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1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 knúmero de publicación: kint. Cl. 7 : A61K 49/00 A61K 31/41 A61K 33/00 12 k TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 knúmero de solicitud europea: k Fecha de presentación : k Número de publicación de la solicitud: k Fecha de publicación de la solicitud: k 4 Título: Método de revertir la anestesia local y sistema reactivo para el mismo. k Prioridad: US US 8129 k 73 Titular/es: Glenn M. Abrahmsohn 0 Collins Avenue, Apt. G Miami, FL 331, US k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k 72 Inventor/es: Abrahmsohn, Glenn M. k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: k 74 Agente: Díez de Rivera de Elzaburu, Alfonso ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 ES T3 DESCRIPCION Método de revertir la anestesia local y sistema reactivo para el mismo Esta invención se refiere al control de la duración de la anestesia local. Los agentes anestésicos son agentes farmacológicamente activos que bloquean la conducción nerviosa cuando se aplican en cantidades terapéuticamente efectivas. Se pueden usar para aplicaciónlocal, a saber, en un área localizada, por ejemplo, mediante aplicación en la piel u otras membranas dérmicas, o para aplicación sistémica, por ejemplo a través de las vías de administración intraperitoneal o intravenosa. El agente anestésico se puede aplicar localmente mediante inyección, ungüentos, geles, soluciones tópicas y suspensiones u otras formas conocidas de administración tópica. Los anestésicos locales generalmente son ésteres o amidas del ácido benzoico, típicamente administrados como una sal de adición de ácido en dosis conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, para aplicar en la región de la boca y áreas adyacentes de los seres humanos, la anestesia implica la inyección de los agentes anestésicos que incluyen aproximadamente un 2 a 3 % de lidocaína, 2 a3%demepivacaína, 0,% de marcaína o 3 a 4 % de prilocaína, generalmente administrados en solución acuosa en forma de una sal de adición de ácido soluble en agua, típicamente la sal hidrocloruro. También, según los expertos, se pueden administrar, concomitante o separadamente con el agente anestésico local, agentes vasoconstrictores tales como epinefrina, fenilefrina, o levonordenfedrina, con el fin de prolongar la duración de la anestesia local, según lo descrito, mediante constricción de los vasos sanguíneos, lo cual da como resultado la prolongación del contacto del anestésico con el nervio. Se ha usado solución acuosa de hidrocloruro de lidocaína en bicarbonato sódico en anestesia espinal y epidural para acelerar el inicio de la anestesia, reducir el calor después de la inyección y prolongar la duración de la acción. P. Seeman, et al. (Can. J. Physiol. Pharmacol. (1974), 2:26-34); describieron que el Ca 2+ revierte las acciones bloqueantes del nervio de los anestésicos locales. C.A. DiFacio, et al. (Anesth. Analg. (1986), 6:7-764); describieron que el inicio de la analgesia epidural y el establecimiento de la anestesia quirúrgica, usando lidocaína, se relaciona inversamente con el ph. Los tiempos de inicio promedio más cortos para sentir la analgesia se encontraron en pacientes que recibieron una solución de lidocaína en la que el ph se ajustó a 7,1-7,. Se usó bicarbonatosódico para ajustar el ph. W.E. Ackerman, (Regional Anesthesia (1990), Marzo-Abril:89-93); describió quelamayoría de la anestesia epidural que usa clorprocaína se puede acortar, y prolongar la duración de esa anestesia, si la clorprocaína se alcaliniza con una combinación de bicarbonato sódico y trometamina. El tiempo de inicio fue sustancialmente el mismo que en la alcalinización con bicarbonato sódico