Actualización en el diagnóstico y tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2

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1 Arch Med Interna 2010; II(Supl 1):S12-S21 Prensa Médica Latinoamericana ISSN Printed in Uruguay - All rights reserved. 12 Actualización en el diagnóstico y tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 Coordinadoras: Dra. Silvia Palasti. Profesora Adjunta de Clínica Médica. Facultad de Medicina. UdelaR. Dra. Alba Larre Borges. Profesora Agregada de Clínica Médica. Facultad de Medicina. UdelaR. Dra. Ana Laura Lujambio Residente de Clínica Médica. Facultad de Medicina. UdelaR. Dra. Cecilia Collazo Asistente de Clínica Médica. Facultad de Medicina. UdelaR. Dra. Silvia Palasti Profesora Adjunta Clínica Médica. Facultad de Medicina. UdelaR. Dra. Silvia Garcia Jefa de Policlínica de Diabetes del Hospital Maciel, MSP. Facultad de Medicina. UdelaR. Definición Desorden metabólico de múltiples etiologías, caracterizado por hiperglucemia crónica con disturbios en el metabolismo de carbohidratos, grasas y proteínas, que resulta de defectos en la secreción y/o en la acción de la insulina. Diagnóstico El diagnóstico de DM se realiza con cualquiera de los siguientes criterios (1-5) : 1. Síntomas de diabetes más una glucemia casual medida en plasma venoso igual o mayor a 200 mg/dl (casual: cualquier hora del día sin relación con el tiempo transcurrido desde la última ingesta) 2. Glucemia en ayunas medida en plasma venoso igual o mayor a 126 mg/dl (ayunas: ausencia de ingesta calórica de ocho horas como mínimo) 3. Glucemia medida en plasma venoso igual o mayor a 200 mg/dl dos horas después de una carga de glucosa durante una prueba oral de tolerancia a la glucosa ( POTG). En el paciente asintomático (criterios 2 y 3) es esencial confirmar el diagnóstico con un resultado adicional en días subsiguientes. (2,3) En las nuevas guías ADA 2010 se ha incorporado como criterio diagnóstico la presencia de una A1C mayor o igual a 6,5% (mediante métodos certificados y estandarizados). (No existe aún consenso en Latinoamérica para utilizarla como único criterio diagnóstico, pero sí como apoyo cuando están presentes los anteriores criterios). (4) ESTADOS PREDIABéTICOS Existen categorías intermedias, que son la Glicemia alterada de ayuno (GAA) y la Intolerancia a la glucosa (ITG), que se definen como prediabetes. Ambas constituyen situaciones de riesgo de desarrollar diabetes y enfermedad cardiovascular, aumentando aún más el riesgo si asocia otros componentes del síndrome metabólico. No son sinónimas y representan distintas anormalidades de la regulación de la glucosa. El riesgo de diabetes se duplica cuando ambas alteraciones están presentes. Es importante su reconocimiento pues los cambios en el estilo de vida y la intervención farmacológica consiguen disminuir en forma significativa el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular (Tabla I). Tabla I Diagnóstico Ayunas 2 Hs post carga menor de 100 mg/ Normal dl (*) MENOR DE menor de 110 mg/ 140mg/dl dl (**) Glicemia de ayuno mg/dl (*) alterada mg/dl (**) No aplica Intolerancia a la No aplica glucosa mg/dl Diabetes mellitus Mayor de 126 mg/dl Mayor de 200 mg/dl *ADA-ALAD **OMS-IDF Curso de Actualización para Postgrados. Semana Médica del Hospital Maciel 2010, Sala Sagra. 26 al 29 de mayo de Correspondencia: Dra. Silvia Palasti. sm_palasti@yahoo.com

2 Semana Médica del Hospital Maciel 2010 RECOMENDACIONES TERAPéUTICAS PARA INDIVIDUOS CON TOLERANCIA ALTERADA A LA GLUCOSA (ADA 2009) TABLA II Tabla II Población Tratamiento Intolerantes a la glucosa Cambios del estilo de vida o glicemia de ayuno Baja de peso 5-10% alterada Actividad física Ambos trastornos más cualquiera de los siguientes: -< 60 años -IMC > 35 -Historia familiar de DM1 -Triglicéridos elevados -HDL baja -HTA -HbA1c> 6,0% TIPOS ETIOLÓGICOS Cambios del estilo de vida mas Metformina La clasificación etiológica de la diabetes mellitus que recomienda actualmente la OMS y la ADA se presenta en la Tabla III. (2,3) Talba III Diabetes Mellitus tipo 1 (DM1): destrucción de células beta, que habitualmente provoca déficit absoluto de 1. secreción de insulina de naturaleza autoinmune (98%) o idiopática. Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2): relacionada con resistencia a la insulina y déficit progresivo de la secreción 2. de la misma. 3. Otros tipos específicos de Diabetes: -Defectos genéticos funcionales de la célula beta -defectos genéticos de la secreción de insulina -enfermedades del páncreas exócrino -endócrinopatías -inducidos por fármacos y agentes químicos -infecciones -formas raras de diabetes con mediación inmune -otros síndromes genéticos generalmente asociados con diabetes Diabetes gestacional: es la diabetes que se diagnostica por primera vez durante el curso del 4. embarazo. Factores de riesgo para el desarrollo de DM2 (3) - Edad mayor o igual a 45 años - Historia familiar de DM en familiares de primer grado (padres, hijos, hermanos) - Exceso de peso (IMC>25 kg/ m 2 ) - Sedentarismo - GAA o ITG - HDL-C bajo o triglicéridos elevados - Hipertensión arterial - DM gestacional previa - Macrosomía, o historia de abortos repetidos o mortalidad perinatal - Uso de drogas hiperglicemiantes (corticoides, tiazidas, beta bloqueantes). Deberíamos hacer una detección oportuna de la Diabetes tipo 2? La diabetes tipo 2 no se diagnostica frecuentemente hasta que no aparecen complicaciones. Un tercio de todas las personas con DM2 no han sido diagnosticadas. La prueba de detección se realiza para identificar personas asintomáticas con probabilidad de tener diabetes o prediabetes. La glucemia en ayunas es la prueba más sencilla para el tamizaje oportuno de DM en personas asintomáticas. Sin embargo, la prueba de oro para el tamizaje de diabetes en estudios poblacionales sigue siendo la medición de la glucemia 2 