Nuevos Fármacos en el Tratamiento del Cáncer de Mama: Tecnología NAB. Ana Lluch Hospital Clínico Universitario Valencia

Transcripción

1 Nuevos Fármacos en el Tratamiento del Cáncer de Mama: Tecnología NAB Ana Lluch Hospital Clínico Universitario Valencia

2 Cáncer de Mama Metastásico 3 5% de mujeres se presentan con metastásis al diagnóstico Recaidas tras el tratamiento primario 15-40% 5 años Supervivencia 5 15% Solamente 10% de pacientes con MBC son largas supervivientes Todavía necesitamos mejorar mucho

3 Cáncer Mama Metastásico El CMM es una enfermedad heterógenea que no posee un tratamiento estandard. El tratamiento de esta situación tiene tres principios fundamentales: - Control de la Enfermedad - La paliación de los sintomas - Calidad de Vida- Si es posible prolongar la supervivencia

4 Nuevo Paradigma El Cáncer de Mama Metastásico es como una Enfermedad Crónica

5 Elección del Tratamiento en CMM Tumor Biology Tumor Aggressiveness Prior Adjuvant Treatments Feasibility of Multidisciplinary Treatments Patient Hormone receptor status HER2 status Duration of RFI since primary diagnosis Location of mets (visceral vs non-visceral) Extent of metastatic spread (oligo vs polymets) Endocrine, biologic or chemotherapy Combined treatments Oligometastatic disease Surgery, radiofrequency ablation, stereotactic radiotherapy Preferences Symptoms Comorbidities

6 Breast Cancer Diseases 201 ER % PI3Kmut 10% HER3+ All Breast Cancers HER % IGFR1+ p95+ 4% Triple negative 15% FGFR1 Ampl 8% PTENloss 30-50% P53mut % BRCAMut 8%

7 La Biología Rige el Tratamiento del Cáncer de Mama ER/PR[+] Long DFI CB to prior ET No/Low symptoms Endocrine Therapy Systemic Therapy HER2[+] Anti HER2 therapy Bone Mets Biphosphonates Denosumab ER/PR [ ] Short DFI Rapidly progressing Visceral disease Refractory to ET Cytotoxic therapy Antiangiogenics

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9 Eficacia de Taxanos en Cáncer de Mama Docetaxel y Paclitaxel son 2 fármacos muy importantes en el tratamiento del CMM+ Se han utilizado pautas de administración intentando mejorar toxicidad y eficacia (semanales) Búsqueda de nuevas formulaciones Los taxanos son sustancias hidrofóbicas Requieren vehículos sintéticos para administración endovenosa: Docetaxel: Polisorbato 80 + Etanol 80 Paclitaxel: Cremophor - Aceite de ricino polioxietilado + Etanol Gerlderblom H. Eur J Cancer. 2001;37:

10 Inconvenientes de Cremophor Posibilidad de incrementar la toxicidad: Reacciones de hipersensibilidad Incremento de la Neuropatía periférica; más prolongada y ocasionalmente irreversible Interferencia farmacocinética: Aumento de la exposición sistémica Farmacocinética no lineal Falta de actividad antitumoral dosis dependiente Inconvenientes para la administración Necesidad de pre-medicación con corticoides y antihistamínicos Tiempo de infusión más largo Materiales de infusión específicos Aapro et al. Eur J Cancer Suppl. 2008;6:3 11 Hamad et al. Expert Opin Drug Deliv. 2008;5:

11 Buscando eliminar la toxicidad asociada a Cremophor se desarrolla Nab Paclitaxel Forma de Paclitaxel unida a una partícula de albúmina de 130nm Fármaco hidrofóbico, p.e: Paclitaxel Albúmina humana Tecnología patentada Albúmina, trasportador natural de sustancia hidrofóbicas Nanoparticulas estables nm Permite que fármacos insolubles puedan ser administrados e.v en forma de nanopartículas de albúmina Elimina la necesidad de usar solventes tóxicos para moléculas hidrofóbicas

12 Abraxane Mecanismo de Acción

13 Nanomedicinas Antineoplásicas Sistemas de liberación de fármacos para mejorar su eficacia y toxicidad: Dirigen el fármaco al tumor aumentando su concentración en el mismo (liberación sitio.específica; mayor eficacia antitumoral) Menor liberación del fármaco en tejidos sensibles (menor toxicidad) Lammers et al. Tumour-targeted nanomedicines: principles and practice. Br J Cancer. 2008; 99:

14 Nab -Paclitaxel >concentración del fármaco en el tumor Dirigido de forma pasiva Dirigido de forma activa < concentración del fármaco en tejidos sensibles no diana Mínima fuga durante el tránsito Protege de degradación y aclaramiento prematuros Retiene el fármaco en el sitio diana durante el periodo de tiempo deseado Facilita la captación y distribución celular Biocompatible y biodegradable El transportador es Albúmina humana Lee CT et al. Biochemistry. 2005, 44, 524

15 nab -Paclitaxel alcanza una eficacia mayor gracias a las propiedades únicas de la albúmina 1-7 Beneficio Beneficio clínico clínico Mayor eficacia 7 Consecuencias Consecuencias Más fármaco en el tumor 1,2,5 Mecanismos de acción Mecanismos dirigidos de al acción tumor dirigidos al tumor Dosis administrada más alta 1,2 Método activo de transporte 1,5 Selectividad del tumor 3-6 Absorción del tumor más alta 5 nab es una marca comercial registrada de Celgene Corporation. 1. Abraxane [prospecto]. Summit, NJ: Celgene Corporation; Taxol [prospecto]. Princeton, NJ: Bristol-Meyers Squibb; Scheff Community Oncologist. 2008;5(7 suppl 8): Schnitzer et al. J Biol Chem. 1994;269(8): Desai et al. Clin Cancer Res. 2006;12(4): Hawkins et al. AACR Poster Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005;23(31):

16 nab -Paclitaxel alcanza un perfil de seguridad favorable gracias a las propiedades únicas de la albúmina 1-7 Beneficio clínico Bien tolerado 7 Consecuencias Menor exposición del fármaco a tejido sano 2,5 Mecanismos de acción dirigidos al tumor Albúmina: transportador natural 1 Selectividad tumoral 2-5 Aclaramiento rápido 6 nab es una marca comercial registrada de Celgene Corporation. 1. Abraxane [prospecto]. Summit, NJ: Celgene Corporation; Scheff. Community Oncologist. 2008;5(7 suppl 8): Schnitzer et al. J Biol Chem. 1994;269(8): Desai et al. Clin Cancer Res. 2006;12(4): Hawkins et al. AACR Poster Sparreboom et al. Clin Cancer Res. 2005;11(11): Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005;23(31):

17 Ensayos con Abraxane en Cáncer de Mama Fase 3 Fase 2 Randomizado Fase 2 un solo brazo Piloto (Fase I/II) exploratorio de combinación Neoadyuvante Nab-P seguido de FEC Nab-P + Gemcit + Epi + Pegfilgast Adyuvante GBC Reclutando Nab-P + Ciclofosf + Trastuzumab Metastásico 1ª línea CALGB ASCO 2012 Gradishar JCO 2009 Nab-P + CBDCA + Trastuzumab Nab-P + Gemcitabine Nab-P + Gemcit. + Bevacizumab Metastásico 2ª línea Pivotal Fase III Gradishar JCO 2005 Guan APJCO 2009 Ibrahim JCO 2005 Metastásico 3ª línea o posterior Blum CBC 2007

18 Desarrollo Abraxane en CMM Fase I (N = 19) 1 Definición de dosis Sin corticoides DLTs a 375 mg/m 2 : queratitis, neuropatia sensorial, estomatitis MTD: 300 mg/m 2 PK Lineal Fase II (N = 41) mg/m 2 Tasa de respuestas 40% Respuestas en 1ª línea 45% Dosis bien tolerada sin corticoides 0% Neuropatías Grado 3/4 Fase II (N = 59) mg/m 2 Tasa de respestas 48% Respuestas en 1ª línea 64% Dosis bien tolerada sin corticoides 11% Neuropatía Grado 3/4 Fase III Pivotal( N = 460) mg/m 2 nab-paclitaxel vs. 175 mg/m 2 Paclitaxel 1 Ibrahim NK, et al. CCR 2002; 2 American BioScience, Inc. Data on File. ; 3 Ibrahim NK, et al. JCO 2005; 4 Gradishar WJ, et al. JCO 2005

