Carcinoma Renal de Células Cromófobas y Oncocitoma Dra. Inés de Torres Hospital Vall d Hebrón

Transcripción

1 Carcinoma Renal de Células Cromófobas y Oncocitoma Dra. Inés de Torres Hospital Vall d Hebrón El carcinoma de células cromófobas (CRCC) es un subtipo de carcinoma renal descrito por primera vez por Thoenes en 1985 (1) con características histoquímicas, ultraestructurales y genéticas diferenciales al resto de carcinomas renales. Representa el 5-8% de todas la neoplasias (2-4), siendo la edad de representación usual hacia la 6ª decada. Existen formas esporádicas y con menor frecuencia hereditarias (Tabla 1). Clínicamente en el 86% de los casos se diagnostican en estadio T1-T2 y solo un 10% se diagnostican en estadio T3 con invasión de capsula y grasa perirenal, de estos solo un 4% tienen afectación de vena renal, Se han descrito algunos casos con metástasis pero generalmente asociados a las formas hereditarias (5). Macroscópicamente el CRCC es un tumor grande de margenes bien circunscritos y lobulados con una coloración pardo-clara y consistencia carnosa, que puede presentar areas hemorrágicas pero no suele mostrar necrosis. Histológicamente el tumor evidencia un patron alveolar, en nidos solidos con septos conectivos ocasionalmente engrosados en la periferia, las células tienen citoplasmas grandes,finamente granulares con unas membranas citoplasmáticas reforzadas y los núcleos son hipercromáticos, rugosos con frecuente halo perinuclear y binucleación. Estas características morfológicas nucleares pueden ser discriminatorias frente al oncocitoma cuyos núcleos son uniformes, redondeados pero con rasgos degenerativos pleomórficos e incluso atípicos (6). Las mitosis en este subtipo tumoral son inusuales aunque ocasionalmente pueden verse con un índice mitótico bajo. En un 0.5% de los casos el carcinoma cromófobo puede presentar celulas de citoplasmas intensamente eosinofilicos, denominándose variante eosinofílica. Esta variante es la que puede plantear problemas de diagnóstico diferencial con el oncocitoma y el carcinoma renal de células claras con predominio de células eosinófilas. La tinción de hierro coloidal de Hale es en el CRCC típicamente positiva difusa y citoplasmática.esta característica histoquímica es de utilidad para diferenciar la variante eosinofílica del CRCC del oncocitoma. El CRCC puede presentar en algunos casos, cambios sarcomatoides en el que los nidos solidos se entremezclan con celulas fusiformes de marcado pleomorfismo con atipias citologicas y mitosis. Es importante reconocer esta variante de carcinoma sarcomatoide porque su pronóstico totalmente distinto al CRCC usual, con una sobrevida media de 8-12 meses y una supervivencia global a los 5 años solo del 15%

2 (7-8). El perfil inmunohistoquimico del CRCC es usualmente: pan CK (AE1/AE3): +++; Vimentina: ( - ); EMA: ++ ; CK 7: (+++) y CD 10: ( - ) * (aunque por lo general el CD10 es negativo puede observarse positividad en un 25-30% de los casos). La expresión intensa citoplasmática para CK7 con refuerzo membranoso periférico es útil para distinguir el CRCC del oncocitoma que es negativo para CK 7 o en el caso de ser positivo sólo citoplasmático y focal (9-10). Ultraestructuralmente las células del CRCC muestran abundante depósitos de glucógeno con las microvesiculas invaginadas similares a las que se observan en las celulas intercalares tipo b de los tubulos colectores corticales. Las alteraciones citogenéticas de este subtipo tumoral es peculiar presentando una pérdida extensa de cromosomas ( -1,-2,-6,-10,-13,-17 y 21) (11,12). Esta pérdida masiva cromosómica conduce a un bajo index de DNA y a una hipoploidía del tumor. Este patrón citogenético del CRCC tambien lo diferencia de otros tumores renales y del oncocitoma (12). El pronóstico del carcinoma cromófobo es muy bueno, y probablemente esté en relación con la alta proporción de estadios bajos (T1-T2) y al bajo grado histológico en que se presenta la mayoria de los casos en el momento del diagnóstico (3,4). Se recomienda sin embargo utilizar tambien la gradación nuclear según el sistema Fürhman ya que existe una clara relación con la supervivencia (13). El oncocitoma renal (OR) es un tumor renal benigno compuesto de células grandes, con citoplasma eosinofilo denso ( oncocitico = rico en mitocondrias) que se origina tambien en las celulas intercalares. Descrito por primera vez por Zippel en 1942 comprende el 5% de todas las tumoraciones renales. Se presenta en cualquier edad con un pico de incidencia en la 7ª decada y frecuencia mayor en el varon (2:1). La mayoria de oncocitomas son esporádicos aunque tambien se han descrito asociados a cuadros familiares (Tabla 1). Macroscópicamente son tumores bien circunscritos, no encapsulados, de color pardo-anaranjado o pardo claro.en el 33% de los casos presenta una cicatriz fibrosa central estrellada caracteristica. Aunque se pueden observar áreas de hemorragia en el 20% de los casos,la necrosis es muy inusual. Microscópicamente el OR muestra nidos solidos con patrón acinar, tubular o microquistico, constituidos por celulas poligonales con citoplasmas eosinofilos densamente granulares, y núcleos regulares, redondeados con cromatina fina y nucleólo conspicuo, que pueden presentar en algunas áreas pleomorfismo nuclear y atipia citológicas. Las mitosis son muy infrecuentes y nunca atípicas. Se han descrito casos con permeación vascular e invasión de grasa perirenal (14) con buen pronóstico. A diferencia del CRCC el OR es negativo para la tinción de Hale. La

