Abordaje del paciente frágil con cáncer de páncreas metastásico. Dr. Javier Sastre Servicio de Oncología HC San Carlos (Madrid)

Transcripción

1 Abordaje del paciente frágil con cáncer de páncreas metastásico Dr. Javier Sastre Servicio de Oncología HC San Carlos (Madrid)

2 Qué entendemos por paciente frágil? Concepto asociado a la senescencia: Cambio gradual, intrínseco y generalmente irreversible en un organismo que le conduce a un riesgo creciente de vulnerabilidad, pérdida de vigor, enfermedad y muerte (Definición de la enciclopedia británica de envejecimiento) Performance status

3 Performance status: Karnofsky Index

4 Existen diferencias entre el paciente anciano y el paciente joven? Existen diferentes tipos de ancianos? Pérdida progresiva de proteínas, especialmente la albúmina. Reducción del filtrado glomerular. Reducción de la capacidad hepática de metabolización de fármacos. Reducción de la reserva hematopoyética. Frecuentes enfermedades concomitantes y mayor probabilidad de interacción farmacológica. Necesidad de apoyo familiar o social.

5 Valoración del paciente anciano con cáncer (CGA) Parámetro evaluado Funcionalidad Comorbilidad Estado mental Estado emocional Nutrición Farmacia Estado socioeconómico Presencia de síndromes geriátrico Método de evaluación Performance estatus ADL IADL Comorbidity index (Charlson) Minimental Folstein test Escala de Depresion Geriátrica Mini-nutritional assessment (MNA) Nº de medicaciones y posibilidad de interacciones Condiciones de vida/ Cuidador Demencia/ Depresión severa/ Delirios/ Caídas/ Fracturas espontáneas/ Incontinencia/ Abandono personal

6 Decisiones terapéuticas en el paciente anciano en la práctica clínica Life expectancy Independent for basic and instrumental activities of daily living, and without comorbidities Intermediate group Frail patient Amenable to cure Increase OS Symptomatic improvement Balducci, The Oncologist 2000

7 Premisas para la elección de tratamiento en pacientes frágiles Objetivos del tratamiento en cáncer de páncreas avanzado: la paliación de síntomas y el aumento de supervivencia. Uno de principales desafíos del tratamiento sistémico es encontrar un equilibrio entre los beneficios del tratamiento y la tolerancia al mismo. La alta letalidad de la enfermedad. El deterioro del estado general de los pacientes. La relativa resistencia a citostáticos. El modesto beneficio en supervivencia logrado con algunos de los tratamientos eficaces".

8 Arsenal terapéutico en cáncer pancreático metastásico Presented By Andrew Ko at 2015 ASCO Annual Meeting

9 Estudio randomizado Multicétrico 342 pacientes CPM PS O/1 1. OBJETIVO PRINCIPAL: SG 1. OBJETIVOS SECUNDARIOS: A. SLP B. TASA DE RESPUESTA C. SEGURIDAD D. CALIDAD DE VIDA 1:1 FOLFOXIRI 1. Oxaliplatino 85 mg/m2 2. Irinotecán 180 mg/m2 3. 5FU bolo (400 mg/m2) y en IC de 46 horas (2400 mg/m2) GEMCITABINA 1000 mg/m2 x 7 semanas + 1 semana de descanso mg/m2 d1,8 y 15 cada 28

10 CARACTERÍSTICAS FOLFIRINOX N :171 GEMCITABINA N: 171 Edad Sexo ECOG Mediana Rango Masculino Femenino Localización del tumor primario Cabeza Cuerpo Cola Multicéntrico Stent biliar Si No Nº de localizaciones metastáticas Mediana Rango Nivel de Ca 19.9 Normal Elevado <59 LSN Elevado > o = 59 LSN Desconocido Nº de localizaciones metastáticas medibles (nº pacientes/nº localizaciones) Hígado Páncreas Nodales Pulmón Peritoneo Otras (62%) 65 (38%) 64 (37.4) 106 (61.9) 1 (0.6) 67 (39.2) 53 (31) 45 (26.3) 6 (3.5) 27 (15.8) 144 (84.2) /164 (14.6) 72/164 (43.9) 68/164 (41.5) 7/171 (4.1) 149/170 (87.6) 90/170 (52.9) 49/170 (19.4) 33/170 (19.4) 18/170 (10.6) (61.4%) 66 (18.6%) 66 (38.6) 105 (61.4) 0 63 (36.8) 58 (33.9) 45 (26.3) 5 (2.9) 22 (12.9) 149 (87.1) /165 (13.9) 65/165 (39.4) 77/165 (46.7) 6/171 (3.5) 150/171 (87.7) 91/171 (53.2) 39/171 (28.7) 32/171 (18.7) 29/171 (17.0)