19 Schema for the Phase III Metastatic Breast Cancer Trial CA 012 Phase III Trial 1:1 Randomization N = 460 nab is a registered trademark of Celgene Corporation. IV, intravenous; q3w, every 3 weeks. nab -Paclitaxel 260 mg/m 2 IV over 30 min q3w No standard premedication Conventional paclitaxel 175 mg/m 2 IV over 3 hrs q3w Standard premedication with dexamethasone and antihistamines Primary endpoint: overall response rate per Response Evaluation Criteria In Solid Tumors No taxanos previos Secondary endpoints: 40% 1ª línea Time to tumor progression 42% 2ª línea Overall survival 18% > 3 líneas Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005;23(31):

20 Higher ORR of nab -Paclitaxel vs Conventional Paclitaxel Consistent Across Patient Subgroups1 CA 012 Phase III Trial nab-paclitaxel Conventional paclitaxel P =.029 P =.006 P =.001 Patients (n) P =.002 P =.002 P <.001 Patients (n) Patients (n) nab is a registered trademark of Celgene Corporation. ORR, overall response rate. Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005;23(31):

21 Longer Overall Survival in > First-Line Patients with nab -Paclitaxel Compared with Conventional Paclitaxel 1 CA 012 Phase III Trial 1.00 nab-paclitaxel 260 mg/m 2 q3w (n = 131) Conventional paclitaxel 175 mg/m 2 q3w (n = 136) Probability of Survival HR = 0.73, P = Months nab is a registered trademark of Celgene Corporation. HR, hazard ratio; OS, overall survival; q3w every 3 weeks. Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005;23:

22 FASE III nab-paclitaxel vs paclitaxel nab-paclitaxel Paclitaxel Grado 3 Grado 4 Grado 3 Grado 4 p Neutropenia 25% 9% 32% 22% < 0,001 Neuropatía sensitiva 10% 0 2% 0 < 0,001 Recuperación de neuropatía 22 días 79 días 0,028 Gradishar WJ, et al. J Clin Oncol. 2005

23 12444 RESILIENCE CRA Training 02MAR

24 Ensayos con Abraxane en Cáncer de Mama Fase 3 Fase 2 Randomizado Fase 2 un solo brazo Piloto (Fase I/II) exploratorio de combinación Neoadyuvante Nab-P seguido de FEC Nab-P + Gemcit + Epi + Pegfilgast Adyuvante GBC Reclutando Nab-P + Ciclofosf + Trastuzumab Metastásico 1ª línea CALGB ASCO 2012 Gradishar JCO 2009 Nab-P + CBDCA + Trastuzumab Nab-P + Gemcitabine Nab-P + Gemcit. + Bevacizumab Metastásico 2ª línea Pivotal Fase III Gradishar JCO 2005 Guan APJCO 2009 Ibrahim JCO 2005 Metastásico 3ª línea o posterior Blum CBC 2007

25 nab -Paclitaxel Versus Docetaxel for the First-Line Treatment of Metastatic Breast Cancer Randomized Phase II Trial Arm A:nab-paclitaxel 300 mg/m 2 q3w n = 76 Randomization N = 300 Arm B:nab-paclitaxel 100 mg/m 2 qw 3/4 n = 76 Arm C:nab-paclitaxel 150 mg/m 2 qw 3/4 n = 74 Arm D: docetaxel 100 mg/m 2 q3w n = 74 Endpoints: Primary: investigator-assessed ORR by RECIST and safety Secondary: DCR, PFS, DOR, and OS. To assess adverse events associated with dose reductions in each treatment arm DCR, disease control rate; DOR, duration of response; PFS, progression-free survival; ORR, overall response rate; OS, overall survival; RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors; q3w, every 3 weeks; qw 3/4, first 3 of 4 weeks. Gradishar WJ, Krasnojon D, Cheporov S, et al. nab-paclitaxel versus docetaxel for the first-line treatment of metastatic breast cancer: overall survival and safety analysis of a randomized phase 2 trial [poster P ]. Poster presented at: San Antonio Breast Cancer Symposium 2011; December 6-10; San Antonio, TX.

