Situación Actual del Tratamiento Adyuvante en Cáncer de Mama

Transcripción

1 Situación Actual del Tratamiento Adyuvante en Cáncer de Mama Luis Manso Hosp. Univ. 12 de Octubre Madrid

2 AGENDA Heterogeneidad. Fx Pronósticos y Predictivos. Quimioterapia. Hormonoterapia. Se puede evitar la quimioterapia en algunas pacientes? Terapia anti-her2. Hábitos de vida.

3 Basal-like HER2-enr Normal Luminal A y B Claudin-low Perou C. Nature Prat A. Mol Oncol 2011.

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5 SUBTIPOS INTRÍNSECOS 5

6 -ER-positive of different histological subtypes that have few CNAs. These tumours most often have changes in TRG and TRA (T cell receptor (TCR) genes) and are associated with increased immune infiltration and a good prognosis. The subgroups identified include oestrogen receptor (ER)-positive luminal tumours with a cis acting 11q13 14 alteration that have a particularly poor prognosis, possibly owing to the expression of a number of genes in this region that are associated with cell cycle regulation.

7 Lehman et al., JCI 2011

8 Koboldt DC. Nature 2012.

9 Koboldt DC. Nature Kandoth C. Nature 2013.

10 INTRODUCCIÓN El objetivo del tratamiento adyuvante es eliminar la enfermedad micro-metastásica. Para empezar No dispones de métodos para detectar si existe enfermedad micro-metastásica. No podemos medir a corto plazo la eficacia del tratamiento. Gran parte de tu actividad se concentrará en un ejercicio de estimación de riesgos y probabilidad de mejora. Cada vez más tu paciente querrá participar en la gestión del riesgo. Surg Gynecol Obstet Jan;100(1): The cytologic demonstration and significance of tumor cells in the mesenteric venous blood in patients with colorectal carcinoma. FISHER ER, TURNBULL RB Jr.

11 INTRODUCCIÓN Decisiones terapeúticas en el tratamiento adyuvante del cáncer de mama precoz: En quién puede evitarse el tratamiento? Factores pronósticos Qué tratamiento es el mejor? Factores predictivos

12 Category IHQ Therapy Luminal A RE and RP +ve HER2 ve Ki-67 < 20 % Hormonal therapy and CT if: RS high, Grade 3 or > 4 +ve nodes Luminal B (HER2 ve) Luminal B (HER2 +ve) HER2 enriched Triple negative RE+ve and HER2-ve and: RP ve and/or Ki-67 > 20% RE+ve and any RP HER2 +ve Ki-67 any RE and RP -ve HER2 +ve RE and RP -ve HER2 -ve Hormonal therapy Chemotherapy for most Hormonal therapy Anti-HER2 therapy Chemotherapy Anti-HER2 therapy Chemotherapy Chemotherapy

13 Discordancia en el tratamiento adyuvante 60% 40 expertos internacionales 61 años Postmenopaúsica Ca ductal infiltrante grado 2 50% 40% 30% 48% 25% pt1b (0,9cm) N0 M0 RE RP HER2-20% 10% 0% 15% 8% 4% NONE CMFx6 ACx4 TAM OTHER Courtesy: Martine Piccart

14 Quimioterapia

15 CONCEPTOS BÁSICOS Indicada en (casi) todas las pacientes con tumores triple negativo o HER2 positivo, y en la mayoría de pacientes luminal B (Ki-67 elevado y/o RP negativo y/o grado 3). Se recomienda usar el mejor esquema de quimioterapia disponible.

16 HISTORIA ? CMF-like Oral IV 6 meses 1 año +/- Prednisona +/- Vincristina Antraciclinas Adriamicina Epirubicina Dosis bajas Dosis altas 4-6 ciclos +/- 5-FU Taxanos Paclitaxel Docetaxel Concurrente Secuencial

17 El empleo de poliquimioterapia con antraciclinas por 6 ciclos tipo CAF/FEC versus no quimioterapia reduce el riesgo de muerte en un 36% (RR 0.64, SE 0 09, 2p<0 0001), y es superior a lo obtenido con 4AC (RR 0 78, SE 0 09, 2p=0 01) o CMF estándar (RR 0 76, SE 0 05, 2p<0 0001).

