Visión clínica oncológica de la implicación de las interacciones en los pacientes con cáncer y trombosis.

Transcripción

1 Visión clínica oncológica de la implicación de las interacciones en los pacientes con cáncer y trombosis. Dra. Virginia Martínez Marín, MD, PhD Servicio de Oncología Médica Laboratorio de Oncología traslacional Hospital Universitario La Paz-IdiPaz Madrid

2 Tratamiento Oncológico Actual Citosta ticos cla sicos Anticuerpos monoclonales antiangioge nicos Anticuerpos monoclonales no antiangioge nicos Inhibidores tyrosin-kinasa y nuevas mole culas Nuevas terapias: Inmunoterapia Hormonoterapia Tratamiento de soporte

3 Martínez Marín et al. Monografía Thrombosis Risk 2015 Goodnough et al. Cancer 1984 Citostáticos clásicos En una gran mayoría de citostáticos existen escasos datos sobre su riesgo Dificultad del establecer el riesgo individual de un fármaco (frecuentes combinaciones de poliquimioterapia, fármacos biológicos, riesgo diferente según tipo de tumor, etc.)

4 Cisplatino 932 patients, 169 (18.1%) experienced VTE during treatment or within 4 weeks of the last dose Arterial thromboembolism 11.3% VTE: PE 39%, DVT 66.3% 88% occurred within 100 days of initiation of treatment

5 Cisplatino 8,216 patients Various advanced solid tumors 38 randomized controlled trials Significantly increased risk of VTEs: RR 1.67; 95% CI, 1.25 to 2.23; p= 0.01 Highest RR of VTEs: Patients receiving a weekly equivalent cisplatin dose 30 mg/m2 (2.71; 95% CI, 1.17 to 6.30; p=0.02) Increase all types of events (PE, DVT and thromboembolism unspecified)

6 Otras sales de Platino Carboplatino: riesgo intermedio 5,5% vs 7% CDDP Oxaliplatino: riesgo bajo 2% Estudio PROTECHT: Riesgo más bajo de toda la familia de sales de platino 1,1% vs 7% cisplatino Cáncer esofago-gástrico avanzado: oxaliplatino 7,6% vs 15,1% cisplatino (HR 0,51, p=0,001) Martínez Marín et al. Monografía Thrombosis Risk 2015

7 Martínez Marín et al. Monografía Thrombosis Risk 2015 Fluoropirimidinas 5-FU: Se asocia a un incremento significativo del riesgo de ETV: Incidencia 7% Mayor riesgo con la infusión continua Capecitabina: incidencia 0,7-12% Muy baja en monoterapia en adyuvancia cáncer de colon: 0,7% ensayos clínicos

8 Martínez Marín et al. Monografía Thrombosis Risk 2015 Gemcitabina Casos clínicos, series de casos y pequeños estudios han relacionado la trombosis con el uso de gemcitabina Metaanálisis 2013: Qi et al. Br J Clin Pharmacol pacientes 19 estudios Posible sesgo: terapias de combinación y gran heterogenicidad entre los estudios Tendencia a incrementar el riesgo de trombosis: OR ETV 1,56, IC95% 0,86-2,83; p=0,15 OR ETEA 1,82, IC95% 0,89-3,75; p=0,10

9 Martínez Marín et al. Monografía Thrombosis Risk 2015 Otros citostáticos CPT-11: Shah et al. J Thromb Haemost 2010 Estudio retrospectivo MSKCC, >2.000 pacientes RR ETV 1,89 IC95% 1,29-3,59; p=0,05 Antraciclinas: Adyuvancia en cáncer de mama incidencia de trombosis hasta 6-10% (Wall et al. Am J Med 1989) Linfomas antraciclina factor de riesgo independiente de ETV OR 3,47; p=0,003 (Zhou et al. Am J Med 2010) También se ha descrito incremento de eventos trombóticos con antraciclinas liposomales (Briasoulis et al. Ann Oncol 2004) y epirrubicina (cáncer esofagogástrico, Khana et al. Dis Esophagus 2014)

10 Citostáticos clásicos sin claro incremento el riesgo de trombosis Pemetrexed Raltitrexed Bleomicina Temozolamida Alcaloides de la vinca Citostáticos clásicos asociados a eventos trombóticos Ciclofosfamida Taxanos (docetaxel) Mitomicina-C Methotrexate Martínez Marín et al. Monografía Thrombosis Risk 2015

