Actualització en dislipèmies. Clotilde Morales Metge Internista Unitat de Lípids i Risc Vascular Althaia 26 de maig 2016

Transcripción

1 Actualització en dislipèmies Clotilde Morales Metge Internista Unitat de Lípids i Risc Vascular Althaia 26 de maig 2016

2 De què es parla actualment de la dislipèmia?

3 Què sabem del dejuni i l analítica?

4 No cal dejuni per a determinar els lípids a sang

5 Recomanacions clau No es necessita el dejuni de forma rutinària per a determinar els lípids plasmàtics En el cas en que els TG sense dejuni siguin > 440 mg/dl, es considerarà repetir analítica en dejú

6

7 Indicacions

8 Es proposa canviar valors de referència referència Sense dejuni Dejuni

9

10 Què hi ha sobre el col No HDL?

11 Col No HDL Com es transporten els lípids en el plasma: el colesterol i els TG?

12 Estructura Lipoproteïna Fosfolípid Colesterol lliure no esterificat Triglicèrid Apolipoproteïna Èster del colesterol

13 Classe de lipoproteïnes : aterògeniques / no aterogèniques Col NO HDL Partícules Apo B Lp(a) Partícules Apo A Partícules Apo B Partícules aterogèniques Partícules NO aterogèniques

14 Classe de lipoproteïnes : aterògeniques / no aterogèniques Col NO HDL Partícules Apo B Lp(a) Partícules Apo A Partícules Apo B Partícules aterogèniques Partícules NO aterogèniques

15 Què veiem a l analítica? Colesterol Total: Suma de tot el colesterol de totes les lipoproteïnes És el que utilitzem per calcular el risc cardiovascular- Score-Regicor

16 Taules de REGICOR Taules SCORE Homes No diabetis Reproduit amb autoritzaciió de :Marrugat J. et al. Validez relativa de la estimación del riesgo cardiovascular a 10 años en una cohorte poblacional del estudio REGICOR. Rev Esp Cardiol ;64(5):

17 Què veiem a l analítica? Colesterol Total: Suma de tot el colesterol de totes les lipoproteïnes És el que utilitzem per calcular el risc cardiovascular- Score-Regicor cldl : És el principal objectiu terapèutic Serveix per control del tractament. Mesura indirecta

18 Equació de FRIEDEWALD: Càlcul del c-ldl Colesterol LDL= Colesterol total (Colesterol HDL + Triglicéridos/5) (mg/dl) (Triglicéridos/2,21) (mmol/l)

19 Què veiem a l analítica? Colesterol Total: Suma de tot el colesterol de totes les lipoproteïnes És el que utilitzem per calcular el risc cardiovascular- Score-Regicor cldl : És el principal objectiu terapèutic Serveix per control del tractament. Mesura indirecta Col NO HDL: És l objectiu secundari Medeix les lipoproteïnes amb Apo B Serveix per control de tractament Quan els TG > 200 mg/dl

20 Colesterol No HDL Colesterol No HDL= Colesterol total Colesterol HDL Valors de referència = C-LDL + 30 mg/dl (0,9 mmol/l) C-No HDL

21 Què podem dir de la dislipèmia aterògenica?

22 Concepte de dislipèmia aterogènica ± LDL Petites i denses TG > 150 mg/dl C-HDL Home < 40 mg/dl Dona < 50 mg/dl

23 Dislipèmia aterogènica

24 Què hi ha de nou en objectius terapèutics?

25 3.0 mmol/l = 120 mg/dl 2.5 mmol/l = 100 mg/dl 2.0 mmol/l = 80 mg/dl 1.8 mmol/l = 70 mg/dl

26 Objectius a assolir No és blanc o negre Guia ICS 2009 ESC 2011/2012 C-LDL Col NO HDL C-LDL Col NO HDL Risc moderat????????????????? LDL<115 mg/dl <145 mg/dl Risc alt cldl < 130 mg/dl < 160 mg/dl LDL<100 mg/dl <130 mg/dl Malaltia cardiovascular o molt alt risc vascular cldl < 100 mg/dl < 130 mg/dl cldl < 70 mg/dl <100 mg/dl o >50% del basal Perk J et al. Eur Heart J. 2012;33: Guia ICS de la Hipercolesterolèmia 2009

27 Consens europeu 2016

28 Noves Guies Americanes Lloyd-Jones DM, Morris PB, Ballantyne CM, et al ACC Expert Consensus Decision Pathway on the Role of Non-Statin Therapies for LDL-Cholesterol Lowering in the Management of Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk: A Report of the American College of Cardiology Task Force on Clinical Expert Consensus Documents. J Am Coll Cardiol. 2016;():. doi: /j.jacc

