Diabetes Mellitus Familiar asociada a alteraciones pancreáticas y renales. Dra Francisca Almodóvar Ruiz Unidad de Endocrinología a y Nutrición

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Elisa Fernández Iglesias
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1 Diabetes Mellitus Familiar asociada a alteraciones pancreáticas y renales Dra Francisca Almodóvar Ruiz Unidad de Endocrinología a y Nutrición Fundación n Hospital de Alcorcón

2 Caso Indice 1.Anamnesis Mujer de 41 años a en la actualidad. Diagnosticada de diabetes mellitus gestacional a los 27 añosa controlada con dieta.en reevaluación postparto diagnóstico de DM tipo 2.Valorada 2 en nuestra unidad en 1999 (33 años),en a tratamiento hasta ese momento con dieta sin azúcares solubles, manteniendo HbA1c<6,5% y sin complicaciones microvasculares.

en reevaluación postparto diagnóstico de DM tipo 2.

3 Caso Indice 1.AP y AF AP: Cx: Apendicectomía.. Cesárea por podálica. Fumadora de 10 cigarrillos al día d desde los años. a Neumotórax espontáneo neo a los 30 años. a Pólipo P en cuerda vocal derecha. Otoesclerosis incipiente en OD.Tiroides multimicronodular normofuncionante.g1a0v0.parto.parto por cesárea.reglas regulares. AF:No DM en la familia.

a Neumotórax espontáneo neo a los 30 años. a Pólipo P en cuerda vocal derecha.

4 Caso Indice 1.Exploración n Física F Peso: 67Kg. Talla:177,5 cm. IMC: 21,3. TA: 110/70. FC: 80. Fenotipo normal. CYC: Tiroides grado 2, difuso, irregular a la palpación, no nódulos n ni adenopatías. as. ACP: Normal. Abdomen: Blando, depresible,, no doloroso, no palpo masas ni megalias. EE: No edemas. Pulsos presentes. Sensibilidad monofilamento conservada.

CYC: Tiroides grado 2, difuso, irregular a la palpación, no nódulos n ni adenopatías. as.

5 Caso Indice1.Exploraciones complementarias (2000) Hemograma normal. Bioquímica: Glucosa 141 mg/dl. HbA1C: : 5,8%. Colesterol: 169 mg/dl. HDLc: : 57. LDLc: : 98. TG:70 mg/dl,ac úrico 6,75 mg/dl,resto de parámetros dentro de la normalidad. Micr/creat creat: 41,266mg/g/46,465mg/g. Hormonas: TSH:1,28 μu/ml.t4l: : 1,19 ng/dl.insulina 9,0. Péptido c ( basal con glucemia de 148 mg/dl dl):1,8 ng/dl. Péptido P c tras glucagón: : 4,1ng/dl. Autoinmunidad: Anti tiroideos: negativo. Antigad: <0,5. Anticélulas de islotes pancreáticos negativos. Antiinsulina: : 6,34 μui/ UI/ml.

Hormonas: TSH:1,28 μu/ml.t4l: : 1,19 ng/dl.insulina 9,0. Péptido c ( basal con glucemia de 148 mg/dl dl):1,8 ng/dl.

6 Caso Indice1.Exploraciones complementarias (2000) Fondo de ojo: : No retinopatía a diabética. Diagnóstico por imagen: -EcoTiroidea:: Bocio multimicronodular con nódulos sólidos s bilaterales inferiores a 8 mm. -Eco Abdominal: Páncreas P con moderados signos de atrofia y atrofia renal derecha. -TAC Abdominal: Riñó ñón n derecho atrófico con hiperplasia compensadora renal izda y agenesia de porción n dorsal del páncreas. p

inferiores a 8 mm. -Eco Abdominal: Páncreas P con moderados signos de atrofia y atrofia renal derecha.

7 Caso Indice1.Diagnóstico y Tratamiento (2000) -Diabetes Mellitus desde los 27 años a secundaria a cuadro malformativo congénito nito consistente en agenesia de cuerpo y cola de páncreas p y atrofia renal derecha.buen control metabólico y no retinopatía a diabética. -Microalbuminuria positiva por hiperfiltración. -Tratamiento: Dieta sin azúcares solubles,hipograsa y sin sal y ejercicio físico f aeróbico diario. Enalapril (Pautado 1 0.(Pautado por nefrología). -Evolución: La paciente continúa a control en Atención Primaria (AP) con la recomendación n de derivación n a nuestra unidad si deseo de gestación.

y cola de páncreas p y atrofia renal derecha.buen control metabólico y no retinopatía a diabética. -Microalbuminuria positiva por hiperfiltración.