horas post carga de glucosa (2). Esta última está recomendada especialmente en pacientes con GAA (6). Criterios para la detección oportuna de la DM2 (pacientes de >o= 45 años) (6) - En todos, especialmente en personas con IMC >o=25kg/ m 2 - Si el análisis es normal, repetir cada 3 años. Criterios para la detección oportuna de la DM2(pacientes de <45años) (6) - si tienen sobrepeso y otro factor de riesgo de DM - si el análisis es normal repetir cada 3 años. - El rastreo anual e incluso más frecuente está recomendado en las siguientes condiciones: GAA o ITG - presencia de complicaciones compatibles con DM - HTA - enfermedad coronaria. ValoraciÓn clínica (Tabla III) La evaluación inicial del paciente diabético debe objetivar, clasificar el tipo de diabetes, detectar complicaciones trazar un plan terapéutico, además de dar esclarecimiento al paciente y familiares sobre la enfermedad. Como enfermedad crónica debe ser tratada de manera intensiva y multidisciplinaria. La historia clínica adecuada permitirá evaluar con detalle el estado actual del paciente desde el punto de vista físico como psicológico ayudando a identificar y evaluar estrategias para lograr los objetivos. Metas de control - ALAD 2009 (Tabla IV) El objetivo del tratamiento va dirigido a lograr el control no sólo de la glucemia de ayuno y posprandial sino de todos los factores de riesgo vascular. Hay que enfatizar que el estándar de oro en la evaluación del grado de control es la HBAIC por ser el indicador que mejor expresa la variabilidad de los niveles de glucemia en ayuno, posprandiales e interprandiales. 13

3 14 Arch Med Interna 2010; II(Supl 1) Tabla III Procedimiento Inicial Cada 3 o 4 meses (1) Anual Historia Clínica Completa Actualización de datos de historia clínica Evolución de los problemas activos y nuevos eventos Examen físico completo Talla Peso e IMC Circunferencia de cintura Presión arterial Pulsos periféricos Inspección de pies Sensibilidad de pies (vibracion y monofilamento) Reflejos aquiliano y patelar Fondo de ojo con pupila dilatada o fotografía no midriática de retina (3) Agudeza visual Examen odontológico Glicemia A1c Perfil lipídico Parcial de orina Microalbuminuria Creatininemia Electrocardiograma Prueba de esfuerzo (2)? Ciclo educativo Reforzamiento de conocimientos y actitudes Evaluación psicosocial 1. Toda persona con diabetes debe ser valorado cada 3 o 4 meses pero puede ser mas frecuente si el caso lo requiere, por ejemplo cuando se esta haciendo ajustes en las dosis de los medicamentos para lograr un mejor control metabólico ( HbA1c se sigue midiendo cada meses). 2. Se recomienda en personas de mas de 35 años, especialmente si van a iniciar un programa de ejercicio intenso. No hay evidencia que indique la frecuencia de este examen. 3. Estudios de costo beneficio sugieren que el estudio se realice cada 2 años cuando es normal. Tabla IV Metas de control en DM2 Glicemia en ayunas mg/dl Glicemia postprandial de 2 hs Hb A1c < 140 mg/dl < 7 % < 100 mg/ dl LDL < 70 mg/dl ( con muy alto o alto riesgo CV. HDL( hombres y mujeres) >40 mg/dl Triglicéridos < 150 mg/ dl Microalbuminuria < 30 mg/g creatinina. Presión arterial < 130/80 IMC >19 < 25 kg/ m 2 Bibliografía 1. González E, Hinojosa M.C.; Inglanda L. Diabetes mellitus tipo 1 y 2: Etiopatogenia, formas de comienzo, manifestaciones clínicas e historia natural. Medicine 2008; 10(17): López G. Et al. Guías ALAD de diagnóstico, control y tratamiento de la DM2 2006, IV, (3). p Rosas Guzmán J,Lyra R, Cavalcanti N. Definición, diagnóstico y clasificación de las alteraciones del metabolismo de los hidratos del carbono. En: Diabetes Mellitus. Visión Latinoamericana. 1ª ed. Rio de Janeiro: Editora Guanabara Koogan S.A. p Standards of medical care in diabetes 2010, Am Diab Asc 2010; 33 Supl 1: S11-S Diabetes Care. Am Diab Asc 2007 ;30 Supl 1: S4 - S41. Tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. Objetivos terapéuticos. Dra. Julieta Ganón Asistente de Clínica Médica. Facultad de Medicina. UdelaR. Dra. Silvia Palasti Prof. Adj Clínica Médica. Facultad de Medicina. UdelaR. Dra. María Noel Bagnasco Residente de Clínica Médica. Facultad de Medicina. UdelaR. Dra. Silvia Monti Residente de Clínica Médica. Facultad de Medicina. UdelaR. Los objetivos terapéuticos de la Diabetes Mellitus tipo 2 (DM 2) son: - lograr la desaparición de los síntomas relacionados con la hiperglicemia así como el control de los restantes factores de riesgo cardiovasculares (FRCV) asociados, - retrasar la aparición de las complicaciones crónicas micro y macroangiopáticas, o enlentecer su progresión de estar ya presentes al diagnóstico, - educar al paciente implicándolo activamente en el control de su enfermedad. (1) Los dos pilares fundamentales para conseguir dichos objetivos son la actuación sobre el estilo de vida y las medidas farmacológicas (fármacos orales e insulina). (2) Se debe insistir en la importancia del tratamiento no farmacológico basado en una dieta y plan de ejercicios adecuados a cada paciente, así como el abandono del alcohol y del tabaco. (1-3) En la patogenia y desarrollo de la DM 2 existe un doble defecto fisiopatológico coexistente: el déficit de secreción insulínica y la resistencia a la insulina (2). Esta es la base del mecanismo de acción de los dos grupos principales de fármacos orales disponibles: drogas insulinosecretoras (sulfonilures y meglitinidas) y drogas insulinosensibilizadoras (biguanidas y tiazolidinedionas). (2-5) Otros grupos de fármacos orales incluyen a los inhibidores de la absorción intestinal de monosacáridos y las incretinas. (5) Drogas insulinosecretoras Incluyen las sulfonilureas y las meglitinidas las que actúan directamente sobre la célula beta, aumentando la secre-