29 Què diem de les estatines?

30 Les estatines

31 Estatines Reduir el c-ldl amb estatines redueix el risc de patir episodis vasculars majors Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from participants in 26 randomised trials Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration 22% 1mmol/L 38,6 mg/dl 22% 50% 1 mmol/l=38,66 mg/dl Adaptat de: Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration. Lancet 2010; 376:

32 Reduir un 50% el c LDL indueix la regressió de la placa d'ateroma Nissen S et al. JAMA 2004; 291: Nissen SE. JAMA 2006;295: Ballantine C. Circulation 2008;117:

33 Les plaques d ateroma progressen en els pacients que no responen a la teràpia amb estatines Yu Kataoka et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015;35:

34 METAANÁLISIS 2014 Efectes no esperats o no buscats - Beneficiosos - Adversos Augment del risc de patir miopatia Augmenta el risc d alteracions dels enzims hepàtics Augmenta el risc de desenvolupar diabetis Augmenta el risc de patir malaltia renal L excés de risc absolut dels efectes perjudicials no esperats, es molt petit en comparació amb els efectes beneficiosos

35 Intolerància a estatines Síndrome clínica caracteritzat per : 1. Incapacitat de tolerar al menys dues estatines diferents: Una d elles a la dosi més baixa recomanada d inici i l altre a qualsevol dosi 2. Associada a efectes adversos intolerables associats a la estatina o anormalitats de laboratori significatives 3. Resolució de símptomes o de les anormalitats del laboratori o millora significativa, després de la reducció de dosi o discontinuació de la estatina 3. Símptomes o anormalitats del laboratori no atribuïble a altres causes, com les interaccions farmacològiques u altres situacions que augmenti el risc d intolerància a estatines Banach M, et al. Statin intoerance-an attempt at a unified definition. Posistion paper from an International Lipid Expert Panel. Arch Med Sci.2015;11(1)-23 David H, et al. Statin intolerance. Circulation.2015;131:e389-e391.Doi: /CIRCULATIONAHA

36

37 El més nou?

38 18,144 pacients

39 Descens adiccional del 24% en cldl

40 Descens adiccional del 24% en cldl

41

42

43 Tractament combinat amb ezetimibe per a reduïr el cldl també redueix el risc de patir events cardiovasculars majors El descens de cldl induït per Ezetimibe aporta la mateixa reducció de risc que l induït per estatines És segur

44 Equivalència terapèutica de les estatines + Ezetimibe Weng TC, et al. J Clin Pharm Ther. 2010;35: Mukhtar RY, et al. Int J Clin Pract. 2005;59:

45 Una nova diana terapèutica Proprotein convertase subtilisin-like/kexin type 9 : PCSK9

46 El receptor de LDL

47 Receptor hepàtic de cldl, clau en la regulació del cldl plasmàtic Hepatic LDL-Rs Play a Key Role in Regulating Plasma LDL-C Levels LDL 1.Brown MS, Goldstein JL. Proc Natl Acad Sci U S A. 1979;76: Steinberg D, Witztum JL. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106: Goldstein JL, Brown MS. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009;29:

48 Recycling of the LDL-R allows efficient clearance of LDL-C Recliclatge del receptor cldl, clau en l aclarament del cldl plasmàtic 1. Brown MS, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1979;76: Steinberg D, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106: Goldstein JL, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009;29:

49 PCSK9 regula PCSK9 regulates l expressió the expression del rldl of en the la LDL-R superfície on the cell dels surface hepatòcits of per hepatocytes a la degradació by lysosomal lisossomal degradation 1. Qian YW, et al. J Lipid Res. 2007;48: Horton JD, et al. J Lipid Res. 2009;50:S172-S Zhang DW, et al. J Biol Chem. 2007;282:

50 L expressió del rldl i PCSK9 estan regulats positivament per la presència de colesterol intracel lular *SREBP = Sterol Regulatory Element-Binding Protein 1.Goldstein JL, Brown MS. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009;29: Dubuc G, Chamberland A, Wassef H, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:

51 Bloquejant la interacció de PCSK9 i rldl disminueix els nivells de LDL Blocking the interaction of PSCKP-LCLR lowers LDL levels 1.Chan JC, Piper DE, Cao Q, et al. Proc Natl Acad Sci U.S A. 2009;106:

52 Els anticossos Monoclonals anti PCSK9 bloquejen la unió PSCK9 i rldl i Anti-PCSK9 així augmenten Monoclonal rldl Antibodies i augmenten (mabs) Block la captació PCSK9/LDL-R de Interaction cldl circulant, and Lowers LDL-C Levels disminuint els nivells plasmàtics 1.Chan JC, Piper DE, Cao Q, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106:

53 Inhibidors de PCSK9 en desenvolupament Company Drug Mechanism of Action Phase of development Sanofi/Regeneron Pharmaceuticals Alirocumab REGN727(SAR236553) mab III Amgen Evolocumab AMG 145 mab III Pfizer Bococizumab RN316(PF ) mab III Bristol-Myers Squibb/Adnexus BMS Adnectin I Alnylam Pharmaceuticals Idera Pharmaceuticals ALN-PCS02 sirna I ALN-PCS02sc sirna N/A Antisense oligonucleotide Serometrix SX-PCK9 Small peptide mimetic Preclinical Preclinical Shifa Biomedical Small molecule inhibitor N/A of autocatalytic Preclinical Corporation mab=monoclonal Antibody Adapted processing from Blom D et al. Clin Lipidol 2013;8(2):243-56

54 Anticossos antimonoclonals anti PCSK9

55 Evolocumab 4465 pacients que han completat les fases investigació -61% 11,1 mesos Nivells cldl, seguretat Episodis cv

56 Evolocumab Sabatine et al. N Engl J Med Apr 16;372(16): (Suppl.):1-21

57 Change from Baseline (%) Change from Baseline (%) Altres paràmetres lipídics Change from Baseline (%) Change from Baseline (%) Change from Baseline (%) Change from Baseline (%) 52% in Non-HDL-C P< % in ApoB 5.5 P< % in Lp(a) 0.0 P< % in Triglycerides P< Standard of care alone Evolocumab plus standard of care % in HDL-C 4% in ApoA1 1.7 P< Week 12 data; values are means except for TG and Lp(a) which are medians. Error bars are 95% CI P< Sabatine et al. N Engl J Med Apr 16;372(16): (Suppl.):1-21

58 Alirocumab pacients d alt risc CV Alirocumab 150 mg/ 15 dies en front placebo -61% -52,4% 78 setmanes Post-hoc

59 Alirocumab Alirocumab vs placebo

60 Indicacions finançades pel Sistema Nacional de Salut 1. Pacients amb malaltia cardiovascular establerta (cardiopatia isquèmica, malaltia cerebrovascular isquèmica i malaltia arterial perifèrica) no controlats amb la dosi màxima tolerada d'estatines (C-LDL superior a 100 mg/dl). 2. Pacients amb hipercolesterolèmia familiar homozigota (HFHo) no controlats amb la dosi màxima tolerada d'estatines (C-LDL superior a 100 mg/dl). 3. Pacients amb hipercolesterolèmia familiar heterozigota (HFHe) no controlats amb la dosi màxima tolerada d'estatines (C-LDL superior a 100 mg/dl). 4. Qualsevol dels pacients dels grups anteriors, que siguin intolerants a les estatines o per als quals les estatines estan contraindicades i amb un nivell de LDL que sigui superior a 100 mg/dl.

61 En investigació Oligonucleòtids antisentit Inhibeixen la síntesi de proteïnes - ISIS Fase I-II Inhibeix síntesi Apo CIII- TG - Mipomersen Fase III : inhibeix la síntesi de Apo B100 al fetge, en Hipercolesterolèmies Familiars Homozigotes

62 Conclusions 1. Detectar persones amb hipercolesterolèmia i risc vascular elevat 2. Individualitzar valorant risc benefici 3. Iniciar estatina més cost-efectiva i buscant la reducció cldl per aconseguir objectiu terapèutic 4. Utilitzar combinació amb ezetimibe quan amb estatina sola no redueix suficient el cldl i per reduir els possibles efectes adversos de les estatines a dosis altes 5. Afegir inh de PCSK9 en els casos que estiguin indicats i com única alternativa, a manca d estudis de morbimortalitat 1. En el cas de la dislipèmia aterogènica fer tractament combinat estatina+fenofibrat

63

64 El colesterol i la malaltia arterial Segle XIX R. Virchow Sense colesterol no hi ha arteriosclerosi Siglo XX W. Kannel El colesterol es un factor de risc cardiovascular modificable Siglo XXI V. Fuster El greix igual que entra pot sortir de la paret arterial, havent regressió de l arterioesclerosi

65 Teoria lipídica de l aterosclerosi Trombosi coronària Monòcits cldl Molècules d adhesió Citoquines Macròfag Cèl lula espumosa c-ldl-oxidada Ruptura placa

66 El receptor de LDL

67 En què ens podem basar per a continuar treballant al dia a dia amb la dislipèmia i el risc vascular? Coneixements consolidats: Teoria lipídica de l aterosclerosi Sobre estatines Objectius lipídics Aportacions per a consolidar Col NO HDL Intolerància a estatines Teràpia combinada : Ezetimibe- És de confiança? Nova diana terapéutica