Donde estamos hoy? Evidencia científica sobre el test de VPH. Experiencias actuales. Rolando Herrero

Transcripción

1 Donde estamos hoy? Evidencia científica sobre el test de VPH. Experiencias actuales Rolando Herrero Tucuman, 29 de Setiembre 2013

2 U.S. Mortality Cervical Cancer 25 Rate per 100,000 Wom en Source: NCHS Mortality Data Age-Adjusted to 1970 Year of Death

3

4 El cancer de cérvix no se ha resuelto y ejemplifica la inequidad de nuestros países 70,000 casos en America Latina 4,000 casos en Argentina

5 Incidencia y mortalidad por cancer de cervix en Latinoamerica (age standardized rate per 100,000 women) 1. Ferlay J et al. GLOBOCAN 2008 v1.2, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; Available from: accessed on 29/04/2012 (last accessed November 2012).

6 El cancer de cervix es la principal causa de perdida de vida por cancer en varios paises de AL Disability-adjusted life years (DALYs) Years of life lost (YLL) Soerjomataram et al (Lancet, 2012)

7 Tasas estandarizadas de cancer de cervix por nivel socioeconomico (indice de deprivacion), USA Whites Blacks 1 0 SES1 SES2 SES3 SES4-7 SES8 SES9 SES10 Adapted from Singh et al J Cancer Epidemiol 2011

8 Mortalidad ajustada por cancer de 16 cervix, Costa Rica Tasa X 100, Año Fuente: INEC, RNT

9 Características de los programas exitosos Organizados Base poblacional Control de calidad Capacitación permanente Equipos multidisciplinarios Evaluación del desempeño Apoyo político y económico

10 Los nuevos conocimientos sobre la historia natural y la biologia de la infeccion por VPH y el cancer cervical han resultado en nuevos metodos de prevencion primaria y secundaria

11 Nuevos metodos de prevencion Vacuna VPH para adolescentes Esquemas modificados de <3 dosis Prueba de VPH para tamizaje de mujeres >30 Auto-toma CareHPV Inspeccion visual con acido acetico Ver y tratar

12 Comparación del desempeño citología y VPH, Meta-análisis de estudios en América del Norte y Europa Cuzick et al., IJC 2006

13 Comparación del desempeño de Citología y VPH, meta-análisis de estudios en América del Norte y Europa Sensibilidad y especificidad para NIC2+ Sensibilidad Especificidad VPH 96 (94-97) 91 (90-91) Citología 53 (49-57) 96 (96-97) 1 Cuzick et al, 2006

14 Estudios aleatorizados de VPH en tamizaje POBASCAM Holanda (Meijer et al, IJC 2004; Bulkmans et al, Lancet 2007) ARTISTIC UK (Kitchener et al, Lancet Oncol 2009) NTCC Italia (Ronco et al, Lancet Oncol 2006, JNCI 2006) SWEDESCREEN Suecia (Elfgren et al, AJOG 2005; Naucler et al, NEJM 2007, JNCI 2009) Finnish RCT - Finlandia (Kotaniemi et al, BJC 2005, EJC 2008, IJC 2008; Leinonen et al, JNCI 2009) Osmanabad RCT India (Sankaranarayanan et al, NEJM 2009) HPV Focal Canada (Ogilvie et al)

15 Estudios aleatorizados Primera ronda NIC3+ Tasa de detección /1000 No. Edad VPH Citología NTCC Phase I (Italy) 2 33, (+ L) 1.9 (C) NTCC Phase II (Italy) 4 49, (C) Public Health Trial (Finland) 5 39, (C) Swedescreen (Sweden) 6 12, (+ C) 8.8 (C) POBASCAM (The Netherlands) 7 17, (+ C) 4.3 (C) ARTISTIC (UK) 8 24, (+ L) 13.1 (L) 2 Ronco et al, Ronco et al, Kotaniemi-Talonen et al, Naucler et al, Bulkmans et al, Kitchener, 2007