26 Results: Overall Efficacy Investigator- Assessed Efficacy 300 mg/m 2 q3w (n = 76) A nab-paclitaxel 100 mg/m 2 qw 3/4 (n = 76) B 150 mg/m 2 qw 3/4 (n = 74) C Docetaxel 100 mg/m 2 q3w (n = 74) D ORR, n (%) 35 (46) 48 (63) 55 (74) 29 (39) PFS, months OS, months P value a Overall: <.001 b C vs D: <.001 B vs D:.002 A vs B:.024 A vs C:.002 Overall:.008 c C vs D:.012 C vs B:.001 Overall:.047 c C vs B:.008 C vs D:- Hazard Ratio NA C vs D:.568 C vs B:.507 C vs B:.575 C vs D:.688 a P values not reported for comparisons in which no treatment difference was detected by step-down methodology. b Based on Cochran-Mantel-Haenszel test stratified by study center; c Based on log-rank test. A significant (P =.047) treatment effect on OS was observed among the 4 treatment arms and the OS benefit in the 150 mg/m 2 qw 3/4 nab-paclitaxel arm was consistent with results observed in investigator-assessed ORR and PFS NA, not applicable; ORR, overall response rate; OS, overall survival; PFS, progression-free survival ; q3w, every 3 weeks; qw 3/4, first 3 of 4 weeks. Gradishar WJ, Krasnojon D, Cheporov S, et al. nab-paclitaxel versus docetaxel for the first-line treatment of metastatic breast cancer: overall survival and safety analysis of a randomized phase 2 trial [poster P ]. Poster presented at: San Antonio Breast Cancer Symposium 2011; December 6-10; San Antonio, TX.

27 nab-paclitaxel vs Docetaxel en 1ª línea SLP Gradishar WJ, et al. J Clin Oncol. 2009

28 Adverse Events Adverse events Neutropenia, n (%) Grade 3 Grade 4 Mean nadir ± SD, x 10 9 /L 300 mg/m 2 q3w (n = 76) A 28 (37) 5 (7) 1.21 ± 1.00 nab-paclitaxel 100 mg/m 2 qw 3/4 (n = 76) B 15 (20) 4 (5) 1.51 ± mg/m 2 qw 3/4 (n = 74) C 26 (35) 7 (9) 1.11 ± 0.63 Docetaxel 100 mg/m 2 q3w (n = 74) D 14 (19) 54 (75) a 0.38 ± 0.34 Overall P value <.001 b Grade 3 sensory neuropathy, n (%) 16 (21) 7 (9) 16 (22) 9 (12).083 b Grade 3 fatigue, n (%) 4 (5) 0 3 (4) 14 (19) <.001 b a The docetaxel arm produced higher rates of grade 4 neutropenia vs. each nab-paclitaxel arm (P <.001 for each comparison); b Based on Fisher s Exact test; Grade 3 sensory neuropathy was most frequent in the 150 mg/m2 qw 3/4 nab-paclitaxel arm; no cases of grade 4 sensory neuropathy were noted Median time to improvement in neuropathy was days with nabpaclitaxel vs 41 days with docetaxel SD, standard deviation; q3w, every 3 weeks; qw 3/4, first 3 of 4 weeks. Gradishar WJ, Krasnojon D, Cheporov S, et al. nab-paclitaxel versus docetaxel for the first-line treatment of metastatic breast cancer: overall survival and safety analysis of a randomized phase 2 trial [poster P ]. Poster presented at: San Antonio Breast Cancer Symposium 2011; December 6-10; San Antonio, TX.

29 Authors Conclusions nab-paclitaxel dosed at 150 mg/m 2 on a qw 3/4 schedule resulted in a median OS of 33.8 months, which compares favorably with historical values for taxane monotherapy for MBC 1,2 Although sensory neuropathy was more common in the 150 mg/m 2 qw 3/4 nab-paclitaxel arm, time to improvement was about 20 days shorter than it was for docetaxel These results support further evaluation of the 150 mg/m 2 qw dosing schedule of nab-paclitaxel in a randomized, phase 3 trial for the first-line treatment of MBC 1. Miles DW, et al. J Clin Oncol. 2010;28(20): Miller K, et al. N Engl J Med. 2007;357(26): MBC, metastatic breast cancer; OS, overall survival; q3w, every 3 weeks; qw 3/4, first 3 of 4 weeks Gradishar WJ, Krasnojon D, Cheporov S, et al. nab-paclitaxel versus docetaxel for the first-line treatment of metastatic breast cancer: overall survival and safety analysis of a randomized phase 2 trial [poster P ]. Poster presented at: San Antonio Breast Cancer Symposium 2011; December 6-10; San Antonio, TX.