4 Semana Médica del Hospital Maciel 2010 ción de insulina. (2) Cada una de ellas cuenta con un receptor específico en la membrana de la célula beta pancreática con un final común que consiste en la liberación de insulina preformada. (2,4,5) Sulfonilureas (SU) Su acción principal consiste en aumentar la fase tardía de secreción de insulina, si bien se postulan efectos extrapancréaticos, de menor entidad como la potenciación de la acción insulínica a este nivel. Este grupo de fármacos reduce tanto las glicemias de ayuno como las postprandiales. Son hasta hoy los fármacos hipoglicemiantes más potentes reduciendo las glicemias de ayunas entre 60 y 70 mg/dl y la HbA1c en 1,5%. El efecto sobre los lípidos es secundario a la disminución de la glicemia. Todas inducen un aumento variable de peso. (2) Existen tres generaciones de SU las que se diferencian en su farmacocinética y farmacodinamia. (2,4,5) Las de primera generación incluyen la clorpropamida y tolbutamida, poco utilizadas actualmente. Las SU de segunda generación disponibles en nuestro país incluyen la glibenclamida y la gliclazida. La de más reciente introducción es la glimepirida. Glibenclamida Es la única que adicionalmente estimula la síntesis de insulina, razón de su mayor potencia y su mayor riesgo de hipoglicemias. Por este motivo es poco recomendable en ancianos y en personas con comorbilidades en las que un evento hipoglicémico implique mayor severidad, como en pacientes con epilepsia, antecedente de stroke o IAM. Asimismo en aquellos pacientes con patología que enmascare los síntomas de hipoglicemia, como lo es la neuropatía autonómica, tampoco es recomendable. (4) Su pico de acción ocurre a las 4 horas y su vida media es de 10 horas. Por su vida media corta y rápido inicio de acción debe ser administrada 30 minutos antes de las comidas. Se metaboliza a nivel hepático con eliminación por vía tanto hepática como renal, por lo que se contraindica en las insuficiencias de dichos parénquimas. (2,4-6) La dosis mínima es 2,5 mg y su dosis máxima es de 20 mg. Gliclazida Es menos potente que el fármaco anterior por lo que se recomienda en pacientes añosos. Se le han descrito efectos beneficiosos antiplaquetarios y fibrinolíticos. (2) Las dosis utilizadas van entre 40 y 160 mg. (5) Existe una presentación MR de 30 mg de acción prolongada con dosis máxima de 90 mg. Glimepirida Es una SU de tercera generación con potencia similar a la glibenclamida, pero dada su rápida disociación con el receptor presenta menor riesgo de hipoglicemias., por lo que constituye una opción terapéutica en pacientes añosos (2) La dosis varía entre 1 a 6 mg por día (5). Tanto ésta como la gliclazida de acción retardada pueden ser administradas en una sola toma diaria. La Asociación Latinoamericana de Diabetes (ALAD) recomienda a las SU en monodroga como fármacos de segunda línea, o de primera línea ante contraindicación para el uso de metformina. En caso de glicemias mayores o iguales a 240 mg/dl o Hb Ac1 mayor o igual a 8,5% recomienda la asociación de metformina con SU. (3,4) El tratamiento con SU debe iniciarse con la dosis inferior de cada fármaco y debe aumentarse cada 2 a 4 semanas hasta alcanzar el objetivo terapéutico. (4) Los efectos adversos más frecuentes de las SU son el aumento de peso y la hipoglicemia vinculada a su mecanismo de acción. Otros menos frecuentes (1 a 5% de los casos) son la intolerancia gastrointestinal, reacciones cutáneas, alteraciones hematológicas (citopenias) y trastornos hepáticos, los que desaparecen al suspender el tratamiento. (2,5) Este grupo de fármacos está contraindicado en la insuficiencia hepática y renal, alergia e hipersensibilidad a las sulfo-drogas, así como en el embarazo y lactancia. (2) Meglitinidas Se trata de fármacos reguladores prandiales de la glicemia dado que disminuyen la elevación sanguínea de glucosa en el período postabsortivo. (2,5,7) Este efecto que es glucosa dependiente, se debe a la pronta unión y disociación del fármaco con su receptor, generando una acción rápida y corta, lo que produce a su vez hipoglicemias menos severas que las SU. (2,5,7) No tienen acciones extrapancreáticas comprobadas. (2) Actualmente existen dos de estas drogas: la repaglinida y la nateglinida; si bien en nuestro país se comercializa exclusivamente la repaglinida. Ambas tienen similares mecanismos de acción, efectos e indicaciones. (2,7) Sin embargo, la repaglinida por no tener excreción urinaria no se contraindica en pacientes con insufiencia renal, a diferencia de la nateglinida que tiene una discreta excreción urinaria por lo que debe utilizarse con precaución en aquellos pacientes con déficit en la función renal. (2,7) La potencia de las meglitinidas es dosis dependiente, presentando un efecto máximo a los minutos de ingeridas y duración de acción de 3 a 4 horas. (2) La ALAD recomienda a las meglitinidas en monodroga como fármacos de segunda línea y reconoce su mayor utilidad en asociación con drogas insulinosensibilizadoras (metformina o glitazonas) cuando éstas no logran controlar las glicemias postprandiales. (2,3,7) Estos fármacos deben ingerirse 30 minutos antes de cada comida de 2 a 4 veces al día (una comida, una dosis), iniciándose el tratamiento con dosis bajas. (2) La dosis de la repaglinida de 1,5 a 12 mg por día y la de la nateglinida de 60 a 360 mg por día. (7) El efecto terapéutico se obtiene entre los 7 a 15 días de iniciado el tratamiento. (2,7) Los efectos colaterales son muy escasos e infrecuentes. Las hipoglicemias son los de mayor relevancia y se presentan con igual incidencia pero menor severidad que las provocadas por las SU. (1,2,7) Están contraindicadas en pacientes con daño hepático crónico, dado su metabolismo en dicho parénquima. (2) No existen estudios sobre su empleo en el embarazo y lactancia, por lo que no deben utilizarse en dichas situaciones. (2,7) Drogas inhibidoras de la absorción intestinal de monosacáridos Son fármacos que inhiben de forma competitiva las enzimas alfa glucosidasas intestinales, enlenteciendo la absorción de los monosacáridos a este nivel. Esto produce una disminución de las glicemias posprandiales, con escaso efecto sobre las de ayunas. (1,2,8) La droga más utilizada dentro de este grupo es la acarbosa (2), si bien no se está actualmente comercializando en nuestro medio. La ALAD propone a este grupo de drogas como de segunda línea en monoterapia, 15