sólo, pero la duración se prolongó significativamente comparado con la alcalinización de bicarbonato sódico. En algunas zonas, especialmente en la boca, la anestesia local puede durar más de lo necesario. Esto es debilitante y restrictivo de la actividad normal del paciente. La administración de una anestésico local a ph relativamente bajo, típicamente en el intervalo de ph 2 a ph, se ha descrito que retarda la duración de la acción anestésica. El autor de la invención ha descubierto que la duración de la anestesia local se puede revertir o limitar mediante la administración subsiguiente de un agente de reversión de sal de metal alcalino, el cual está preferiblemente en solución acuosa, teniendo un ph igual a, o mayor que, ph 7, preferiblemente un ph de 7 a 8,. El límite superior de ph no es crítico, excepto que, en la práctica, el límite superior de ph es afectado por la naturaleza de la sal y cualquier tampón, y la concentración de base usada para ajustar el ph. La invención proporciona así el uso de una sal de metal alcalino en la fabricación de una composición que tiene un vehículo fluido y un ph igual a o mayor que ph 7 para limitar la duración de, o revertir, la anestesia local inducida por una agente anestésico administrado en una zona local de un sujeto. Opcionalmente, el agente de reversión (es decir, la sal de metal alcalino) puede estar en una solución tampón o el agente anestésico se puede aplicar junto con un vasoconstrictor para prolongar la acción anestésica, oambos. 2

3 ES T El agente de reversión se administra preferiblemente en forma de una mezcla libre de pirógeno farmacológicamente aceptable, preferiblemente en solución acuosa, en una concentración de 4,0 % a 8,4 % en peso, aunque concentraciones sustancialmente mayores que 8,4 % y sustancialmente menores que 4,0 % también revertirán la duración de la anestesia local. La cantidad de agente de reversión administrado, según lo conocido en la técnica, depende del tamaño y del peso corporal del paciente, del área a anestesiar, de la vía de administración y de la concentración del agente anestésico, pero típicamente es aproximadamente 1,8 a 6,0 ml de una mezcla de la concentración precedente. En una realización preferida de la invención, el agente anestésico es lidocaína o mepivacaína, preferiblemente en forma de la sal de adición de ácido, el hidrocloruro, y el agente de reversión es bicarbonato sódico. La expresión sujeto de acuerdo con la presente invención tiene la intención de incluir todos los mamíferos de sangre caliente, preferiblemente humanos. La expresión agente anestésico usada aquí se refiere a una sustancia no tóxica, y para inyección, libre de pirógeno, que se conozca que sea adecuada para inducir anestesia local en mamíferos de sangre caliente y que incluye una clase amplia de compuestos conocidos que generalmente son ésteres o amidas de derivados del ácido bencílico, típicamente administrados por conveniencia en forma de una solución acuosa de una sal de adición de ácido. Los anestésicos útiles para este propósito incluyen lidocaína, bupivicaína, clorprocaína, etidocaína, mepivacaína, prilocaína, procaína y tetracaína, todos ellos suministrados comercialmente para uso como anestésicos locales en forma de la sal de adición de ácido, el hidrocloruro, típicamente en solución acuosa. Otras aminas o amidas útiles, adecuadas como anestésicos locales, incluyen benoxinato, proparacaína, dibucaína, diclonina y paramoxina. Los anestésicos locales de baja solubilidad que incluyen la benzocaína y pequeñas cantidades de las toxinas tetrodotoxina y saxitoxina, son menos adecuados. También es menos adecuada la cocaína por sus propiedades adictivas. La expresión anestesia local se entiende comúnmente por los expertos en la técnica que