11 Interacciones claras con QT: capecitabina AVK: SÍ interacción significativa, incrementa los niveles de acenocumarol Se recomienda no administrar conjuntamente HBPM: NO interacción significativa, información disponible Anti-Xa (apixabán, rivaroxabán) NO interacción significativa, información limitada Anti-IIa (dabigatrán) NO interacción significativa, información limitada

12 Anticuerpos Monoclonales Antiangiogénicos

13 Mecanismos protrombóticos AP-1: activador proteico 1; EDHF: factor de hiperpolarizacio n derivado del endotelio; NF-KB: factor de transcripcio n nuclear kappa B; PAI-1: inhibidor del activador del plasmino geno 1; PGI2: prostaciclina 2; VEGF: factor de crecimiento del endotelio vascular

14 Bevacizumab: Metaanálisis Scappaticci JNCI 2007: VTE-/ATE+ VTE HR 0.89, 95% CI=0.66 to 1.20; p=0.44 ATE HR 2.0, 95% CI=1.05 to 3.75; p=0.031 Nalluri JAMA 2008: VTE+/exposure-adjusted VTE- VTE RR 1.33 (95% CI, ) p=0.001 VTE RR 1.10 (95%CI, ); p>0,05 Hurwitz JCO 2011: VTE- RR 0.91; 95% CI, 0.77 to1.06; p=0.23 Ranpura Acta Oncol 2010: ATE+ RR 1.44 (95% CI, ; p0.013) Schutz Ann Oncol 2011: ATE+ RR 1.46 (95% CI , P = 0.007)

15 Aflibercept No parece incrementar el riesgo de TEV, mayor capacidad de inhibir angiogénesis, aparición precoz eventos tromboembólicos y no repetidos Ruff et al. Eur J Cancer 2015, Tabernero J Clin Oncol 2012

16 Ramucirumab Arnold, Ann oncol 2017

17 Anticuerpos antiangiogénicos e interacciones AVK: NO interacción, información disponible HBPM: NO interacción, información disponible Anti-Xa (apixabán, rivaroxabán): Desconocida, información no disponible Anti-IIa (dabigatrán): Desconocida, información no disponible TODOS AUMENTAN EL RIESGO DE SANGRADOS USAR CON PRECAUCIÓN CON CUALQUIER ANTICOAGULANTE

18 Anticuerpos anti-egfr Metaanálisis: 13 estudios 7611 pacientes (cetuximab, panitumumab, erlotinib y gefitinib) ETEV 11 estudios: RR 1,32 IC95% 1,07-1,63; p=0,01 Oxido Nítrico Bloqueo EGFR Factores Crecimiento Proangiogénicos: VEGF IL-8 Microvascularización endotelial ETEA 5 estudios: RR 1.34 IC95% 0,94 1,9; p=0,11 VTE: MoAbs RR 1,34; p=0,01 and oral TKIs RR 1,16; p=0,65 APOPTOSIS DAÑO ENDOTELI AL ADHERENCIA LEUCOCITARIA TROMBOSIS ADHERENCIA PLAQUETARIA Martínez Galán et al. Monografía Thrombosis Risk 2015 Fig.1. Mecanismo implicado en la fisiopatogénesis de la trombosis al bloquear el EGFR

19 Cetuximab, Panitumumab e interacciones AVK: NO interacción, información disponible HBPM: NO interacción, información disponible Anti-Xa (apixabán, rivaroxabán): Desconocida, información no disponible Anti-IIa (dabigatrán): Desconocida, información no disponible NO AUMENTAN EL RIESGO HEMORRÁGICO

20 Otros anticuerpos Ac anti-her ANTI-HER Trastuzumab Pertuzumab TDM-1 (AcMo conjugado) ANTICUERPOS HEMATO Anti-CD20: rituximab Anti-CD52: alemtuzumab Anti-CD30: brentuximab 90Y-ibritumomab (AcMo conjugado) NO INCREMENTAN RIESGO DE TROMBOSIS

21 Trastuzumab, pertuzumab e interacciones AVK: NO interacción, información disponible HBPM: NO interacción, información dosponible Anti-Xa (apixabán, rivaroxabán): Desconocida, información no disponible Anti-IIa (dabigatrán): Desconocida, información no disponible NO AUMENTAN RIESGO HEMORRÁGICO