16 Estudios aleatorizados Segunda ronda NIC3+ Tasa de detección/1000 VPH Citología Swedescreen 6 3y 2.6 (+ C) 4.8 (C) POBASCAM 7 5y 2.9 (+ C) 6.4 (C) ARTISTIC 8 3y 2.1 (+ L) 4.1 (L) 6 Naucler et al, Bulkmans et al, Kitchener, 2007

17 Pruebas VPH en ensayos aleatorios en países desarrollados Frecuencia más elevada de lesiones NIC 2/3 detectadas al principio del estudio Frecuencia menos elevada de lesiones de alto grado detectadas durante fases posteriores Las pruebas VPH permiten de detectar las lesiones NIC3+ más temprano Las pruebas VPH podrían permitir la prolongación de los intervalos de tamizaje Naucler et al., N Engl J Med 2007;357: Bulkmans et al., Lancet 2007;370: Mayrand et al., N Eng J Med 2007;357:

18 Comparación de la eficacia de la inspección visual con ácido acético, de las pruebas VPH y de la citología convencional para el tamizaje del cáncer cervicouterino : un ensayo aleatorio de intervención en el distrito de Osmanabas, Estado de Maharashtra, India Diseño del estudio mujeres de años en 52 grupos VPH 13 grupos (N = ) Citología 13 grupos (N = ) IVA 13 grupos (N = ) Control 13 grupos (N = ) Diagnóstico y tratamiento de las mujeres con tamizaje positivo Diagnóstico y tratamiento de las mujeres con tamizaje positivo Diagnóstico y tratamiento de las mujeres con tamizaje positivo Educación a la salud, atención de rutina existente Seguimiento de la incidencia y de la mortalidad del cáncer cervicouterino (pasivo y activo) Seguimiento de la incidencia y de la mortalidad del cáncer cervicouterino (pasivo y activo) Seguimiento de la incidencia y de la mortalidad del cáncer cervicouterino (pasivo y activo) Seguimiento de la incidencia y de la mortalidad del cáncer cervicouterino (pasivo y activo) Sankaranarayanan et al., N Engl J Med 2009;360:

19 Comparación de la eficacia de la inspección visual con ácido acético, de las pruebas VPH y de la citología convencional para el tamizaje del cáncer cervicouterino : un ensayo aleatorio de intervención en el distrito de Osmanabas, Estado de Maharashtra, India Razón de riesgo de la incidencia del cáncer cervicouterino de estadio II+ y de la mortalidad por cáncer cervicouterino en los grupos de estudio ( ) Grupo Casos Incidencia del cáncer cervicouterino de estadio II+ Años-persona de seguimiento Control ,00 Razón de riesgo* (IC del 95%) VPH ,47 (0,32-0,69) Citología ,75 (0,51-1,10) IVA ,04 (0,72-1,49) Mortalidad por cáncer cervicouterino Control ,00 VPH ,52 (0,33-0,83) Citología ,89 (0,62-1,27) IVA ,86 (0,60-1,25) IC: Intervalo de confianza * Ajustado por edad Sankaranarayanan et al., N Engl J Med 2009;360: En colaboración con el TMC, Mumbai y el NDMCH, Barshi, India Study

20 Comparación de la eficacia de la inspección visual con ácido acético, de las pruebas VPH y de la citología convencional para el tamizaje del cáncer cervicouterino : un ensayo aleatorio de intervención en el distrito de Osmanabas, Estado de Maharashtra, India Tasas de incidencia del cáncer cervicouterino entre mujeres cuya prueba es positiva, por grupo de estudio ( ) Grupo Número de mujeres Casos de cánceres Tasa de incidencia estandarizada por edad (por ) VPH ,7 Citología ,5 IVA ,0 Sankaranarayanan et al., N Engl J Med 2009;360:

21 Estudio en la Ciudad del Cabo: Magnitud de reducción de las lesiones NIC 2 y 3 a los 36 meses en el marco del enfoque tamizaje y tratamiento en Sudáfrica, basado sobre pruebas de ADN del VPH o sobre IVA Características Prueba de VPH y Tratamiento (N= 2163) IVA y Tratamiento (N=2227) Evaluación retrasada Grupo de control (N=2165) Frecuencia acumulada de lesiones NIC 2 y 3 29 (1,5%) 71 (3,8%) 105 (5,6%) Razón de tasas (IC del 95%) 0,27 (0,17-0,43) 0,68 (0,50-0,92) 1,0 Porcentaje de NIC 2 y 3 prevenidas (IC del 95%) 73 (60-85) 32 (11-53) - Denny et al., J Natl Cancer Inst. 2010;102(20):

22 Usos potenciales de la prueba de VPH Basado en la premisa de que 100% de lesiones son causadas por VPH Sin embargo, la infección es muy común y solo una fracción progresa a cáncer (1-2%)

23 La prueba VPH en la prevención del cáncer cervicouterino Tamizaje primario Co-testing con citología Citología con triaje por prueba VPH Tamizaje VPH con triaje por citología Tamizaje VPH con triaje por nuevos biomarcadores Prueba VPH utilizada como una prueba de curación de las lesiones NIC2/NIC3

24 1.- La prueba VPH utilizada como tamizaje primario Una prueba VPH negativa proporciona la seguridad de no desarrollar NIC3 durante los próximos 5-10 años Una seguridad aún más grande de no desarrollar un cáncer cervico-uterino después de una prueba VPH negativa Un VPN elevado permite una prolongación segura del intervalo de tamizaje con una buena relación costo-eficacia: a 5 años; 7 años o 10 años

25 Incidencia acumulada de NIC3+ luego de tamizaje con VPH y Pap Dillner et al., BMJ 2008

26 El tamizaje con VPH debe iniciar después de la edad en que ocurre el pico de la infección

27 % Prevalence, Guanacaste 1993 HPV testing not recommended before age 30 due to high prevalence 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% Tipos no oncogénicos Tipos oncogénicos < ?65 Age group Herrero JID 2005

28 A cualquier edad la mayoría de las infecciones detactdas son transitorias

29 Prevalent infections, all carcinogenic types Percentage % 12 months Months Progressed Persisted Cleared N = 777 Mean age = 34.7 (± 15.1) years

30 2.- La prueba de VPH y citología en conjunto (co-testing) VPN elevado cuando ambas prueba de Pap y prueba VPH son negativas Permite una prolongación de los intervalos de tamizaje La transición de la citología anual al co-testing en intervalos de 3 años ha sido aceptable para las pacientes y los profesionales de la salud en los EEUU El tratamiento de las mujeres positivas al VPH y cuya prueba de citología es positiva sigue siendo un desafío (repetir el co-testing 1 año después es una opción)

31 3.- Citología seguida por triaje con prueba de VPH Opción de triaje VPH para citología ASCUS Posible mejor opción para países con programas basados en citología exitosos o bien establecidos

32 4.- Tamizaje con prueba de VPH seguido de triaje con citología La prueba VPH primaria sin citología es casi tan sensible como el co-testing Pero muchas mujeres podrían ser referidas a colposcopía El triaje de las mujeres positivas al VPH con citología es más económico que el co-testing Una prevalencia elevada de las lesiones entre la mujeres positivas al VPH mejorará la precisión de la citología

33 4.- Tamizaje con prueba de VPH seguido de triaje con biomarcadores Pueden identificar infecciones por VPH que ya han provocado lesiones NIC2/3 Estos marcadores son más frecuentes en las NIC3 que en las infecciones agudas Marcadores del aumento de la expresión de oncogenes VPH: proteínas o ARNm Marcadores del aumento de la proliferación celular: Ki 67, MCM2, TOP2a, p16

34 4.- Tamizaje con prueba de VPH seguido de triaje con biomarcadores IHQ para la sobreexpresión de p16 es el biomarcador el más prometedor para el triaje La sobreexpresión de p16 está asociada con la alteración del ciclo celular del retinoblastoma por el VPH E7 IHQ para p16 se puede utilizar para triaje de mujeres VPH positivas si el costo es bajo