significa una anestesia que tiene efecto únicamente en una zona o parte y no general. La expresión cantidad efectiva según se aplica al agente anestésico significa una cantidad que se sabe que es efectiva para aplicación tópica. Estas cantidades dependen del agente a usar, la localización de la administración y la forma del anestésico. En general, la lidocaína está disponible comercialmente como el hidrocloruro y se usa en preparaciones en % a % en peso/volumen, algunas con y algunas sin epinefrina para infiltración, en 1 a 2 % para bloqueo y alrededor de % para anestesia tópica de mucosa. La bupivicaína se usa comercialmente como hidrocloruro, en soluciones de 0,2 a 0,7 %; la clorprocaína se usa como hidrocloruro en soluciones de 1 a 3%.La etidocaína se usa como hidrocloruro en soluciones de 1 a 2 %. La mepivacaína se usa en soluciones de 1 a 3 % con o sin levonordenfedrina como vasoconstrictor. La procaína se usa como hidrocloruro en soluciones de 0,2 a 0, % para infiltración, 0, % a 2 % para bloqueo de nervio periférico y % para anestesia espinal. La tetracaína se usa en soluciones como el hidrocloruro de alrededor de %, como un ungüento y alrededor de 2 % para aplicación en las membranas mucosas o garganta. La tetracaína para inyección está disponible en soluciones o ampollas que contienen la sal seca, así como en ungüentos de % y cremas de 1 %. La expresión no tóxico usada aquí significa que el agente no debe causar ningún daño permanente a la estructura del nervio. Además, su toxicidad sistémica debe ser baja debido a que el agente anestésico se absorbe finalmente a partir del punto de aplicación. Además, el agente anestésico preferiblemente no esirritantedeltejidoalqueseaplica. La expresión libre de pirógeno, cuando se aplica a los agentes usados para inyección, significa que la mezcla en cuestión no contiene sustancias que se conozca que causan respuesta pirógena. Los pirógenos se pueden retirar de cualquier mezcla mediante métodos conocidos en la técnica. Típicamente, el anestésico local se administra en una solución de 0, a % y en otras mezclas de hasta % 0 % o más en peso/volumen. La cantidad administrada para cualquier anestesia local depende de la vía o lugar de administración. Para una aplicación en la cavidad oral, la cantidad generalmente usadanoesmás de 6 ml de una solución al 2 %. Preferiblemente la sal se administra a una concentración de 2 % a % en una cantidad de 0, a 6 ml. La anestesia se aplica localmente de las maneras conocidas incluyendo la anestesia de superficie, infiltración, anestesia de bloqueo de campo, anestesia de bloqueo de nervio, anestesia regional intravenosa, 3

4 ES T anestesia espinal y anestesia epidural. La anestesia de superficie implica una aplicación tópica en las membranas mucosas tales como las que se encuentran en la nariz, boca, garganta, árbol traqueobronquial, esófago y tracto genitourinario. La anestesia de infiltración consiste en una inyección del anestésico directamente dentro del tejido al que se incide o estimula mecánicamente. Esta anestesia puede ser superficial y así incluir únicamente la piel, o incluir estructuras más profundas que incluyen órganos intraabdominales cuando éstos se infiltran. La infiltración u otras técnicas anestésicas regionales permiten una buena anestesia sin interrupción de las funciones corporales normales. La anestesia de bloqueo de campo se produce mediante inyección subcutánea del anestésico local para interrumpir la transmisión del nervio proximal al sitio a anestesiar. La anestesia de bloqueo del nervio implica la inyección del anestésico dentro o alrededor de nervios individuales o periféricos o de los plexos nerviosos para producir mayores áreas de anestesia que los métodos previos. La anestesia regional intravenosa