22 Inmunoterapia Ipilimumab y tremelimumab (anti-ctla4) Nivolumab y pembrolizumab (anti-pd1) Atezolizumab, durvalumab y avelumab (anti-pd-l1) Melanoma diseminado Ca pulmón CNP Ca renal Ca cabeza y cuello Ca urotelial Targets of Cancer Immunotherapy Atezolizumab Avelumab Durvalumab Enoblitzumab B7-H3? Muchos ensayos con estos y otros inmunoterápicos sólos combinación en diferentes neoplasias sólidas MHC II Pembrolizumab Nivolumab Pidilizumab Adapted from Gangadhar TC. & Vonderheide RH. (2014) Nat. Rev. Clin. Oncol. doi: /nrclinonc Adapted from Gangadhar TC. & Vonderheide RH. (2014) Nat. Rev. Clin. Oncol. Lag 3 Ipilimumab Tremelimumab Urelumab BMS IMP321

23 IRAEs: A wide clinical spectrum Inmunoterapia: nuevo perfil toxicidad autoinmune IRAE Clinical Characteristics Colitis Diarrhea, perforation, death (rare) Rash Vitiligo, neutrophilic dermatoses, SJS Thyroiditis Hypo/hyper Pneumonitis Dyspnea, cough, respiratory failure Hypophysitis Myocarditis Hepatitis Central nervous system Peripheral nervous system All hormonal axes or can be selective Can lead to heart failure, death Transaminitis, with or without elevated bilirubin Encephalopathy, aseptic meningitis, transverse myelitis Peripheral neuropathy, Guillain-Barré syndrome NO RIESGO TROMBÓTICO Rittmeyer OAK study Lancet 2017

24 Inmunoterapia e interacciones AVK: NO interacción, información limitada HBPM: NO interacción, información limitada Anti-Xa (apixabán, rivaroxabán):desconocida, información no disponible, datos con TK y CP SI. Evitar Anti-IIa (dabigatrán): Desconocida, información no disponible, Datos con TK y CP SI. Evitar NO AUMENTAN RIESGO HEMORRÁGICO

25 ONCH-1697; No. of Pages 10 ARTICLE IN PRESS Inhibidores TK-VEGFR Critical Reviews in Oncology/Hematology xxx (2013) xxx xxx Venous thromboembolic events with vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials Guru Sonpavde a, Youjin Je b, Fabio Schutz c, Matthew D. Galsky d, Ravikumar Paluri a, Jonathan E. Rosenberg e, Joaquim Bellmunt f, Toni K. Choueiri g, a Department of Medicine, Section of Medical Oncology, University of Alabama at Birmingham (UAB), AL, USA b Department of Food and Nutrition, Kyung Hee University, Seoul, Republic of Korea c Department of Medical Oncology, Sao Jose Hospital, Beneficencia Portuguesa de Sao Paulo, Sao Paulo, Brazil d Department of Medicine, Section of Medical Oncology, Mount Sinai Tisch Cancer Institute, New York, NY, USA e Genitourinary Medical Oncology, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA f Department of Medical Oncology, University Hospital Del Mar-IMIM, Barcelona, Spain g Kidney Cancer Center, Dana Farber Cancer Institute, Brigham and Women s Hospital, and Harvard Medical School, Boston, MA, USA Accepted 19 December 2012 Contents 1. Introduction Methods Selection of studies Data extraction and clinical end points Statistical analysis Results Search results Trial quality Population characteristics Relative risk of venous thromboembolic events Publication bias Discussion Role of funding source Disclosures Author contributions Reviewers References Biography RR of all grade and Abstract high-grade VTEs for A trial-level meta-analysis was conducted to determine the relative risk (RR) of venous thromboembolic events (VTEs) associated with the TKI vs. no TKI arms approved was vascular 1.10 endothelial (95% CI growth factor receptor (VEGFR) tyrosine kinase inhibitors (TKI). Eligible studies included randomized phase 2 and 3 trials comparing arms with and without a Food and Drug Administration-approved VEGFR TKI (sunitinib, sorafenib, pazopanib, vandetanib, and axitinib). Statistical analyses calculated the RR and 95% confidence intervals (CI), using random-effects or fixed-effects , p=0.64) and 0.85 (95% CI: , p=0.41) Corresponding author at: Kidney Cancer Center, Dana-Farber Cancer Institute, 44 Binney Street (Dana 1230), Boston, MA 02115, USA. Tel.: ; fax: address: Toni Choueiri@dfci.harvard.edu (T.K. Choueiri) /$ see front matter 2012 Elsevier Ireland Ltd. All rights reserved.