35 Caracteristicas de la prueba de VPH Ventajas Objectiva Robusta Reproducible Efectiva Extension de intervalos Autotoma Ideal en cohortes vacunadas Desventajas Especificidad limitada Alto costo Seguimiento de positivas Requerimientos tecnicos Estigma

36 Mujeres de años Prueba de VPH Negativa Positiva Normal Repetir en 5 años Normal Citología LSIL+ Citología negativa VPH negativa VPH y citología 6-12 meses LSIL+ Colposcopía Normal Repetir en 5 años Citología normal VPH + ÁSCUS VPH - Colposcopía VPH y citología 6-12 meses

37 Negativa Mujeres de años Prueba rápida VPH Positiva Normal Repetir en 5 años Inspección visual Normal Anormal VPH e inspección visual meses Tratamiento inmediato

38 Pruebas de ADN del VPH con la tecnología de hibridización Nombre de la prueba Molécula diana Aprobación reglamentari a VPH objetivo Genotipado VPH Care VPH Genoma completo CE 13 carcinógeno y VPH 66 No Cervista L1 FDA/CE 13 carcinógeno y VPH 66 Parcial (VPH 16 & 18) Ehc Genoma completo n/a 13 carcinógeno, HPV 66 y 82 Parcial (VPH 16,18,45) HC2 Genoma completo FDA/CE/sFDA 13 carcinóge no No

39 Pruebas de ADN del VPH con la Nombre de la prueba Molécula diana tecnología PCR Aprobació n reglament aria VPH objetivo Genotipado VPH Amplicor L1 CE 13 carcinógeno No CLART L1 CE COBAS 4800 L1 FDA/CE GP5+/6+EIA L1 n/a HPV QUAD E1 CE HR-HPV DxPCR n/a n/a Infiniti HPV E1 CE 13 carcinógeno y 22 no carcinógeno 13 carcinógeno y VPH carcinógeno y VPH carcinógeno y VPH carcinógeno y VPH carcinógeno y 13 no carcinógeno sí Parcial (VPH 16,18) No Parcial (VPH 16,18,31,33,45) No Sí

40 Pruebas de ADN del VPH con la tecnología PCR Nombre de la prueba Molécula diana Aprobación reglamentari a VPH objetivo Genotipado VPH InnoLiPA L1 CE Linear Array L1 CE 13 carcinógeno y 15 no carcinógeno 13 carcinógeno y 24 no carcinógeno Sí Sí Multiplex HPV Genotyping Kit L1 n/a 13 carcinógeno y 11 no carcinógeno Sí Papillocheck E1 CE RT HPV L1 CE 13 carcinógeno y 11 no carcinógeno 13 carcinógeno y 11 no carcinógeno Sí Parcial (VPH 16,18)

41 Pruebas de ARN del VPH Nombre de la prueba Molécula diana Aprobación reglamentari a VPH objetivo Genotipad o VPH Aptima ARNm E6/E7 FDA/CE NucliSENSEasyQ HPV ARNm E6/E7 CE OncoTect ARNm E6/E7 CE PreTect Proofer ARNm E6/E7 CE 13 carcinógen o y VPH 66 Tipos VPH 16,18,31,33, carcinogenic Tipos VPH 16,18,31,33, 45 No Sí n/a Sí

42 Pruebas de biomarcadores VPH Nombre de la prueba Molécula diana Aprobación reglamentaria VPH objetivo Genotipado VPH E6Protein E6 n/a VPH 16,18,45 n/a Cytoactiv L1 n/a? n/a CINtec plus P16 INK4a /Ki-67 CE n/a n/a ProExC MCM2/Top2A IVD Class1 n/a n/a oncofish 3q/TERC CE n/a n/a

43 Conclusión Actualmente contamos con el conocimiento y los métodos para controlar el cáncer de cuello del útero Gobiernos, academia y sociedad civil deben impulsar las acciones necesarias