5 16 Arch Med Interna 2010; II(Supl 1) Dado que la reducción de la HBAIC es muy leve ( %), su mayor utilidad es en terapias combinadas en caso de persistir hiperglicemias posprandiales con un único fármaco hipoglucemiante oral. (2,3,8) El tratamiento debe iniciarse con dosis bajas de 25 mg dos veces al día en vistas a minimizar sus efectos colaterales. Asimismo debe administrarse junto a las comidas para asegurar su efectividad dado el mecanismo de acción. (2,8) La dosis de acarbosa puede incrementarse gradualmente cada 10 días hasta una dosis máxima de 100 mg tres veces al día. (2) Los principales efectos adversos son digestivos (meteorismo, flatulencia, malestar abdominal y diarrea), están relacionados a su mecanismo de acción y son dosis dependiente. Limitan el empleo del fármaco en un 30 a 50%. (1,2,8) La acarbosa está contraindicada en el embarazo, la lactancia, enfermedades inflamatorias intestinales crónicas e insuficiencias hepática y renal. (2,8) La mayoría de los pacientes diabéticos tipo 2 presenta resistencia a la insulina y el síndrome metabólico como un componente de su trastorno. La respuesta compensadora normal a la resistencia a la insulina consiste en un aumento suficiente de la secreción de insulina para superar la resistencia a esta y mantener un metabolismo normal de la glucosa. Cuando falla este mecanismo compensador, por falla de la célula beta, aparecen los estadios prediabéticos (ITG -GAA) y de mantenerse, el desarrollo de la diabetes tipo 2. Una disminución de la resistencia a la insulina en todas y cada una de las etapas de la evolución de la diabetes tipo 2 en estos sujetos mejorara el metabolismo de la glucosa al permitir que su insulina endógena sea más eficaz (9). La prevalencia elevada de resistencia a la insulina en todo el mundo ha hecho que el descubrimiento de fármacos destinados a tratarla sea una prioridad fundamental. En la actualidad se dispone de dos clases de fármacos: biguanidas y tiazolidinedionas (glitazonas). Biguanidas La metformina es sin duda el fármaco más estudiado y de mayor relevancia clínica del grupo. Bibliografía 1. Herráez García J, Antolí Royo AC, Plata Izquierdo AJ, Romero Alegría A. Tratamiento de la diabetes. Criterios de control. Objetivos terapéuticos. Medidas generales. Factores dietéticos. Medicine 2008; 10(18); García de los Ríos M. Drogas hipoglicemiantes orales.en: Diabetes Mellitus 2 ed. 2003; p Rosas Guzmán J, Lyra R. Guías de tratamiento para Diabetes Mellitus Tipo 2 para América Latina (ALAD) 4. Romero Zazueta A.. Tratamiento de la Diabetes Mellitus Tipo 2 con Sulfonilureas. 27; García Mingo A. Antidiabéticos orales. Medicine 2008; 10(18); Stephen N. Davis, Daryl K. Granner. Insulina, fármacos hipoglucemiantes orales y propiedades farmacológicas del páncreas endocrino. Goodman y Gilman. Vol. II. 9ªed. Madrid: McGraw- Hill Interamericana p García Barrera S, Pereyra Piantelli E. Meglitinidas.Diabetes Mellitus.Vision Latinoamericana 2009 ; 29: A. C. Lerario. Tratamiento del a Diabetes Mellitus del Tipo 2: Acarbosa. Diabetes Melitus. Visión Latinoamericana 2009; 28: Fármacos insulinosensibilizadores Dra. imena Mencia Asistente de Clínica Médica. Facultad de Medicina. UdelaR. Dra. Gabriela Alliaume Portillo Residente de Clínica Médica. Facultad de Medicina. UdelaR. Hospital Maciel. Dra. Álvaro Méndez Residente de Medicina Interna. Facultad de Medicina. UdelaR. Dra. Silvia Palasti Profesora Adjunta de Clínica Médica. Facultad de Medicina. UdelaR. Metformina Es la droga de elección en el DM tipo 2 desde el diagnostico, de acuerdo a los nuevos algoritmos (ALAD-ADA), en la poliquistosis ovárica y estados prediabéticos. Mecanismo de acción y aplicaciones clínicas Todos los estudios bien diseñados han confirmado efectos pronunciados en lo que respecta a disminuir la producción hepática elevada de glucosa que se asocia a la hiperglucemia en ayunas. (9) Esto parece obedecer principalmente a un descenso de la neoglucogénesis y en menor grado a reducción de glucogenólisis. La capacidad de aumentar la disposición de glucosa en el músculo es de menor entidad (9). El tratamiento con este fármaco suele asociarse a un adelgazamiento medio de 2 a 3 kg, que se debe principalmente a una reducción del tejido adiposo. La reducción porcentual del tejido adiposo visceral es significativamente mayor que en la reserva de tejido adiposo subcutáneo o total. (9) Se ha demostrado que disminuye las concentraciones plasmáticas de ácidos grasos libres. (9) Inhibe la lipolisis por lo que disminuye los triglicéridos (TG) y las lipoproteínas de baja densidad (LDL), y aumentan las de alta densidad (HDL); de ahí su efecto cardioprotector. En conclusión el tratamiento con metformina ejerce efectos beneficiosos sobre muchos aspectos del síndrome de resistencia a la insulina (síndrome metabólico): disminuye la obesidad central, mejora las cifras de TG y LDL (de menor entidad), mejora la fibrinólisis (disminuye el PAI 1) y reduce la concentración plasmática de insulina. El tratamiento con metformina reduce la hiperglucemia en la misma entidad que las sulfonilureas, descendiendo la HBAIC en 1,5%, aunque sus mecanismos de acción sean totalmente diferentes. Por su efecto insulinosensibilizador se destaca que no causa hipoglucemia. Efectos secundarios Las principales complicaciones relacionadas con el tratamiento consisten en síntomas digestivos. (1,3,9) En general los síntomas guardan relación con la dosis y suelen ser transitorios. Se ha comunicado que aparecen en el 5 a 20% de los pacientes. Los síntomas digestivos más frecuentes son: sabor metálico, anorexia, náuseas, dolor abdominal y diarrea, esta última puede presentarse luego de años de tratamiento. Estos síntomas pueden reducirse al mínimo iniciando el tratamiento con dosis bajas (500 mg) y aumentando las dosis