26 Incidencia de ATE 1.4%

27 Inhibidores TK-EGFR Gefitinib y Erlotinib: aumento riesgo ETV Osimertinib (Tagrisso): CPCNP con mutación resistencia T790M No comunicada con Tagrisso Mok, Aura 3 study, NEJM 2017

28 Inhibidores TK-EGFR e interacciones AVK: NO interacción, información disponible HBPM: NO interacción, información disponible Anti-Xa (apixabán, rivaroxabán): Desconocida, información no disponible Anti-IIa (dabigatrán): Desconocida, información no disponible LOS ANTIANGIOGÉNICOS SÍ AUMENTAN RIESGO HEMORRÁGICO Y SÍ INTERACTÚAN CON NACOs

29 Inhibidores de m-tor Everolimus y temsirolimus No parecen incrementar el riesgo de ETE Estudios Radiant 3 (TNE pancreático avanzado) y Bolero- 2 (Ca mama avanzado RH+ postm) incidencia no descrita Baas et al. Thromb Res 2013, Baselga NEJM 2012, Yao NEJM 2011

30 Inhibidores ALK No descrito riesgo trombótico ni hemorrágico

31 Inhibidores m-tor y ALK e interacciones AVK: NO interacción, información limitada HBPM: NO interacción, información disponible Anti-Xa (apixabán, rivaroxabán): Desconocida, sin información Anti-IIa (dabigatrán): Desconocida, sin información NO AUMENTAN EL RIESGO HEMORRÁGICO

32 Hormonoterapia Tamoxifeno Riesgo ETV: aumento del riesgo 1,5-7,1 Riesgo asociado a la edad Anastrozol: Anastrozol 2,8% vs Tam 4,5% eventos tromboeombólicos global, RR: 0,61; IC95%: 0,47-0,8); p = 0,0004 Letrozol Incidencia de ETV 1,5-2,1% a 5 años, grado ¾ 0,8% Continuación tras 5 años incidencia de ETV 0,9% BIG ,5% Let vs 3,5% Tam, p <0,001 Exemestano Tam 2% vs 1% Exe, p<0,0001 Deitcher et al. Cancer 2004, Howell et al. Lancet 2005, Van de Velde et al. Lancet 2011

33 ETV IA vs Tamoxifen OR=0.61; p<0.001 Riesgo cardiovascular IA vs Tamoxifen OR=1.20; p=0,03

34 Hormonoterapia Enzalutamida y Abiraterona: Sin información específica en los EC fase III (Ryan et al. NEJM 2013 & de Bono ET AL. NEJM 2011; Beer et al. NEJM 2014) Fulvestrant (Ca mama metástásica): ensayos EC 0020 y 0021, similar incidencia ETV comparado con Anastrozol (p=0,45) Acetato de megestrol: Asociado a QT (carbo-taxol, ca de endometrio) dosis 160 mg/día: incidencia ETV 14,2%. En cáncer de mama monoterapia dosis 160 mg/día: incidencia ETV 10% Bevis et al. J Reprod Med 2014, Bines et al. Ann Oncol 2014

35 Hormonoterapia e Interacciones: Tamoxifeno AVK: SÍ interacción: inhibición del CYP2C9 y alteración del metabolismo de acenocumarol Incrementa la concentración AVK y el riesgo de sangrado Se debería evitar esta combinación HBPM: NO interacción Anti-Xa (Apixabán, Rivaroxabán): NO interacciones significativas Anti-IIa (Dabigatrán): SI interacción y puede requerir reducción de dosis de dabigatrán en combinación con inhibidores de la GpP x aumento de sangrado. Evitar esta asociación en CrCl ml/min y valorar ajuste de dosis en CrCl ml/min

36 Hormonoterapia e Interacciones: IA AVK: Anastrozol: NO interaciones significativas Letrozol: NO interacción conocida Exemestano: NO interacción conocida Anti-Xa (Apixabán, Rivaroxabán): Anastrozol: NO interacciones de nivel de riesgo Letrozol: NO interacción conocida Exmestano: NO interacción conocida

37 Hormonoterapia e Interacciones: Fulvestrant AVK: Sin información y sin interacción conocida Anti-Xa (Apixabán, Rivaroxabán): Sin interacción conocida y sin información Anti-IIa (Dabigatrán): Sin interacción conocida y sin información

38 Hormonoterapia e Interacciones: Enzalutamida Inductor enzimático potente CYP3A, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 y UGTs-enzimas de conjugación glucurónica GpP Otros transportadores: proteína asociada a resistencia a múltiples drogas 2 (MRP2), la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) y el polipéptido transportador de aniones orgánicos 1B1 (OATP1B1). AVK: INTERACCIÓN SIGNIFICATIVA REDUCE LA CONCETRACIÓN DE SUSTRATOS DE CYP2C9 SE RECOMIENDA EVITAR LA COMBINACIÓN

