. Seguimiento del TCGNS estadio I: exploración física y marcadores tumorales cada 3 m el 1º y 2º año, cada 6 m el 3º y 4º año y anualmente el 5º y sucesivos. TC abdómino-pélvica y Rx de tórax cada 6 m el 1º y 2º año y anualmente a partir del 3º año. Seguimiento de tumores metastásicos estadios II y III: exploración física, marcadores tumorales y Rx de tórax cada 3 m el 1º y 2º año, cada 6 m el 3º y 4º año y anualmente el 5º y sucesivos. TC abdómino-pélvica cada 6 m el 1º y 2º año y anualmente a partir del 3º año. TC de tórax si alguna anormalidad en la Rx de tórax o después de resección de metástasis pulmonares. TC cerebral en pacientes con cefaleas, focalidad neurológica o síntomas del SNC. 1. WHO histological classification of testis tumours. In: Eble JN, et al (eds). Pathology and Genetics. Tumours of the urinary system and male genital organs. Lyon: IARC Press; p Derogee C, et al. Testicular microlitiasis. A premalignant condition: prevalence, histopathologic findings and relation to testicular tumor. Urology. 2001;57: International Union Against Cancer. TNM classification of malignant tumours. 7 th edition. New York: Wiley-Liss, International Germ Cell Cancer Collaborative Group. International Germ Cell Consensus Classification: a prognostic factor-based staging system for metastatic germ cell cancers. J Clin Oncol. 1997; 15(2): Albers P, et al. Guidelines on testicular cancer. European Association of Urology Villavicencio H, et al. Tumores de testículo. En: Jiménez Cruz JF, et al. Tratado de Urología. Barcelona: Ed. Prous Science; p

9 Tratamiento del tumor germinal metastásico Bajo volumen (estadio IIA/B) Alto volumen (estadio IIC y IIIA/B/C) seminoma TCGNS QT primaria (3-4 ciclos BEP) RT primaria (QT 3 ciclos BEP como alternativa en el seminoma IIB) marcadores marcadores metástasis marcadores metástasis QT de rescate (VIP, TIP y VeIP) 1ª opción QT primaria (2 ciclos BEP) Alternativas en el IIA con marcadores - progresión masa residual de seminoma masa residual de TCGNS Observación primaria no progresión masa residual no masa residual 6 sem Observación de rescate no tumor tumor de rescate Observación QT de consolidación (2 ciclos BEP) 303

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