6 Semana Médica del Hospital Maciel 2010 con lentitud (9). El hecho de tomar el fármaco con alimentos disminuye los síntomas y resulta útil iniciar el tratamiento farmacológico con la cena. El ajuste se realiza cada 7 a 14 días. La dosis máxima es de mg. La acidosis láctica es la complicación más temida aunque es extremadamente infrecuente y aparece en situaciones clínicas en las que su uso está contraindicado. Su frecuencia es de 3 por pacientes por año, y han tenido lugar en pacientes con insuficiencia renal o con enfermedades que predisponen a ésta (9) (ej. sepsis o durante la administración i/v de contrastes radiológicos). Se encuentra contraindicada en la insuficiencia renal con valores de creatinina de 1,4 mg/dl en la mujer y 1,5 mg/dl en hombres; la insuficiencia cardíaca clase funcional III-IV, la insuficiencia hepatocítica y respiratoria. Glitazonas o tiazolinedionas Estas son la rosiglitazona y la pioglitazona. Su mecanismo de acción es mediante la estimulación de receptores activadores de la proliferación de peroxisomas (PPAR). El PPAR gama es el receptor al que se unen las tiazolidinedionas. Al activarse este receptor, actúan como factor de transcripción, regulador de genes anabólicos relacionados con el metabolismo de carbohidratos y lípidos. Los genes específicos que son sensibles a los PPAR gama son numerosos e intervienen en la regulación del metabolismo lipídico, la acción de la insulina y la diferenciación del tejido adiposo. Las acciones farmacológicas más importantes consisten en aumentar la captación de glucosa mediada por insulina (disminución de la insulinorresistencia) en el músculo, e incrementar la adipogénesis en el tejido subcutáneo y no en el visceral. Aplicaciones clínicas Las glitazonas son eficaces en la reducción de la glucemia de ayuno, disminuyendo la HBAIC entre 0,5 y 1,4%. Los datos sobre el control de la glucemia con monoterapia sugieren que ambas son semejantes en eficacia. Los mecanismos por los cuales disminuyen la glucemia son múltiples: A nivel del adiposito se incrementa el transportador de glucosa facilitando la captación y el almacenamiento, además incrementan la utilización de glucosa en el músculo y disminuyen los niveles de ácidos grasos circulantes. Además de mejorar el control de la glucemia mejoran muchos de los componentes del síndrome de resistencia a la insulina (9) : - Mejoran la dislipemia característica del diabético tipo 2, aumentando de manera constante las cifras de HDL. Por otra parte, Rosiglitazona produjo un pequeño aumento de LDL,y redujo los TG cuando éstos estaban elevados, si bien las LDL cambian sus características por partículas voluminosas y menos aterogénicas. La Pioglitazona reduce los TG plasmáticos y no tiene efecto sobre LDL. - Disminuyen las concentraciones plasmáticas de PAI-1 - Reducen las tasas de excreción urinaria de albúmina. - Mejoran la disfunción endotelial. - Incrementan el tejido adiposo s/c pero reducen el visceral (actualmente la pioglitazona se esta utilizando en el tratamiento del hígado graso no alcohólico). - Mejora por su efecto en la pared arterial la presión arterial Efectos secundarios Los efectos secundarios más importantes son la retención hídrica con edema periférico, y en circunstancias inusuales insuficiencia cardiaca congestiva y aumento de peso. (9) La retención hídrica aumenta cuando se asocia con insulina, por lo que las guías de ALAD desaconsejan esta asociación. El edema responde poco a los diuréticos de asa y a los IECA. No está claro en qué grado podría precipitar insuficiencia cardíaca el tratamiento en un paciente predispuesto, ya que no existen casos controlados. Según guías ALAD, ADA y EASD están contraindicadas (sobre todo Rosiglitazona) en la insuficiencia cardiaca CF III-IV. Podría preverse que un sujeto con insuficiencia cardiaca limítrofe podría manifestar una insuficiencia cardiaca clínica en caso de que el volumen plasmático se expandiera de forma significativa, por lo que en nuestra experiencia no los usamos en pacientes con insuficiencia cardiaca, aun en CF I-II. Por último se han observado riesgo de fracturas atípicas, en mujeres posmenopáusicas, por lo que el seguimiento debe ser cercano. Sus indicaciones son en el DM T2, sobre todo cuando asocia obesidad o sobrepeso, en la insulinoresistencia, o en caso de intolerancia digestiva a la metformina, como droga alternativa. Es una droga de segunda o tercera línea por los costos y en general se usa en terapia asociada. La Rosiglitazona, se inicia con 4 mg dosis única, previo o posteriormente de comida principal. La dosis máxima es de 8 mg en 1 o 2 tomas. La Pioglitazona: se inicia mg día, su dosis máxima es de 45 mg una vez al día. Su acción terapéutica eficaz se observa al mes de iniciada la terapia, por lo que el aumento de dosis se realiza a los 30 días. Dado que ambas tienen metabolización hepática, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal o edad avanzada. Se debe solicitar hepatograma previo inicio de tratamiento, y en la evolución. Si bien la troglitazona (suspendida en el mercado) mostró hepatotoxicidad, ésta no se ha reportado con las drogas actuales (9). Si hay un aumento de las enzimas hepáticas 2,5 el valor normal, se debe suspender el tratamiento. ANÁLOGOS DE LAS INCRETINAS Las incretinas son péptidos intestinales liberados por el estímulo de las comidas capaces de estimular la secreción de insulina a través de un aumento del AMPc en el interior de la célula beta. Los dos principales son el Glucagon Like Peptide (GLP 1) y el Gastric Inhibitory Peptide (GIP). El GLP 1 en presencia de hiperglucemia, es un potente secretagogo de insulina, tanto en sujetos sanos como diabéticos, reduciendo la hiperglucemia posprandial sin producir hipoglicemia (1). Produce además enlentecimiento del vaciado gástrico y parece aumentar la sensación de saciedad. Además favorece la regeneración pancreática en modelos animales. Su principal limitación es su escasa vida media debida a su degradación por la enzima Dipeptidil Peptidasa 4. (DPP4) En los diabéticos tipo 2 se ha visto una disminución de las incretinas. Análogos de la GLP1. Exenatide-Liraglutide La exenatide es un análogo del GLP1, resistente a la acción de la DDP4. Cuando es administrada en diabéticos, estimula la se- 17