18 Los esquema que aumentan la duración de quimioterapia añadiendo taxano secuencial a un esquema de antraciclinas igual al brazo control reducen el riesgo de muerte por cáncer de mama en un 14% (RR 0 86, SE 0 04, 2p=0 0005) (Ganancia a 8 años de 2.8%)

19 Disminución del riesgo de recurrencia con HR entre 0.63 y 0.97, con p significativa en 7/13 estudios. P < en el análsis global No diferencias entre paclitaxel y docetaxel, y entre esquemas secuenciales o concomitantes No diferencias en el análisis por subgrupos: -Expresión de RE -Afectación nodal - Edad -Estado menopáusico Disminución del riesgo de muerte con HR entre 0.76 y 0.91, P < En administración concomitante no existe significancia estadística en SG. Gran heterogeneidad de los estudios. Laurentiis M et al. J Clin Oncol : 44-53

20 RESUMEN QUIMIOTERAPIA ADYUVANTES Indicación adyuvancia con QT individualizada según paciente y subtipo (factores pronósticos y predictivos). Taxanos y antraciclinas como estándar de tratamiento. La mejor forma de administrar paclitaxel secuencial es semanal y de docetaxel es cada 21 días. ECOG N Engl J Med 2008 No existen diferencias entre esquema secuencial (ACx4->Docx4) vs concurrente (TACx6) BCIRG 005. Eiermann et al. J Clin Oncol 2011

21 RESUMEN QUIMIOTERAPIA ADYUVANTES Un esquema corto tipo ATx4 o TACx4 resulta inferior a un esquema largo tipo ACx4_>Docx4 NSABP B-30. N Eng J Med 2010 No factores predictivos de respuesta establecidos a antraciclinas ni a taxanos. Ajustar QT por riesgo de efectos secundarios: Toxicidad cardiaca de antraciclinas. Monitorización.

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25 RE-, HER2- ENSAYO CLÍNICO

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29 Hormonoterapia

30 TRATAMIENTO HORMONAL Bloqueo del receptor: SERM TAMOXIFENO Degradación del receptor: FULVESTRANT Reducción de síntesis: Inhibidores de aromatasa (postmenopausica) Esteroideos: EXEMESTANO No esteroideos: ANASTROZOL, LETROZOL Ablación de función ovárica (premenopaúsicas) OOFORECTOMÍA, RADIOTERAPIA ANÁLOGOS LHRH (goserelina, triptorelina)

31 Recaída 39% Muerte 30% Tamoxifeno 20 mg/día 5 años tras tratamiento con QT reduce RIESGO RECURRENCIA 39% a 15 años y RIESGO DE MUERTE por CM 30% a los 15 años

32 Even in marginally ER-positive disease (10 19 fmol/mg cytosol protein) the recurrence reduction was substantial (RR 0 67 [SE 0 08])

33 Ri. Recaída 25% Ri. Muerte 29% pts include / Analysis of 6846 ER+ (53%)

34 Gray et al. ASCO, 2013

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36 Cohorte1: 5 años de IA versus 5 años de tamoxifeno Cohorte 2: 2-3 años de tamoxifeno seguido de 2-3 años de IA versus 5 años de tamoxifeno Con la estrategia switch tras 2-3 años existe una marcada reducción del riesgo de recaída (del 40%) en los 3 años siguientes de seguimiento y mejoría discreta de la supervivencia global del 0.7%, estadísticamente significativa, que no se evidencia en el grupo de terapia up front.

37 Adyuvancia en Postmenopausia Tamoxifeno 10 años ATLAS attom IA 5 años TAM 5 años IA 5 años ATAC BIG 1.98 TEAM MA.17 Type: Evidence-Based, Evidence Quality: High, Strength of Recommendation:Strong TAM 2-3años IA completar 5 años IES ITA ARNO-95 ABSCG BIG 1.98 IA 2-3 años TAM completar 5 años BIG 1.98 Type: Informal consensus, Evidence Quality: Low, Strength of Recommendation: Weak;

38 June 5, 2016, at NEJM.org. DOI: /NEJMoa year disease-free survival 95% (95% CI, 93 to 96) 91% (95% CI, 89 to 93) HR 0.66 (95% CI, 0.48 to 0.91; P = 0.01).