11 Resultados SG (m) FOLFIRINOX 11,1 ( IC 95% ) Gemcitabina 6.8 ( 5,5-7,6 IC 95% ) SLP (m) 6,4 ( 5,5-7,2 IC 95% ) 3,3 ( 2,2-3,6 IC 95% ) VARIABLE FOLFIRINOX N: 171 Gemcitabina N: 171 Valor de la p Respuesta nº(%) Completa Parcial Estabilidad Progresión No evaluable 1 (0.6) 53 (31.0) 66 (38.6) 26 (15.2) 25 (4.6) 0 16 (9.4) 71 (41.5) 59 (34.5) 25 (14.6) Tasa de respuesta objetiva Nº (%) 95% IC 54 (31.6) (9.4) <0.001 Tasa de control de la enfermedad Nº (%) 95% IC 120 (70.2) (50.9) <0.001 Duración de la respuesta Mediana 95% IC

12 Resultados: Análisis de subgrupos

13 Toxicidad Evento FOLFIRINOX Gemcitabina Valor de la P Hematológico Neutropenia Fiebre neutropénica Trombocitopenia Anemia 75/164 (45.7) 9/166 (5.4) 15/165 (9.1) 13/166 (7.8) 35/167 (21.0) 2/169(1.2) 6/168 (3.6) 10/168 (6.0) < NS No hematológico Astenia Emesis Diarrea Neuropatía Sensorial Aumento de ALT Tromboembolismo 39/165 (23.6) 24/166 (14.5) 21/165 (12.7) 15/166 (9.0) 12/165 (7.3) 11/166 (6.6) 30/169 (17.8) 14/169 (8.3) 3/169 (1.8) 0/169 35/168 (20.8) 7/169 (4.1) NS NS <0.001 <0.001 <0.001 NS

14 MPACT: Study Design Planned N = 842 Stage IV No prior treatment for metastatic disease KPS 70 Measurable disease Total bilirubin ULN Primary endpoint: OS Secondary endpoints: PFS and ORR by independent review (RECIST) Safety and tolerability by NCI CTCAE v3.0 nab-paclitaxel 125 mg/m 2 IV qw 3/4 weeks + Gemcitabine 1000 mg/m 2 IV qw 3/4 weeks 1:1, stratified by KPS, region, liver metastasis Gemcitabine 1000 mg/m 2 IV qw for 7/8 weeks then qw 3/4 weeks With 608 events, 90% power to detect OS HR = (2-sided α = 0.049) One interim analysis for futility Treat until progression CT scans every 8 weeks CT: computed tomography; KPS: Karnofsky performance status; NCI CTCAE: National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events; RECIST: Response Criteria In Solid Tumors; ULN: upper limit of normal. Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) [abstract LBA148]. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA. 1

15 MPACT: Baseline Characteristics Variable nab-p + Gem n = 431 Gem n = 430 All Patients N = 861 Age Median years (range) 62 (27-86) 63 (32-88) 63 (27-88) < 65 years, n (%) 254 (59) 242 (56) 496 (58) 65 years, n (%) 177 (41) 188 (44) 365 (42) Sex, n (%) Male 245 (57) 257 (60) 502 (58) Female 186 (43) 173 (40) 359 (42) Race, n (%) Asian 8 (2) 9 (2) 17 (2) Black 16 (4) 16 (4) 32 (4) White 378 (88) 375 (87) 753 (87) Hispanic 25 (6) 26 (6) 51 (6) Other 4 (1) 4 (1) 8 (1) Region, n (%) Australia 61 (14) 59 (14) 120 (14) Eastern Europe 64 (15) 62 (14) 126 (15) North America 268 (62) 271 (63) 539 (63) Western Europe 38 (9) 38 (9) 76 (9) KPS, n/n (%) /429 (16) 69/429 (16) 138/858 (16) /429 (42) 199/429 (46) 378/858 (44) /429 (35) 128/429 (30) 277/858 (32) 70 30/429 (7) 33/429 (8) 63/858 (7) 60 2/429 (< 1) 0/429 2/858 (< 1) Gem: Gemcitabine; KPS: Karnofsky performance status; nab-p: nabpaclitaxel. Von Hoff DD, et al. N Engl J Med. 2013,369:

16 MPACT: Overall Survival Gem, gemcitabine; nab-p, nab-paclitaxel. Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) [abstract LBA148]. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA. 1

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18 MPACT data show benefit for nab-paclitaxel in a broad range of patients (post hoc analysis) Group All patients Age < 65 years Age 65 years Female Male KPS KPS Primary tumor location: head Primary tumor location: other Liver metastases No liver metastases 1 metastatic site 2 metastatic sites 3 metastatic sites >3 metastatic sites Normal CA 19-9 CA 19-9 ULN to < 59 ULN CA ULN Australia Eastern Europe Western Europe North America HR nab-p + Gem Events/n Median OS, mo Events/n Gem Median OS, mo HR P Value 380/ / < / / < / / / / / / / / < / / / / < / / / / < / / / / / / / / / / / / / / / / < / / / / / / / / < Favours nab-p + Gem Favours Gem Goldstein D, et al. Oral presentation at: ASCO GI 2014 (abstract 178)