8 Caso Indice1.Diagnóstico Genético (2007) -La paciente es remitida desde AP por deseo de nueva gestación n (Pareja actual con estudio de tolerancia a la glucosa normal y sin AF de DM). -Se solicita estudio MODY con resultado de : MUTACIÓN N DE STOPT EN EL EXON 4 de HNF 1 beta ( MODY 5):Q275X. -Control actual de Diabetes Mellitus con dieta. HbA1c:5,7%.No Retinopatia diabética. Micr/cret cret: : 8,52 mg/g.

actual con estudio de tolerancia a la glucosa normal y sin AF de DM).

9 Familia 1.Mutación n de stop en el exón 4 de HNF 1BETA(MODY 5): Q275X Madre 74 años a GBP(2006)117mg/dl Eco Abd Normal.Pte Padre 81 años a GBP(2005)122mg/dl.Quiste renal izdo de 9 cm. Ca de próstata.pte Hermano fallecido a los pocos meses de vida Hija 12 añosa Portadora de la mutación n MODY5 que cursa en la actualidad con GBA(SOG N) y quiste renal derecho simple( 1,1cm)

Eco Abd Normal.Pte Padre 81 años a GBP(2005)122mg/dl.Quiste renal izdo de 9 cm.

10 Caso Indice 2.Anamnesis Mujer de 50 años a en la actualidad. Diagnosticada de diabetes mellitus tipo 2 a los 41 años a (1998),desde año a o 2000 con insulina por fracaso secundario a ADO.HbA1C actual 6,3%. Complicaciones microvasculares: nefropatía clínica multifactorial con IRC actual -predialisis- ( creatinina: : 3,83 mg/dl,micro dl,micro/cret:570,02mg/g).

$insulina por fracaso secundario a ADO.HbA1C actual 6,3%.$

11 Caso Indice 2.AP -Sindrome polimalformativo congénito nito (cataratas congénitas nitas bilaterales con amaurosis,agenesiaagenesia renal izda,, amenorrea primaria con cariotipo 46 xx y ausencia de utero en ecografía a con ovarios presentes.) -Otros problemas: Osteoporosis asociada a hipogonadismo,hipotiroidismo 1º subclínico no autoinmunitario,hta, dislipidemia combinada e hiperuricemia.

amaurosis,agenesiaagenesia renal izda,, amenorrea primaria con cariotipo 46 xx y ausencia de

12 Caso Indice 2.AF -Hermana con amenorrea primaria y amaurosis. -Padre y madre con DM tipo 2. -Tío o paterno con riñó ñón supernumerario. -Dos tíos t paternos y abuelo paterno con DM tipo 2.

13 Caso Indice2.Exploraci Exploración n Física F (2000) Peso: 61,4Kg. Talla:153 cm. IMC: 26,22. TA: 160/90. Fenotipo: Catarata bilateral.cuarto metacarpiano corto, mamas grado2-3,vello axilar grado3, vello pubiano grado 5 normal. CYC: Tiroides normal. ACP: Normal. Abdomen: Blando, depresible,, no doloroso, no palpo masas ni megalias. EE: No edemas. Pulsos presentes. Sensibilidad monofilamento conservada.pies cavos.

cuarto metacarpiano corto, mamas grado2-3,vello axilar grado3, vello pubiano grado 5 normal.

14 Caso Indice2.Diagnóstico Genético (2006) -Se solicita estudio MODY con resultado de : Inserción n de una C en el intrón 8 a 48 nt del donor site en el gen HNF 1 beta (MODY 5). -Control actual de Diabetes Mellitus y resto de patalogías as con el siguiente tto: : Dieta de 1300 calorías.levemir as.levemir Eutirox Aprovel Manidon HTA Seguril Doxazosina Carvedilol 6, Alopurinol Fosamax/semanal. Tromalyt Mastical Lescol prolib

gen HNF 1 beta (MODY 5). -Control actual de Diabetes Mellitus y resto de patalogías as con el siguiente tto: : Dieta de 1300 calorías.

15 Familia 2.Inserción n de una C en el intron 8 a 48 nt del donor site en el gen HNF 1-1 beta (MODY 5) Madre 72 añosa DM tipo MODY 5 ( 1977) Eco Abd Normal Padre 75 años a DM tipo 2 (1983).No portador de mutación Hermana de 45 años. a Portadora de la mutación.presenta glucosa alterada en ayunas.amaurosis por cataratas congénitas,amenorrea nitas,amenorrea primaria e i.renal (aclar 34 ml/min min)

72 añosa DM tipo MODY 5 ( 1977) Eco Abd Normal Padre 75 años a DM tipo 2 (1983).