7 18 Arch Med Interna 2010; II(Supl 1) creción de insulina, reduce el peso corporal, reduce los niveles anormalmente elevados de glucagón, en el estado posprandial y reduce el vaciamiento gástrico. La reducción de la HBAIC esperada es de 0,5-1%. Sus efectos secundarios son gastrointestinales: náusea, vómitos, diarrea. Se usa por vía subcutánea a dosis de 5 a 10 microgramos en dos dosis. Esta en uso desde el año 2005, su costo es muy elevado y no disponemos en nuestro país. La liraglutida es similar, de más reciente introducción y de acción más prolongada. Insulinas e insulinoterapia en diabetes mellitus 2 Dra. Silvia Carrera Asistente de Clínica Médica. Facultad de Medicina. UdelaR. Dra. Florencia Ambrosoni Residente de Clínica Médica. Facultad de Medicina. UdelaR. INHIBIDORES DE LA DPP4 Sitaliptina-Vildagliptina-Saxagliptina Estos productos inhibidores la DPP4, permiten aumentar los niveles circulantes de GLP1 y de GIP activos, promoviendo mayor acción de las incretinas fisiológicas (1). Elevan los niveles de insulina y y reducen los niveles de glucagón mejorando el control metabólico. En diabéticos tipo 2 se encontraron mejoras en los niveles de ayuno y posprandial, con reducción de HBAIC de 0,5-1%. En monoterapia su acción en el peso es neutra. (1) y no presenta riego de hipoglucemia. En nuestro país se dispone exclusivamente de sitagliptina desde La dosis recomendada es de 100 mg día, en una sola toma a cualquier hora del día. Las indicaciones de Sitagliptina incluyen: - pacientes con DM2, con intolerancia a la metformina o en asociación con metformina o glitazonas (ALAD 2009) - en pacientes con insuficiencia renal debe ajustarse la dosis: CL < 30 ml/m, 25 mg/dia, con CL > 30 a <50 ml/m, 50 mg día. Son drogas prometedoras de comprobarse protección sobre la célula beta, disminuyendo la evolución natural de la enfermedad. BibliografÍa 1. Gomis, Rovira, Feliu, Oyarzabal. Tratado SED de Diabetes Mellitus. Bases moleculares, clínicas y tratamiento. Buenos Aires: Panamericana M. García de los Ríos. Drogas hipoglicemiantes orales. Diabetes Mellitus 2º ed. Santiago de Chile: Arancibia; 2003.p J. Rosas Guzmán, R. Lyra. Guías de tratamiento para Diabetes Mellitus Tipo 2 para América Latina (ALAD) J. Herráez García, A. C. Antolí Royo, A. nj. Plata Izquierdo, A. Romero Alegría. Tratamiento de la diabetes. Criterios de control. Objetivos terapéuticos. Medidas generales. Factores dietéticos. Medicine 2008; 10(18): Mateos Polo, J. C. Hernández Criado, N. Cubino Bóveda, A. García Mingo. Antidiabéticos orales. Medicine 2008; 10(18): Standards of Medical Care in Diabetes 2010, American Diabetes Association. Diabetes Care 2010;33 Supp 1.Dispoible en: www. care.diabetesjournals.org. 7. Mary Parks, M.D, and Curtis Rosebraugh, M.D, M.PH. Weighing Risks and Benefities of Liralutide. The FDA s Review of a New Antidiabetic Therapy. NEJM 2010; 326(9): Mary Parks, M.D, and Curtis Rosebraugh, M.D, M.PH. Clinical Decision, Management of Type 2 Diabetes. NEJM 2008; 358(17): Dra. Laura García Residente de Clínica Médica. Facultad de Medicina. UdelaR. Dra. Lucía Fernández Residente de Clínica Médica. Facultad de Medicina. UdelaR. Dra. Valeria Vales Residente de Clínica Médica. Facultad de Medicina. UdelaR. Dra. Silvia Palasti Profesora Adjunta de Clínica Médica. Facultad de Medicina. UdelaR. La insulina producida por Banting y Best en 1922 fue un hito trascendental en el tratamiento de la diabetes mellitus (DM). Ningún descubrimiento posterior ha tenido un impacto tan importante 1. Si bien en la diabetes tipo 2 inicialmente predomina la resistencia a la insulina, en la evolución indefectiblemente progresará la falla de la célula beta y el déficit de secreción insulinica. Este nuevo concepto de la diabetes mellitus como enfermedad progresiva, determina que en algún momento de su evolución requerirá tratamiento con insulina para lograr un buen control metabólico. Por lo tanto, los médicos clínicos deben estar familiarizados con el uso de la misma sabiendo reconocer el momento de la insulinización. 2 Tradicionalmente se usaba la insulina como último recurso luego del fracaso del tratamiento con antidiabéticos orales. Hoy en día se tiende cada vez más a insulinizar precozmente al paciente con DM2. 2 TIPOS DE INSULINAS Inicialmente eran derivados porcinos y bovinos; actualmente insulinas humanas biosintéticas obtenidas por ingeniería genética. Las insulinas más modernas se denominan análogos de la insulina. Estas insulinas de diseño, son consecuencia de la alteración bioquímica de la molécula de insulina modificando su inicio, momento máximo y duración de acción, con el objetivo de crear preparados que simulen la secreción insulínica fisiológica, sin embargo este objetivo sigue siendo difícil de alcanzar con las formulaciones actuales. (4) Las insulinas de uso clínico pueden clasificarse de acuerdo a sus perfiles farmacocinéticos (ver tablas). Están disponibles en preparaciones de acción ultrarrápida, de acción rápida, de acción intermedia y de acción prolongada. Cabe considerar la sustitución insulínica en términos de insulinas prandiales (bolo) y basales (4).