19 CA046 (Von Hoff): Dose Delivery of nab-p + Gem vs Gem in a Phase III Trial of Metastatic Pancreatic Cancer Results: Dose Reductions in Patients With Poor Prognosis 19 Factor nab-p + Gem Gem n nab-p DR, % Gem DR, % n DR, % Age < 65 years years KPS In patients with markers of poor prognosis, similar rates of dose reductions occurred in older vs younger patients (age 65 vs < 65 years) and higher vs lower KPS ( vs 70-80) in each treatment arm DR, dose reduction; Gem, gemcitabine; KPS, Karnofsky performance status; nab-p, nab-paclitaxel. Scheithauer W, Von Hoff DD, Ramanathan RK, et al. Dose Delivery in a Phase III Trial (MPACT) of Weekly nab-paclitaxel (nab-p) Plus Gemcitabine (Gem) vs Gem Alone for Patients With Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas [abstract 2.586]. Poster presented at: European Cancer Congress 2013 (ECCO-ESMO- ESTRO); September 27-October 1; Amsterdam, The Netherlands.

20 32%

21 Factores pronósticos: PS, presencia de M1 hepáticas (peor supervivencia) > número de citotóxicos recibidos, mejor supervivencia: mejor doblete que gemcitabina sola

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23 Estudio multicéntrico italiano. 61 pacientes CPM, al menos 1 ciclo Gem+Ab 29/61 > 70 años Giordano et al. ESMO 2014

24 Giordano et al. ESMO 2014

25 Primera línea: Mediana de SG en toda la población de 10 meses (95% CI ) Giordano et al. ESMO 2014

26 Primary Endpoints: 6-month % OS Seconda 3-mont FRAGANCE: Phase I/II study for the evaluation of the efficacy and safety of nab-paclitaxel in combination with Gemcitabine for the treatment of fragile patients with advanced or metastatic pancreatic cancer. For the phase II: 14 spanish centers Sample size : 248 patients Expected accrual time: 18 months FPI = Q Primary EP: % OS -6months (Each patient will remain on treatment until progression or intolerable toxicity.6 months is the expected median PFS) The primary analysis will be performed 6 months after recruitment completion = 24 months after the start of recruitment. Follow up: n additional 12 month period of follow-up will be required. Thus, the total duration will be 3 years. Expected final report: Q Phase I: Explore the optimal dose nabpaclitaxel+gem 24 patients 2 cycles Design *Phase II: Explore the advantage of the combination -248 patients 18 months recruitment Histologically proven PDA ECOG PS = 2 No prior treatment Phase I N= 24 6 patients per arm Stratified by: metastatic vs locally advanced R a n d o m i z a t i o n 1:1:1:1 B C D E Nab-paclitaxel 150 mg/m 2 i.v. wk 1,3/4 Gemcitabine 1000 mg/m 2 i.v. wk 1,3/4 Nab-paclitaxel 100 mg/m 2 i.v. wk 1,2,3/4 Gemcitabine 1000 mg/m 2 i.v. wk 1,2,3/4 Nab-paclitaxel 125 mg/m 2 i.v. wk 1,3/4 Gemcitabine 1000 mg/m 2 i.v. wk 1,3/4 Nab-paclitaxel 125mg/m 2 i.v. wk 1,2,3/4 Gemcitabine 1000 mg/m 2 i.v. wk 1,2,3/4 Amendment: Gem arm removed from the 2nd stage based on MPACT results. R a n d o m i z e 1:1 nab-paclitaxel Nab-Paclitaxel 100 mg/m2 xx mg/m + Gemcitabine X mg/m2 Gemcitabine 1, 8, cyles/28 mg/m days 2 N = 102 N= 112 nab-paclitaxel Nab-Paclitaxel 125 mg/m2 xx mg/m+ Gemcitabine Y mg/m2 Gemcitabine 1, 8, cyles/28 mg/mdays 2 N= 112 N = nd N =

27 Poster ESMO Fragance Fase I Esquema semanal x 3 semanas cada 4 semanas es el mejor tolerado

28 BIBABRAX TITULO IP/Promotor DISEÑO N Estudio fase II de nab-paclitaxel y gemcitabina en pacientes ancianos con adenocarcinoma de páncreas metastático no tratado/asonmec (Dr. López Vivanco) Ensayo clínico fase II 81 Criterios de Inclusión 1. Adenocarcinoma de pancreas metastásico, no tratado previamente 2. Edad 70 años 3. ECOG PS = 0-1 Objetivo y variable principal EFICACIA medida como Tasa libre de deterioro a los 3 meses. Se considera deterioro definitivo cuando la puntuación se reduce en más de 10 puntos respecto al valor basal

29 Suggested treatment algorithm for metastatic pancreatic cancer by PS Poor performance status Reduced performance status Good performance status KPS 50-60% Disease control KPS >60% High pressure for rapid remission KPS % Gemcitabine nab-paclitaxel + gemcitabine nab-paclitaxel + gemcitabine OR BSC OR Gemcitabine ± erlotinib OR FOLFIRINOX Based on Oettle. Cancer Treatment Reviews, 2014