30 Ensayos con Abraxane en Cáncer de Mama Fase 3 Fase 2 Randomizado Fase 2 un solo brazo Piloto (Fase I/II) exploratorio de combinación Neoadyuvante Nab-P seguido de FEC Nab-P + Gemcit + Epi + Pegfilgast Adyuvante GBC Reclutando Nab-P + Ciclofosf + Trastuzumab Metastásico 1ª línea CALGB ASCO 2012 Gradishar JCO 2009 Nab-P + CBDCA + Trastuzumab Nab-P + Gemcitabine Nab-P + Gemcit. + Bevacizumab Metastásico 2ª línea Pivotal Fase III Gradishar JCO 2005 Guan APJCO 2009 Ibrahim JCO 2005 Metastásico 3ª línea o posterior Blum CBC 2007

31 CALGB FASE III de Taxol vs Abraxane vs Ixabepilona en combinación con Avastin en primera línea CALGB / NCCTG n = 945 CMM 1ª línea R Abraxane 150 mg/m2 3 de 4 sem + Bevacizumab 10 mg/kg cada 2 sem Paclitaxel 90mg/m2 3 de 4 sem + + Bevacizumab 10mg/kg cada 2 sem Ixabepilona 16 mg/m2 3 de 4 sem + + Bevacizumab 10 mg/kg cada 2 sem - Objetivo principal: SLP - Correlacion con SPARC y Caveolina-1. Investigadores: Rugo, Hope; Perez, Edith Reclutamiento activo desde Oct2008 CALGB

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36 CALGB Few data: - Dose reductions and delays reasons - Dose intensity - Response rate, clinical benefit - Eficacy depending on dose? - Neuropathy: reversibility in different schedules - Febrile neutropenia rates - Combination with antiangiogenics: good option?

37 Ensayos con Abraxane en Cáncer de Mama Fase 3 Fase 2 Randomizado Fase 2 un solo brazo Piloto (Fase I/II) exploratorio de combinación Neoadyuvante Nab-P seguido de FEC Nab-P + Gemcit + Epi + Pegfilgast Adyuvante GBC Reclutando Nab-P + Ciclofosf + Trastuzumab Metastásico 1ª línea CALGB ASCO 2012 Gradishar JCO 2009 Nab-P + CBDCA + Trastuzumab Nab-P + Gemcitabine Nab-P + Gemcit. + Bevacizumab Metastásico 2ª línea Pivotal Fase III Gradishar JCO 2005 Guan APJCO 2009 Ibrahim JCO 2005 Metastásico 3ª línea o posterior Blum CBC 2007

38 Phase II Study of Weekly Albumin-Bound Paclitaxel for Patients With Metastatic Breast Cancer Heavily Pretreated with Taxanes 38 Patient cohorts Albumin-bound paclitaxel 100 mg/m 2 qw 3/4 n = 106 Albumin-bound paclitaxel 125 mg/m 2 qw 3/4 n = 75 Study initiated at 100 mg/m 2 qw 3/4 weeks Because minimal toxicities were observed at this dose and schedule, the protocol was amended to include an additional cohort of patients to receive 125 mg/m 2 qw 3/4 Each cohort was analyzed separately qw 3/4, first 3 of 4 weeks. Blum JL et al. Clin Breast Cancer.2007;7(11):

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42 Albumin-Bound Paclitaxel Treatment in Taxane- Refractory Metastatic Breast Cancer Conclusions Nab paclitaxel 100 mg/m 2 and 125 mg/m 2 had similar antitumor activity in taxane refractory MBC patients Nab paclitaxel 100 mg/m 2 was well tolerated with no hypersensitivity reactions, minimal myelosuppression, and a low rate of treatment cessation for peripheral neuropathy Nab paclitaxel is active in taxane refractory MBC MBC, metastatic breast cancer. Blum JL et al. Clin Breast Cancer.2007;7(11):

43 Dosis y Esquema de Nab-Paclitaxel?

44 GEICAM St. Gallen 2013 Nabrax: nab-paclitaxel as neoadjuvant therapy of breast cancer: Interim safety of GEICAM PRIMARY OBJECTIVE: To determine the percentage of patients with poor response [residual cancer burden III (RCB III) rate] in contrast to good response [residual cancer burden 0/I RCB 0/1] measured by the Symmans criteria

45 Cycles administered # of Patients N=77 (%) # of Cycles 1 1 (1.3) (10.4) (23.4) (61) 188 Missing 3 (3.9) Total 259 Four patients discontinued early due to sensory neuropathy grade 2 3 (one in cycle 2, two in cycle 3 and one in cycle 4).