implica la inyección de la solución dentro de una vena de una extremidad previamente exangüe y mantenida exangüe. La anestesia espinal implica la inyección del anestésico dentro del espacio subaracnoideo lumbar. La anestesia epidural implica la inyección del anestésico dentro del espacio epidural. Después de que se ha llevado a cabo la anestesia local, la anestesia se puede entonces revertir o limitar mediante administración de una cantidad efectiva de una sal de metal alcalino no tóxica, preferiblemente libre de pirógeno,enunfluidoquetieneunphigualomayorqueph7,preferiblementeunphde7a9y más preferiblemente un ph de 7 a 8,. El límite superior del ph del agente de reversión no es crítico. Sin embargo, en la práctica, el límite superior del ph está determinado por la naturaleza de la sal, cualquier tampón o base presentes, y la concentración de los precedentes. Así mismo, la sensibilidad de la piel a sustancias básicas es tal que se prefiere un ph de no más de y preferiblemente no más de 9. La expresión sal orgánica o inorgánica, cuando se usa con referencia al agente de reversión, se refiere a una sal no tóxica, preferiblemente soluble en agua, en una mezcla preferiblemente libre de pirógeno que es capaz de estar ajustada a un ph de al menos 7, y preferiblemente de al menos ph 7,8, y más preferiblemente a un ph de 8. Con el fin de conseguir el ph deseado, la sal será, usualmente, la sal de un ácido débil y una base fuerte, o de un ácido débil y una base débil. Loscationestípicos de la sal son sodio y potasio. Los aniones típicos son aniones inorgánicos monovalentes tales como fluoruro, bromuro y cloruro; aniones orgánicos multivalentes tales como carbonato, hidrógeno-carbonato; y aniones inorgánicos multivalentes tales como sulfato y fosfato. Los aniones inorgánicos no tóxicos de ácidos orgánicos incluyen aniones de ácidos mono- y dibásicos tales como el acetato, gluconato y ácidos mono- o di-carboxílicos. El agente de reversión preferido es bicarbonato de sodio. Con el fin de mantener la sal al ph deseado, se puede administrar la sal en un tampón que mantendrá la mezcla que contiene la sal a ph de al menos 7, y preferiblemente a ph de al menos 7,8, y más preferiblemente a un ph entre 7 y 8,. Los tampones son los conocidos en la técnica e incluyen tampones inorgánicos y orgánicos que incluyen fosfato, citrato y bicarbonato. Como se usa aquí, la referencia a afectar la duración de la anestesia local y revertir o limitar la duración de la anestesia significa que la administración de la sal de metal alcalino sirve para reducir significativamente la duración de la anestesia respecto a la que ocurriría en ausencia del agente de reversión. Esto que afecta a la duración de la anestesia puede implicar meramente acortar la duración de la acción, o revertir totalmente la anestesia después de la administración. La cantidad de agente de reversión administrado determina si la anestesia se limita o se revierte totalmente. La cantidad de agente de reversión necesario es dependiente de si se desea una limitación o una reversión de la semivida del agente anestésico, según la vía de administración usada y del tiempo de administración del agente de reversión. Las dosis adecuadas en cantidades serán evidentes para los expertos en la técnica o se pueden determinar mediante simple experimentación de rutina. La expresión cantidad efectiva, cuando se aplica al agente de reversión, se refiere a una cantidad necesaria para revertir o limitar la anestesia que se ha inducido. Como se indica, esta cantidad se puede determinar por una persona experta en la técnica y típicamente es una cantidad molar o concentración al menos igual a, o menor que la cantidad molar del agente anestésico que se ha inyectado o del agente anestésico no metabolizado remanente en la zona de aplicación. Como se sabe en la técnica, el agente anestésico se puede administrar concomitantemente con un vasoconstrictor para prolongar la duración de la acción. La expresión vasoconstrictor usada aquí significa un agente capaz de causar constricción de los vasos sanguíneos que incluye diversos fármacos simpatico- 4