39 June 5, 2016, at NEJM.org. DOI: /NEJMoa

40 June 5, 2016, at NEJM.org. DOI: /NEJMoa

41 Contralateral BC Osteoporosis risk Myalgia Hyperlipidemia Contralateral BC Deep vein thrombosis Endometrial cancer Hot flashes Tamoxifen AI Hot flashes Thromboembolism Endometrial cancer Gynaecologic adverse effects Arthralgia/myalgia (farmacodinamic factor?) Bone fractures Cardiovascular events Amir E. J Natl Cancer Inst Sep 7;103 (Meta-analysis)

42 ADYUVANCIA HORMONAL EN PREmenopausicas Pre-ASCO 2014 / Pre-SABCs 2014 Tamoxifeno 20 mg/día durante 5-10 años es el estándar en pacientes premenopaúsicas RE+. En pacientes jóvenes que no quedan amenorreicas tras la quimioterapia se debe valorar la supresión de la función ovárica (meta-análisis. Lancet 2007). Aún no estaba definido el papel de análogos en presencia de tamoxifeno o IA (estudio SOFT-TEXT confirmarían este planteamiento)

43 December 11, 2014, at NEJM.org.

44 NEJM, June 1, % vs 87.3% 92.8 % vs 88.8% 93.8 % vs 92.0% 95.9 % vs 96.9%

45 December 11, 2014, at NEJM.org.

46 ADYUVANCIA HORMONAL EN PREmenopausicas Post-ASCO 2014 / Post-SABCs 2014 Tamoxifeno 20 mg/día durante 5-10 años es el estándar en pacientes premenopaúsicas RE+. En pacientes jóvenes (<35 años) y/o no quedan amenorreicas tras la quimioterapia se debe plantear tratamiento con exemestano + análogo

47 Paciente de 59 años postmenopáusica Carcinoma ductal infiltrante grado 2 T1c (17 mm) N0 RE 90%; RP 90%; HER2 negativo Ki-67 4% Se puede evitar la quimioterapia en pacientes hormonodependientes?

48 TOMA DE DECISIONES: herramientas informáticas

49 TOMA DE DECISIONES: herramientas informáticas Limitaciones: No considera HER ni RP No considera la proliferación Sobreestima la OS de mujeres menores de 40

50 T1 N0 RE+ Grado 2 Necesario tratar 100 casos para beneficiar sólo a uno Exceso de toxicidad y costes Courtesy: Peter Ravdin

51 De qué TEST Riesgo Recaída disponemos? Genomic Grade Mamaprint (70-gene) Oncotype DX (21-gene) PAM50 (50-gene) Rotterdam (76-gene). 115 firmas genéticas publicadas ( Meta-analysis. Fan.and C. Perou. BMC medical genetics 2011)

52 De qué TEST Riesgo Recaída disponemos? The three most commonly used molecular prognostic profiles are: a 70-gene assay (MammaPrint) a 21-gene assay (Oncotype DX). a 50-gene assay (PAM 50) Prognostic and predictive tools

53 MRT-PCR. Oncotype DX, analiza 21 genes, 16 de ellos relacionados con el tumor y 5 genes de referencia, calculando un índice de recurrencia (RS), que clasifica a las pacientes en 3 grupos de riesgo: bajo, intermedio y alto. TAILORx

54 The results of a prospectively conducted clinical trial, the Trial Assigning Individualized Options for Treatment (TAILORx) in a specified low-risk cohort of women with hormone-receptor positive, HER2-negative, axillary node negative invasive breast cancer 93.8% 99.3% 98.7% 98.0%