39 Hormonoterapia e Interacciones: Enzalutamida Apixabán: Evitar la administración conjunta Reduce la concentración de apixabán (CYP3A4, glicoproteína P) Rivaroxabán: Evitar la combinación Anti-IIa (Dabigatrán): NO interacción significativa

40 Hormonoterapia e Interacciones: Abiraterona Inhibidor de CYP2D6, CYP2C8 y CYP1A2 AVK: Interacción significativa, puede aumentar la concentración de acenocumarol Evitar administración conjunta Anti-Xa (apixabán, rivaroxabán): Evitar la administración conjunta Incrementa la concentración de ambos (CYP3A4, GpP) Anti-IIa (dabigatrán) Evitar la administración conjunta Incrementa su concentración (CYP3A4, glicoprot P). Precaución en ClCr 15-50

41 Tratamiento de soporte Transfusiones hematíes mayor riesgo de: ETV OR 1,60, IC95% 1,53-1,67; p<0,05 ETEA OR 1,53; IC95% 1,46-1,61; p<0,05 Mortalidad OR 1,34; IC95% 1,29-1,38; p<0,05 Eritropoyetinas: Riesgo trombo tico si Hb 11 g/dl No hay diferencias de seguridad entre las distintas EPO Utilidad de tromboprofilaxis??? Martínez de Castro et al. Monografía Thrombosis Risk 2015

42 Tratamiento de soporte Factores estimulantes de colonias de granulocitos: - G-CSF ETV HR 1.69( ); p=0.02 Glucocorticoides: Incremento significativo del riesgo de ETV Aumenta con la duracio n del tratamiento y con las dosis elevadas Mayor riesgo en los 3-6 primeros meses Martínez de Castro et al. Monografía Thrombosis Risk 2015

43 NACOs e interacciones relevantes Published DDI with DOACs: Paroxetine Sertraline Fluvastatin Metronidazole Carbamazepin Nevirapine Rifampicin Clarithromycin Amiodarone Diltiazem Erythromycin Fluconazole Ketoconazole Ritonavir Saw Palmetto Verapamil Oxcarbazepine Aliskiren Atorvastatin Ciclosporin Simvastin Tacrolimus Bisoprolo Lee et al Blood. 2013;122(14): , Stollberger C. Exp Rev Clin Pharmacol 2017

44 AVKs e interacciones relevantes

45 NACOs: Peculiaridades Presentaciones y precio Forma farmacéutica y dosis Praxbind 2,5 g./ 50 ml solución inyectable y para perfusión Nº de unidades por envase Código Coste por unidad PVP + IVA (1) (2) Coste por unidad PVL + IVA (2)

46 Limitaciones vida real del oncólogo para los ACO Nauseas y vómitos Toxicidad tratamiento con quimioterapia Obstrución intestinal Malaabsorción tras resecciones quirúrgicas: Cirugía de carcinomatosis peritoneal (colon, ovario, apéndice, pseudomixomas, etc.) Cirugías de primarios abdominales/pélvicos: cáncer de páncreas, etc. Toxicidad postqt/tratamiento oncológico sistémico: Enteritis postqt o RT Aumento riesgo sangrado en trombocitopenia Fluctuación (notable) de la ingesta a lo largo de los ciclos de tratamiento Anorexia: toxicidad frecuente de los antineoplásicos Mal sabor de alimentos (sabor metálico, amargo, insípido, etc.) Polifarmacia y medicina alternativa: interacciones!!!

47 Limitaciones vida real del oncólogo para HBPM Molestias locales zona pinchazo Disminución en Qol Los pacientes la rechazan tras varios meses Toxicidad postqt/tratamiento oncológico sistémico: Trombocitopenia postqt que aumenta sangrado Toxicidad cutánea en zona de pinchazo Caquexia: sin tej subcutáneo!!!! Localización anatómica del tumor y ttos combinados Afectación SNC o grandes vasos +QT: incremento riesgo sangrado Tumores SNC/páncreas/esófago-gástricos en tto con QT+RDT Inconveniente compartido con ACO

48 DESCONOCIMIENTO DE EFICACIA E INTERACCIONES PRUDENCIA DEBE PRIMAR SEGURIDAD DEL PACIENTE 1. HBPM 2. NACOs 3. AVKs COSTE-EFECTIVO