8 Semana Médica del Hospital Maciel 2010 Insulinas prandiales Son las insulinas humanas de acción rápida (cristalina) y los análogos de acción ultrarrápida Soluciones cristalinas de administración por vía subcutánea y endovenosa. 1 Deben utilizarse en bolo antes de la ingesta para cubrir la necesidad insulínica tras la absorción del alimento. 3 Insulina cristalina Cuando se inyecta por vía subcutánea por su velocidad de absorción relativamente baja, no puede simular la secreción fisiológica de insulina tras una comida. Su acción se inicia a los 30 minutos por lo que debe ser administrada con la misma antelación previo a las comidas. Su duración de acción es de 6 a 8 hs existiendo riesgo de hipoglucemia posprandial tardia. 3 Análogos de insulina de acción ultrarrápida La importancia de la aparición de análogos de insulina rápida radica de su capacidad de mimetizar la secreción fisiológica de insulina endógena posprandial, pudiendo adaptar la dosis de la misma según la ingesta de hidratos de carbono. 3 Puede administrarse en el posprandio inmediato en especial en los niños cuya ingesta es difícil de predecir (1). Estas insulinas parecen asociarse a una menor incidencia de hipoglucemia en comparación con insulina rápida humana. Por dichos motivos son de elección para la administración previo a las comidas particularmente en el tratamiento con múltiples inyecciones diarias. Asimismo se ha demostrado seguridad y eficacia en su uso en bomba de infusión continua subcutánea. (4) Existen 3 tipos de análogos de insulina de acción rápida: lispro, aspártica, glulisina siendo su farmacocinética similar. De la insulina glulisina se destaca que su absorción no se modifica en función de la grasa subcutánea. 3 Las características farmacocinéticas de las insulinas prandiales tras la inyección s/c se describen en la Tabla I. Tabla I Inicio Pico Duración Cristalina 30 a 60 min 2 a 4 horas 6 a 8 horas Análogos rápidos 5 a 15 min 45 a 75 min 2 a 4 horas Modificada de Medicine.2008; 10 (18): 1197 Insulinas basales Son la insulina de acción intermedia (NPH) y análogos de acción prolongada; glargina y detemir. Simulan la concentración basal de insulina que se produce entre las comidas, durante la noche y en el ayuno. Insulina de acción intermedia: NPH No se puede administrar por vía intravenosa. Se puede mezclar con insulinas rápidas conservando cada una su perfil de acción (1). Cuando se administra en el momento apropiado, es razonablemente eficaz para reducir la glicemia basal y antes de la cena. (4) Su principal desventaja es la alta frecuencia de hipoglucemias, principalmente nocturnas (3) y su gran variabilidad intraindividual a igual dosis. Análogos de insulina de acción prolongada Aportan niveles basales de insulina las 24 hs del día. Su empleo mimetiza la constante secreción de insulina que regula la producción hepática de glucosa y suprime la lipólisis (3). Han demostrado menor riesgo de hipoglucemias, principalmente nocturnas con respecto a la NPH por lo que serían de elección 3, si bien su uso se encuentra limitado en nuestro país por su alto costo. Pueden utilizarse en niños mayores de 6 años. No se deben administrar en el embarazo. Glargina Con perfil de acción estable de 24 horas, asegura un buen nivel de glucemias basales. Su administración subcutánea forma microprecipitados, retrasando y su absorción otorgándole una liberación gradual. No se puede mezclar con otras insulinas ni administrarse de forma endovenosa. Se puede administrar a cualquier hora del día. 3 Presenta como efecto adverso el dolor o quemazón en el sitio de punción. 1 Se plantea un potencial mitogénico superior al de la insulina NPH, hasta ahora no se ha demostrado en el seguimiento clínico. Detemir Se une a la albúmina subcutánea lo que le da menor variabilidad, sin influirse su biodisponibilidad por hipoalbuminemia ni albuminuria. Presenta como ventaja el hecho de que no determina aumento de peso. (3) Los estudios clínicos han demostrado menor variabilidad de la glucemia con detemir como insulina basal en regímenes intensivos en comparación con la NPH (4). Las características farmacocinéticas de las insulinas lentas se describen en la Tabla II. Tabla II Incio Pico Duración NPH 1 a 2 horas 4 a 8 horas 10 a 18 Glargina 1 a 2 horas Sin pico 24 horas Detemir 1 a 2 horas Depende de dosis 9 a 24 horas Modificada de Medicine.2008; 10 (18): 1197 Insulinas premezcladas Son combinaciones de insulina NPH mezcladas con insulinas rápidas (cristalina, lispro y aspártica). Indicada en DM2. Son de gran utilidad en pacientes añosos con disminución de la agudeza visual, en pacientes en transición de antidiabéticos orales a insulinoterapia cuando hay resistencia a recibir varias inyecciones diarias (3). ASPECTOS PRÁCTICOS DEL USO DE INSULINA Puede administrarse mediante jeringas descartables o lapiceras. Se utilizan jeringas de 1 ml que equivale a 100 unidades. 1 Habitualmente se inyecta a nivel subcutáneo a en el muslo, pared abdominal, región glútea o deltoides. La absorción es rápida en pared abdominal, intermedia en deltoides y más lenta en glúteos y muslos. Los puntos de inyección 19

9 20 Arch Med Interna 2010; II(Supl 1) deben rotarse dentro de una misma zona. 3 Las situaciones que generan vasodilatación (ejercicio, calor, masajes, etc.), aceleran la absorción pudiendo inducir hipoglucemia (1). COMPLICACIONES DE LA INSULINOTERAPIA El principal efecto secundario, es la hipoglucemia, más frecuente en pacientes tratados con insulina que con antidiabéticos orales pero menos mantenida. La hipoglucemia es más frecuente y grave en pacientes con planes intensificados. Es el costo que se debe pagar para obtener resultados establecidos como metas de buen control. 3 La lipodistrofia se asocia a inadecuada técnica de inyección y la no rotación del sitio de punción. Es una zona insensible donde el paciente tiende a perpetuar la inyección en esa área, determinando una absorción errática de la insulina. 1 Otro efecto adverso es la ganancia de peso, se describen como mecanismos, la disminución de la glucosuria, efecto lipogénico directo y el agregado de colaciones para prevenir hipoglucemias. 3 Se describen alteraciones visuales vinculadas a la insulinoterapia. Son frecuentes, cambios en la refracción del cristalino vinculados a corrección rápida de la glucemia, advertir al paciente sobre estos cambios que suelen durar 2 a 4 semanas. 