5 ES T3 miméticos tales como epinefrina, norepinefrina, levonordenfedrina y dopamina La epinefrina se administra típicamente en una dilución de 1:0.000 mezclada con una solución de lidocaína y suministrada en cápsulas de 1,8 ml. La sal de reversión se administra preferiblemente en una mezcla no tóxica fluida libre de pirógeno. La expresión fluida usada aquí significa cualquier vehículo adecuado para administración tópica que incluye soluciones en suspensiones para inyecciones, ungüentos, geles, soluciones tópicas en suspensiones y otras formas conocidas para administración tópica. En tanto que el agente anestésico se administra mediante inyección, por tanto, la solución de reversión debería ser también administrada mediante inyección para conseguir su efectividad óptima. Cuando se usan inyecciones, el fluido de la solución de reversión es convenientemente agua. En cualquier caso, el agente de reversión se administra mediante los mismos medios y vías que la anestesia. Más convenientemente, la sal está presente, dependiendo de la solubilidad de la sal, en una cantidad de aproximadamente 1 molar en solución acuosa. En el caso del bicarbonato sódico, una solución 1 M, o meq/ml (84 mg/ml) tiene un ph de alrededor de 7,8. Esta solución se guarda convenientemente en una unidad de dosificación individual de una tamaño de aproximadamente 1,8 ml cuando se destina a aplicación en la cavidad oral. Como se ha indicado anteriormente, el ph de la mezcla de reversiónesiguala,omayorque,7ymás preferiblemente de 7 a 8, o 9,0. El uso de una sal de reversión que tiene un ph mayor que 9 tiende a ser menos efectivo y por tanto no es tan deseable como el uso de solución de reversión a un ph de 7 a 8,9. La mezcla de reversión puede ser una mezcla simple de un vehículo y la sal. Alternativamente, la solución de reversión puede contener un tampón para mantener el ph al nivel deseado. La cantidad de solución usada, particularmente respecto a la reversión de la anestesia en la cavidad oral, típicamente es 0,6 a 6,6 ml cuando el agente de reversión está presente en una concentración de 4,0 a8,4%enpeso. En una realización de la presente invención, el agente de reversión se administra a una concentración de 2 % a % en peso/volumen en una cantidad de 0, a 6 ml. En una realización preferida, el agente de reversión es bicarbonato sódico en una solución al 8 % en peso que tiene un ph de 7 a 9. Adecuadamente, la sal se proporciona en un sistema de reactivos que comprende (a) un primer recipiente que contiene un agente anestésico y (b) un segundo recipiente que contiene la sal en un vehículo fluido y que tiene un ph de al menos 7. Los recipientes adecuados son una ampolla que contiene el agente anestésico local, un recipiente (por ejemplo, una ampolla) de bicarbonato sódicopararevertirlaanestesia, y opcionalmente un recipiente (por ejemplo, una ampolla) que contiene otras sustancias para usar junto con los mismos, por ejemplo, ion calcio para aliviar cualquier bloqueo de conducción producido por el anestésico. En lugar de ampollas, el sistema puede incluir alternativamente otras recipientes conocidos adecuados para hacer llegar sus contenidos en el sitio de la anestesia. En un ejemplo, el sistema de reactivos consta de una ampolla que contiene el anestésico local y un vasoconstrictor y una ampolla que contiene una solución de bicarbonato sódico para revertir la anestesia local. Las