55 Van t Veer publicó por primera vez la identificación mediante análisis de microarrays de un perfil de expresión de 70 genes como factor pronóstico de desarrollo de metástasis en mujeres con cáncer de mama estadio T1-T2, sin afectación nodal al diagnóstico. Vijver publicó el beneficio de este perfil de expresión génica en mujeres con afectación ganglionar y su superioridad como factor predictivo respecto a criterios clínicos e histológicos clásicos TRANSBIG validación en estudio retrospectivo

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58 Prosigna assay The Predictor Analysis of Microarray 50 (PAM50) uses a risk of recurrence (ROR) score generated from the 50-gene PAM50 test that was developed to identify intrinsic breast cancer subtypes. ROR is derived from the expression profile of these 50 genes, with special weighting given to a set of proliferation-associated genes and with a function of tumor size added. Results from the PAM50 are used to generate the risk of recurrence (ROR) score, which can stratify patients into high, medium, and low subsets. The test can be performed on formalin-fixed paraffin-embedded tissue by techniques such as quantitative real-time reverse transcription-pcr (qrt- PCR).

59 The ROR was significantly predictive of prognosis among patients with node-negative breast cancer.

60 Tratamiento de pacientes HER-2 HER-2 +3 FISH +

61 TRATAMIENTO ADYUVANTE ANTI-HER2 The Benefit Duration Cardiac toxicity Role of Non-Anthracycline Combination

62 TRATAMIENTO ADYUVANTE ANTI-HER2 The Benefit Duration Cardiac toxicity Role of Non-Anthracycline Combination

63 Adjuvant trastuzumab has an extensive evidence base with >13,000 patients treated in four major trials HERA (ex-usa) BCIRG 006 (global) IHC/FISH n=5,090 Observation FISH 1 year n=3,222 1 year 2 years 1 year NCCTG N9831 (USA) NSABP B-31 (USA) IHC/FISH n=3,505 1 year IHC/FISH n=2,030 1 year 1 year Standard CTx Doxorubicin + cyclophosphamide Docetaxel Docetaxel + carboplatin Trastuzumab Paclitaxel Piccart-Gebhart, et al. NEJM 2005 Romond, et al. NEJM 2005; Slamon, et al. SABCS 2006

64 . N Engl J Med. 2005;353:

65 Trastuzumab provides DFS benefit irrespective of node involvement HERA N 1 3+ nodes 4+ nodes Not assessed N9831/B-31 N 1 3+ nodes 4 9+ nodes >10+ nodes BCIRG 006 AC DH DCarboH N N+ N N+ 32 % N0 7% N0 29% N0 29% N0 N = node Favours trastuzumab HR Favours no trastuzumab Slamon, et al. SABCS 2006 Perez, et al. ASCO 2007; Smith, et al. Lancet 2007

66 TRATAMIENTO ADYUVANTE ANTI-HER2 The Benefit Duration Cardiac toxicity Role of Non-Anthracycline Combination

67 M. Piccart et al. SABCS 2012

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72 TRATAMIENTO ADYUVANTE ANTI-HER2 The Benefit Duration Cardiac toxicity Role of Non-Anthracycline Combination

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74 cardiac toxicity is reversible B-31 B-9831 Rastogy. ASCO 2007 Edith Perez. JCO 2008

75 Factors associated to CHF B-31 Age (> 50) Anti-hypertensive medication Basal LVEF < 54 Post-AC LVEF < 54 N9831 Age (> 60) Anti-hypertensive medication Basal LVEF < 55

76 TRATAMIENTO ADYUVANTE ANTI-HER2 The Benefit Duration Cardiac toxicity Role of Non-Anthracycline Combination

77 Her2+ (Central FISH) N+ or high risk N- N=3,222 Stratified by Nodes and Hormonal Receptor Status AC T AC TH TCH 4 x AC 4 x Docetaxel 60/600 mg/m mg/m 2 4 x AC 4 x Docetaxel 60/600 mg/m mg/m 2 1 Year Trastuzumab 6 x Docetaxel and Carboplatin 75 mg/m 2 AUC 6

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84 Muchas gracias Luis Manso Sánchez Servicio Oncología Médica. Hospital Universitario 12 de Octubre, Avd. Córdoba sn Madrid.