46 Treatment exposure N=70 Relative Dose intensity (%) Median (range) 97.3 ( ) Mean ((CI 95%) 92.7 ( )

47 Per patient (N=74) Per Cycle (N=259) Related adverse events NCI CTCAE vs 4.0 (>5% grade 2 4) Grade 2 N (%) Grade 3 N (%) Grade 2 N (%) Grade 3 N (%) Leukopenia 6 (8.1) 1 (1.4) 11 (4.2) 1 (0.4) Neutropenia 17(23) 7 (9.5) 30 (11.6) 9 (3.5) Alopecia 47(63.5) 121 (46.7) Fatigue 11 (14.9) 2 (2.7) 17 (6.6) 2 (0.8) Nail changes 7 (9.5) 8 (3.1) Neuropathy: Sensory 17 (23) 2 (2.7) 25(9.6) 5 (1.9) Pain (Musculoskeletal) 11 (14.9) 13 (5.0)

48 CONCLUSIONS The enrolment of this study was extremely fast. The median dose intensity was very high suggesting that the 150 mg/m2 is the appropriate one in non pretreated patients. Grade3 4 toxicity was very low. Sensory neuropathy was the most clinically relevant toxicity being grade 2 and grade 3 in 23% and 2.7% of patients respectively. Four patients discontinued therapy due to this toxicity. Efficacy data will be disclosed in about one year from now.

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52 NEURABRA X ONCOSUR N=60 1ª linea CMM HER2-. R 1 : 1 : 1 : 1 PACLITAXEL 80mg/m 2, days 1, 8 and 15 (cada 28 days) ABRAXANE 150 mg/m 2, days 1, 8 and 15 (every 28 days) ABRAXANE 100 mg/m 2, days 1, 8 and 15 (every 28 days) ABRAXANE 150 mg/m 2, every 2 weeks 6 MESES Objetivo Primario: Caracterizar la neurotoxicidad según la escala TNS. Objetivos Secundarios: Alteraciones electromiográficas y la correlación escala TNS y con el NCI-CTCAE v4.0. Determinar el valor predictivo de SNPs para el desarrollo de neuropatía. Evaluar la eficacia clínica, perfil de seguridad y toxicidad Determinar el tiempo hasta la progresión Evaluar la Calidad de Vida de los pacientes a través de los cuestionarios EORTC QLQ-C30 EN MARCHA y EORTC QLQ-CIPN20 (específico para polineuropatías).

53 ESTUDIO SNAP (GENNARI): A RANDOMIZED PHASE II EVALUATING 3 DIFFERENT SCHEDULES OF NABPACLITAXEL 1 LINEA MBC 240 HER2 1ª LÍNEA CMM SLP SOLTI INTERNACIONAL

54 ABRAXANE en Cáncer de Mama Conclusiones - Fármaco Innovador con mayor eficacia y seguridad quetaxol en CMM: Esquema Q3W Ph III (CA012) - Mayor eficacia y seguridad que Docetaxel en CMM: Esquema Q1W Ph II randomizado (CA024) - Es un farmaco diferente a los Taxanos. - Es activo en pacientes pretratadas con Taxanos. - Activo en pacientes Triple Negativas. - Manejable tox con baja incidencia de efectos adversos - Neurotoxicidad rapidamente reversible. Nueva alternativa terapeútica eficaz y segura

55 Novel Schedules in Neoadjuvant and Metastatic Disease Setting Dose de-escalation Every other week Comparison to bevacizumab regimens Dosing Future Directions mg/m 2 /d x 2-3 c Biomarkers: SPARC, caveolin - neoadjuvant trials, metastases bx. Adjuvant Therapy- unlikely to proceed to large studies