soluciones para uso en esta invención pueden contener aditivos adicionales conocidos para uso en soluciones farmacéuticas estériles y suspensiones que incluyen, pero no están limitados a, estabilizantes, agentes antimicrobianos, agentes de suspensión y otros ingredientes conocidos para aumentar el uso y la semivida de los productos de esta invención. En los siguientes ejemplos todas las referencias a agentes anestésicos se refieren al agente administrado en forma de sal hidrocloruro, meq se refiere a miliequivalente, ml se refiere a mililitros, mg se refiere a miligramos, porcentajes se refiere a porcentajes en volumen en el caso de dos o más líquidos, y porcentaje en peso a porcentaje en volumen en el caso de sólidos y líquidos.

6 ES T3 Métodos de los experimentos de muestra para apoyar la invención Inyección inicial y testigos = agentes anestésicos I Lidocaína 2 % II Lidocaína 2 % con epinefrina 1:0.000 III Mepivacaína 3 % sin añadidura IV Mepivacaína 2 % con levonordenfedrina 1:.000 Segunda inyección = agentes de reversión potenciales 1 0, ml NaHCO 3 8,48 Bicarbonato sódico 1 meq/ml(84 mg/ml de bicarb. sódico) 0, ml NaCl al 0,9 % - ph, (9 mg NaCl/ml) 0, ml NaCl al 0,9 % + ácido(ácido clorhídrico diluido 1:00; 2 mg/ml) (3 ml de NaCl al 0,9 % con 0,0 ml de HCl a ph,00) Diseño experimental 2 Los sujetos recibieron inyecciones en los brazos derecho e izquierdo en varios sitios. La primera inyección, generalmente 0, ml-0,6 ml, fue seguida de una segunda inyección del mismo volumen en el mismo sitio que la inyección inicial. La segunda inyección se puso a los a minutos de la primera inyección. Se realizaron ensayos de punzada cada minutos hasta que la sensación volvió a todos los sitios (generalmente en 6 horas). Los ensayos se realizaron por duplicado a ciegas. Experimento I 3 Inyección inicial: 0, ml de lidocaína al 2 % con epinefrina 1:0.000 en todos los puntos. Testigo = Solución D 4 A. 0, ml de NaCl al 0,9 % + ácido (HCl diluido 1:00; 2 mg/ml) ph,0 B. 0, ml de NaHCO 3 al 8,4 %(1 meq/ml de bicarbonato sódico) ph 7,8 C. 0, ml de una solución de NaCl al 0,9 %, ph,0 D. Testigo 0, ml de solución de lidocaína al 2 % con epinefrina 0 A. NaCl al 0,9 % + ácido horas 0 minutos B. NaHCO 3 al 8,4 % 4 minutos C. NaCl al 0,9 % horas 0 minutos D. Lidocaína al 2 % con epinefrina horas 0 minutos Resultados: La solución B revertió la anestesia local en 4 minutos, es decir, alrededor de 1/6 del tiempo testigo 6

7 ES T3 Experimento II Inyección inicial: 0, ml de lidocaína al 2 % con epinefrina 1:0.000 en todos los puntos Testigo = Solución C 1 A. 0, ml 0, ml de solución de NaCl 0,9 normal; ph, B. 0, ml bicarbonato sódico al 8,4 %; ph 7,8 C. Testigo 0, ml de solución de lidocaína al 2 % con epinefrina 1:0.000; ph, 2 A. NaCl 3 horas 3 minutos B. NaHCO 3 1hora2minutos C. Testigo: lidocaína al 2 % con 3 horas 3 minutos epinefrina 1:0.000 Resultados: La solución B fue positiva después de 1 hora y 2 minutos o la reversión se consiguió en menos de la mitad del tiempo del testigo. Experimento III Inyección inicial: 0, ml de lidocaína al 2 %, sin añadidura, sin vasoconstrictor, en todos los puntos. 3 Testigo = Solución C A. 0, ml Solución de NaCl 0,9 normal; ph, B. 0, ml NaHCO 3 al 8,4%; ph 7,8 C. 0, ml lidocaína al 2 %; ph,0 4 0 A. NaCl 2 horas minutos B. NaHCO 3 1hora C. Lidocaína 2 horas 1 minutos Resultados: Lasolución B fue positiva después de 1 hora o la reversión se consiguió en menos de la mitad del tiempo del testigo. Experimento IV Inyección inicial: 0, ml de mepivacaína al 2 % con levonordenfedrina 1:.000 en todos los puntos, ph 4, Testigo = Solución C 7