1 CUÁNDO INDICAR INSULINA EN UN PACIENTE DM2? Existen varias indicaciones de insulina en pacientes con DM2, que pueden dividirse en transitorias o definitivas. En el primer grupo se incluyen, descompensaciones agudas (cetoacidosis o estado hiperosmolar no cetósico) y enfermedades agudas intercurrentes (infecciones, síndromes coronarios, etc.). Al igual que cirugías, embarazo y lactancia, tratamiento corto con drogas hiperglucemiantes por ejemplo corticoides. Son indicaciones definitivas de insulinoterapia: la contraindicación de antidiabéticos orales por ejemplo insuficiencia hepática o renal severa y cuando no se logra las metas con combinación de antidiabéticos orales a dosis máximas. Otra indicación es en paciente con estado catabólico, con pérdida ponderal progresiva. Tabla III El tratamiento con insulina será individualizado. Al momento de iniciarlo deben tenerse en cuenta varios aspectos del paciente, que nos van a determinar si es candidato a recibir insulina y valorar si instauramos un tratamiento combinado o exclusivo y dentro de este último convencional o intensificado. Estos factores son: hábitos de vida, edad, motivaciones, estado general de salud, capacidades para el autocuidado, contexto familiar y social, nivel de glucemia y objetivos o metas. Los objetivos de la terapia insulínica son: eliminar los síntomas de hiperglucemia, evitar la cetoacidosis diabética, detener el estado catabólico y recuperar masa muscular, reducir infecciones frecuentes, reducir la morbilidad materna y fetal durante la gestación, prevenir y retrasar las complicaciones micro y macro vasculares. (4) TRATAMIENTO COMBINADO En caso de estar ante un paciente que no cumple las metas bajo tratamiento con combinación de ADO (persiste con HbA1 > 7 g% luego de 3 meses de tratamiento), o que el médico opta por usar insulina precozmente, se podrá instituir insulinoterapia combinada. La combinación de insulina con ADO puede ser tanto con Insulinosensibilizadores como con secretagogos. Estos planes son equivalentes o superiores a insulinoterapia exclusiva en ciertas circunstancias por ejemplo en obesos. Generan mayor cumplimiento y aceptación, menor dosis de Insulina exógena y menor aumento de peso. La ventaja de asociar metformina es que disminuye el requerimiento de insulina exógena hasta en un 30%, disminuye la glucemia y la lipemia con más eficacia que la insulinoterapia exclusiva. En cuanto a la combinación de insulina con sulfonilureas controlan la hiperglucemia posprandial, mantiene euglucemia durante el día, debiendo tener en cuenta que debe existir aun capacidad insulinosecretora para su uso. La terapia combinada consiste en agregar una insulina basal (NPH, Glargina o Detemir) pudiendo mantener los ADO a dosis máximas toleradas. En general la insulina se inicia en dosis de 0,2 U/kg/día. Inicialmente en una dosis de preferencia nocturna, antes de acostarse (Bedtime) dado que genera supresión de la producción hepática de glucosa, mejora la glicemia de ayuno coincidiendo con el fenómeno del alba. La monitorización se realiza con la glucemia de ayuno, debiendo modificar la dosis de insulina de a 2U ajustando a la glicemia capilar. En general se ajusta la dosis cada 3 días. Transitorias Descompensaciones metabólicas agudas Enfermedades Intercurrentes Cirugía Medicación hiperglucemiante Embarazo y lactancia ESQUEMA TERAPéUTICO Definitivas Fracaso de combinación ADO a dosis máximas Enfermedad hepática y renal severa Estados catabólicos Tabla IV. Ajustes de insulina basal según glicemias. Glicemia basal mg/dl Dosis de insulina Menor 55-4U Entre 55 y 70-2 U Entre 70 y 110 Mantener la dosis Entre 110 y U Entre 145 y U Entre 160 y U Mayor a U Modificada de Medicine.2008; 10 (18): 1202

10 Semana Médica del Hospital Maciel 2010 INSULINOTErAPIA ECLUSIVA En cuanto al tratamiento exclusivo con insulina este se divide en convencional e intensificado. El tratamiento convencional consiste en repartir la dosis total de insulina NPH en 2 dosis administrando dos tercios antes del desayuno y un tercio antes de la cena. También incluye la administración de insulinas premezcladas. El tratamiento intensivo consiste en la administración de varios tipos de insulinas con 3 o 4 inyecciones diarias, o insulinas rápidas y ultrarrápidas mediante una perfusión subcutánea continua de insulina. Se administra una insulina basal (NPH, Glargina y Detemir) asociada a bolos preprandiales de insulinas rápidas (cristalina, lispro, aspártica y glulisina) para cubrir los requerimientos insulínicos vinculados a la ingesta. La dosis de insulina calculada dependerá del grado de reserva de célula β y de la insulinorresistencia. La dosis variará desde 0,2 U/kg día en DM2 con reserva funcional hasta 0,5 a 1 U/kg día en no obesos o 1 a 1,5 U/kg día en obesos, estos dos últimos con reserva funcional agotada. 3 Cuando se inicie la insulina, comenzar con una insulina de acción intermedia a la hora de dormir, o una insulina de acción prolongada a la hora de dormir o de mañana. Después de 2-3 meses, si los niveles de glicemia en ayuno están dentro del rango de objetivo, pero la HbA1c 7%, medir la glucosa sanguínea antes del almuerzo, de la cena y de la hora de dormir y según los resultados, agregar una segunda inyección. Después de 2-3 meses, si la glucosa sanguínea antes de las comidas está fuera del rango, es posible que se necesite agregar una tercera inyección; si la HbA1c aún es 7% medir los niveles postprandiales a las 2 horas y ajustar la insulina preprandial de acción rápida (5). CONCLUSIONES Debemos - Tener el concepto de la diabetes como enfermedad progresiva que requerirá tarde o temprano tratamiento con insulina. - Procurar realizar una insulinización precoz en el paciente con DM2, dado que la insulina ha demostrado ser el tratamiento más eficaz para la diabetes. - El tratamiento combinado de ADO e insulina tiene como ventaja, menor requerimiento de insulina, menor aumento de peso y una mejor aceptación por el paciente. - La aparición de análogos de insulina, rápidos y lentos ha permitido realizar tratamientos con menor riesgo de hipoglucemia, simulando la secreción fisiológica de insulina por el páncreas. BIBLioGRAFíA 1. Veit O. Uso clínico de la insulina y autocontrol. En: García de los Ríos M. Diabetes Mellitus. 2ª ed. Santiago de Chile: Arancibia; p Paulo de Olivera J, Rodacki M. Insulinoterapia en la Diabetes Mellitus del tipo 2. Diabetes Mellitus. Visión Latinoamericana 1er ed. Río de Janeiro: Guanabara Koogan ; p García Mingo A, Hernández Criado J C, Puerto Pérez E, et al. Insulinoterapia. Medicine 2008; 10 (18): Cheng A, Zinman B. Principios del tratamiento con insulina. Kahn C, Weir G, King G. Joslin s Diabetes Mellitus. 14 ed. New York: Lippincott William and Willkins; p