17 Primeras descripciones de la diabetes del adulto de aparición n en la juventud ( MODY) -Cammidge en Fajans en los años a sesenta y setenta -Tattersall en 1974 Diabetes Mellitus.Joslin s

en 1928 -Fajans en los años a sesenta y setenta

18 Definición n de la diabetes tipo MODY -Es una diabetes asociada a una disfunción de la célula c beta que es consecuencia de una mutación n específica en un gen relacionado con la MODY. -Criterios clínicos: --Diabetes Mellitus no insulinodependiente de inicio precoz. --Herencia Autosómica Dominante --Otras características. Diabetes Mellitus.Joslin s

la MODY. -Criterios clínicos: --Diabetes Mellitus no insulinodependiente de inicio precoz.

20 Subtipos de MODY -MODY1: Factor nuclear hepático 4 4α -MODY2: Glucoquinasa -MODY3: Factor nuclear hepático 1 1α -MODY4: Factor 1 promotor de la insulina -MODY5: Factor nuclear hepático 1β1 -MODY6: Factor 1 de diferenciación neurogénica nica -MODYX: Desconocido: 16-45% de familias mody Endocrinol Nutr 2004;51(supl2):22-30 P1

-MODY5: Factor nuclear hepático 1β1 -MODY6: Factor 1 de diferenciación

21 Diapositiva 20 P1 Paqui; 06/12/2007

22 Subtipos de MODY Subtipo de MODY Gen MODY 1 HNF4α Fenotipo MODY2 GCK Hiperglucemia MODY3 HNF1α Disfunci Localización cromosómica mica Disfunción n grave y progresiva q de la célula c beta Hiperglucemia leve/moderada p Disfunción n grave y progresiva q de la célula c beta MODY4 IPF1 Disfunción n grave y progresiva de la célula c beta y agenesia pancreática en homocigotos q MODY5 HNF1β Disfunción n grave y progresiva de la célula c beta y anomalías as renales y genitales q MODY6 NeuroD1 Disfunción n grave y progresiva de la célula c beta q

23 Distribución n de Mody en Reino Unido. Diabetes 2001;50(supl1): MODYX MODY6 MODY5 MODY4 % MODY3 MODY2 MODY

24 Distribución n de Mody en España. a. Clinical Endocrinology 2007;67: MODYX MODY6 MODY5 MODY4 % MODY3 MODY2 MODY

25 MODY 5.Introducción Se definió inicialmente como una Diabetes Mellitus de comienzo temprano con nefropatía asociada y causada por una mutación n en el gen del HNF 1β.Se describió por primera vez en un sujeto japonés(1997). Es una causa infrecuente de mody. P2 Endocrinol Nutr 2004;51(supl2):22-30

26 Diapositiva 24 P2 Paqui; 06/12/2007

27 MODY 5.Genética Molecular El HNF 1β es una proteína similar a HNF1α salvo en la región n C-terminalC y se expresa en páncreas p ( celulas ductales embrionarias y adultas), epitelio genitourinario, vía v a biliar y pulmón. P3 Endocrinol Nutr 2004;51(supl2):22-30

28 Diapositiva 25 P3 Paqui; 06/12/2007

29 P4

30 Diapositiva 26 P4 Paqui; 06/12/2007

31 P5

32 Diapositiva 27 P5 Paqui; 06/12/2007

33 MODY 5.Fenotipo -Diabetes Mellitus no insulinodependiente de inicio precoz y con riesgo de desarrollo de complicaciones microvasculares. -Promedio de edad en el momento del diagnóstico es 23,6 años ( años). a -Asociación n con alteraciones renales en un 70% (atrofia renal, quistes renales, anomalías as pelvicaliciales). Puede aparecer nefropatía terminal en un 50% de los pacientes antes de los 45 años. a -Asociación n con anomalías as genitourinarias en un 17% (anomalías as uterinas, hipospadias,, quistes de epidídimo dimo y agenesia bilateral de conducto deferente).hiperuricemia en un 20%. -Asociación n con atrofia pancreática en un 83% y elevación de enzimas hepáticas en un 85% de la serie de 8 familias francesas de Christine Bellanné-Chantelot Chantelot( Ann Intern Med.2004;140: ) 517). P6

34 Diapositiva 28 P6 Paqui; 06/12/2007

35 MODY 5.Fenotipo Serie de 9 familias con malformaciones renales y/o uterinas y sin diabetes mellitus conocida.kidney International,Vol.61(2002),pp (2002),pp P8

36 Diapositiva 29 P8 Paqui; 06/12/2007

37 MODY 5.Conclusión MODY 5 presenta un amplio espectro clínico, variable entre las familias y dentro de una misma familia. A pesar de ser poco frecuente, está justificado realizar pruebas de detección n para las mutaciones en HNF1β en diabéticos no obesos con nefropatía no diabética lentamente progresiva, sobre todo cuando existen malformaciones renales ó genitales asociadas sin tener en cuenta los antecedentes familiares. P7

38 Diapositiva 30 P7 Paqui; 06/12/2007

39 Muchas gracias por vuestra atención

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