8 ES T3 A. 0, ml Solución de NaCl 0,9 normal; ph, B. 0, ml NaHCO 3 al 8,4 % (1 meq/ml); ph 7,8 C. 0, ml Mepivacaína al 2 % + levonordenfedrina 1:.000 ph 4, 1 A. NaCl 3 horas minutos B. NaHCO 3 1horaminutos C. Mepivacaína + levonordenfedrina 3 horas minutos Resultados: La solución B fue positiva después de 1 hora y minutos en una reversión alrededor de la mitad del tiempo del testigo. 2 Experimento V Inyección inicial: 0, ml de mepivacaína al 3 % sin añadidura, sin vasoconstrictor, en todos los puntos; ph 4, -,0. Testigo = Solución C A. 0, ml Solución de NaCl 0,9 normal; ph, B. 0, ml NaHCO 3 al 8,4 %; ph 7,8 C. 0, ml Mepivacaína al 3 % sin añadidura 3 4 A. NaCl 2 horas minutos B. NaHCO 3 1horaminutos C. Mepivacaína 2 horas minutos Resultados: La solución B fue positiva después de 1 hora y minutos o dio como resultado una reversión en la mitad del tiempo del testigo. Experimento VI 0 Inyección inicial: 0,6 ml de lidocaína al 2 % con epinefrina 1:0.000 en todos los puntos. Testigo = Solución E A. 0,6 ml H 2 O con bacteriostático; ph, B. 0,6 ml NaHCO 3 al 4,0 %; ph 7, C. 0,6 ml NaHCO 3 al 8,4 %; ph 7,8 D. 0,6 ml Solución de NaCl 0,9 normal; ph,0 E. 0,6 ml Lidocaína al 2 % con epinefrina 1:0.000; ph 4, 8

9 ES T3 1 2 Experimento VII A. H 2 O 6 horas 9 minutos B. NaHCO 3 al 4,0 % horas 46 minutos C. NaHCO 3 al 8,4 % horas minutos D. NaCl en solución acuosa 0,9 N 4 horas 9 minutos E. Lidocaína al 2 % con epinefrina 1: horas 3 minutos Resultados: La solución C consiguió una recuperación más rápida que la Solución B. Ambas soluciones, B y C consiguieron la recuperación en menos tiempo que el testigo (Solución E). Inyección inicial: 0,6mldecarbocaína al 2 % con levonordenfedrina 1:0.000 en todos los puntos, ph 4,. Testigo = Solución E A. 0,6 ml NaHCO 3 al 4,0 %; ph 7, B. 0,6 ml NaHCO 3 al 8,4 %; ph 7,8 C. 0,6 ml Solución de NaCl 0,9 normal; ph,0 D. 0,6 ml H 2 O con bacteriostático; ph, E. 0,6 ml Carbocaína al 2 % con levonordenfedrina 1:0.000; ph 4, 3 4 A. NaHCO 3 al 4,0 % 3 horas 46 minutos B. NaHCO 3 al 8,4 % 1 hora 43 minutos C. NaCl en solución acuosa 0,9 N 6 horas 3 minutos D. H 2 O 8 horas 13 minutos E. Carbocaína al 2 % con levonordenfedrina 1: horas minutos Resultados: La solución B consiguió una recuperación más rápida que la Solución A. Ambas soluciones, B y A consiguieron la recuperación de un tercio a la mitad de menos tiempo que el testigo (Solución E). 0 Experimento VIII Inyección inicial: 0,6 ml de carbocaína al 3,0 % sin añadidura sin vasoconstrictor en todos los puntos, ph 4, a,0. Testigo = Solución E 9

10 ES T3 A. 0,6 ml H 2 O; ph, B. 0,6 ml NaHCO 3 al 4,0 %; ph 7, C. 0,6 ml NaHCO 3 al 8,4 %; ph 7,8 D. 0,6 ml Solución de NaCl 0,9 normal; ph,0 E. 0,6 ml Carbocaína al 3,0 % 1 2 A. H 2 O 1 hora 7 minutos B. NaHCO 3 al 4,0 % 33 minutos C. NaHCO 3 al 8,4 % 32 minutos D. NaCl 1horaminutos E. 0,6 ml de carbocaína al 3,0 % 1 hora 33 minutos Resultados: La solución C consiguió una recuperación ligeramente más rápida que la Solución B. Ambas soluciones, B y C consiguieron la recuperación en menos tiempo que el testigo (Solución E). Experimento IX Inyección inicial: 0, ml de lidocaína al 2 % con epinefrina 1:0.000 en todos los puntos. Testigo = Solución E 3 A. 0, ml H 2 O; ph, B. 0, ml Agua con un ph ajustado a 11, con hidróxido sódico 0,1 N C. 0, ml Solución acuosa de NaHCO 3 al 8,4 %; ph 7,8 D. 0, ml H 2 O con un ph ajustado a 12 con hidróxido sódico 0,1 N E. 0, ml Lidocaína al 2 % con epinefrina 1:0.000; ph,0 4 0 A. H 2 O horas 12 minutos B. H 2 O con un ph ajustado a 11, 7 horas 22 minutos con hidróxido sódico 0,1 N C. NaHCO 3 al 8,4 % 4 horas 36 minutos D. H 2 Oestéril con un ph ajustado a 12 >7 horas minutos con hidróxido sódico 0,1 N E. Lidocaína al 2 % con epinefrina 1:0.000 horas 14 minutos Resultados: La solución C consiguió la recuperación más rápida. Las soluciones, B y D consiguieron una recuperación en un tiempo mayor que el testigo (Solución E).

11 ES T3 Experimento X Inyección inicial: 0, ml de carbocaína al 2 % sin añadidura sin vasoconstrictor en todos los puntos, ph 4,-,0. Testigo = Solución E 1 A. 0, ml H 2 O; ph, B. 0, ml Agua con un ph ajustado a 11, con hidróxido sódico 0,1 N C. 0,6 ml Agua con un ph ajustado a 12 con hidróxido sódico 0,1 N D. 0, ml NaHCO 3 al 8,4 %; ph 7,8 E. 0, ml Carbocaína al 2 % sin añadidura, sin vasoconstrictor, en todos los puntos; ph 4,-,0 2 3 A. H 2 O 21 minutos B. 0, ml de agua con un ph ajustado a 21 minutos 11, con hidróxido sódico 0,1 N C. 0, ml de agua con un ph ajustado a minutos 12 con hidróxido sódico 0,1 N D. Solución acuosa de NaHCO 3 al 8,4 % minutos E. Carbocaína al 2 % 1 hora 24 minutos Resultados: La solución C consiguió la recuperación más rápida. Las soluciones, A, B y D consiguieron una recuperación más rápida que la solución testigo E. Experimento XI Inyección inicial: Carbocaína al 2 % con levonordenfedrina 1:0.000 en todos los puntos. Testigo = Solución E 4 0 A. 0, ml H 2 O; ph, B. 0, ml Agua con un ph ajustado a 11, con hidróxido sódico 0,1 N C. 0, ml Agua con un ph ajustado a 12 con hidróxido sódico 0,1 N D. 0, ml NaHCO 3 al 8,4 %; ph 7,8 E. 0, ml Carbocaína al 2 % con levonordenfedrina 1:0.000 ph 4, 11

12 ES T3 1 A. H 2 O 6 horas B. 0, ml de agua con un ph ajustado a 7 horas 49 minutos 11, con hidróxido sódico 0,1 N C. 0, ml de agua con un ph ajustado a 7 horas 49 minutos 12 con hidróxido sódico 0,1 N D. NaHCO 3 al 8,4 % 49 minutos E. Carbocaína al 2 % con 7 horas 1 minutos levonordenfedrina 1:0.000 Resultados: La solución D consiguió la recuperación más rápida. La solución A consiguió una recuperación más rápida que la solución testigo E. Los anteriores experimentos confirman la hipótesis de la invención. Los ensayos han demostrado que las soluciones de NaHCO 3 al 4,0 % y 8,4 % pueden reducir o revertir los tiempos de acción de la anestesia local. Así mismo, las soluciones de NaHCO 3 al 8,4 % consiguieron una recuperación más rápida del anestésico local que las soluciones de NaHCO 3 al 4,0 %

13 ES T3 REIVINDICACIONES 1. El uso de una sal de metal alcalino en la fabricación de una composición que tiene un vehículo fluido y un ph igual a, o mayor que ph 7 para limitar la duración de o revertir la anestesia local inducida por un agente anestésico administrado en una zona local de un sujeto. 2. Un uso según la reivindicación 1, en el que la composición incluye un tampón Un uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que la sal deriva de un ácido débil. 4. Un uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la sal es bicarbonato sódico.. Un uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la composición tiene un de 7 a 8,. 6. Un uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la concentración de la sal en la composición es 1 molar. 7. Un uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el vehículo fluido es acuoso. 8. Uso según la reivindicación 7, en el que el vehículo fluido es una solución tampón acuosa. 9. Un uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la composición es una solución libre de pirógeno no tóxica.. Un uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la concentración de la sal es 2 % a % en peso/volumen en una cantidad de 0, a 6 ml. 11. Un uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la sal de metal alcalino está presente en una solución acuosa en una concentración de 4,0 % a 8,4 % en peso. 12. Un uso según la reivindicación 4, en el que la composición es una solución de bicarbonato sódico al 8 por ciento en peso y que tiene un ph de 7 a Un uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el agente anestésico se selecciona entre lidocaína, bupivicaína, clorprocaína, etidocaína, mepivacaína, prilocaína, procaína y tetracaína. 4 0 NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté onoincluída en la mencionada reserva. 13