3 ultraestructura es característica observando abundantes y numerosas mitocondrias empaquetadas de forma y tamaño normales, sin presencia de microvesiculas. A pesar de haberse descrito algunos casos con alteraciones genéticas con translocaciones t(5:11)(q35q13),los oncocitomas pueden tener sin alteraciones cromosómicas y células con pérdida cromosomica (-1) y (-14) dentro del mismo tumor (15-16). Se han descrito casos de oncocitomatosis u oncocitosis, es decir con tumores renales multicentricos y bilaterales constituidos por nódulos oncocíticos que presentan un espectro morfológico y ultraestrutural que oscila desde oncocitoma a carcinoma cromófobo pasando por formas híbridas. En definitiva el CRCC y el OR son neoplasias histogenéticamente relacionadas y con origen en celulas intercalares de ductos colectores, compartiendo por tanto muchos hechos morfológicos (17), siendo a veces difícil el diagnóstico diferencial entre ambos. En estos casos serán de gran ayuda los rasgos nucleares, la tincion de Hale y el perfil inmunohistoquímico (recientemente se ha reportado la utilidad de la E-Cadherina (18) y la parvalbumina (19) para diferenciar ambos tumores (Tabla 2) Por último se ha descrito la sobrexpresión de c-kit (CD117) tanto en CRCC como en el OR (20-23) abriendo nuevas expectativas en el tratamiento con Imatinib para aquellos CRCC con cambios sarcomatoides de peor pronóstico.

4 Tabla 1.- Cancer Renal Familiar Síndrome Von Hippel Lindau Cancer Papilar Hereditario Esclerosis Tuberosa Leiomiomatosis Hereditaria y carcinoma renal Síndrome de Birt-Hogg-Dubé Cancer Familiar no VHL sin translocación del cromosoma 3 Cancer Familiar con translocación constitucional del cromosoma 3 Gen Proteina VHL pvhl c-met HGF-R TSC1 Hamartina TSC2 Tuberina FH FH BHD Foliculina TRC8? FIHT? TRC8? (desconocido) Cromosoma Tumor renal 3p25 7q31 9q34 16p13 1q42-43 Carcinoma renal de celulas claras múltiple/bilateral Ca. Papilar tipo 1 Angiomiolipomas multiples, bilaterales Linfangioleiomiomatosis Ca. renal cels.claras Carcinoma papilar renal tipo 2 17p11.2 Carcinoma cromófobo múltiple, carcinoma de celulas claras,mixtos y oncocitomas Desconocido 3p14 3q13.3 3q21 Patologia asociada Hemangiomas CNS y retiniano, Tm.pancreáticos Ca.mama, pulmón pancreas, tracto biliar y melanoma Angiofibromas cutáneos,fibromas subungueales Leiomiomas uterinos y cutáneos. Leiomiosarcomas Fibrofoliculomas faciales. Quistes pulmonares, lipomas múltiples. Neumotórax espontaneo Carcinoma renal de celulas claras múltiple, bilateral Carcinoma renal de celulas claras, múltiple, bilateral Ca. tiroides, vejiga urinaria, páncreas y cancer gastrico Tabla 2. CRCC versus Oncocitoma Características nucleares Oncocitoma - Núcleos regulares (pueden tener atipia) - NO halo perinuclear - No mitosis CRCC (v.eosinofilica) - Núcleos hipercromaticos racemoides y rugosos - Halo Perinuclear - Binucleación - Mitosis (bajo index) Tinción de Hale Difusamente NEGATIVA Difusamente POSITIVA P.Inmunohistoquimico CK 7 Inmunoexpresión: Parvalbumina E- Cadherina Inmunoexpresión : -/++ en células aisladas focal y citoplasmática) NEGATIVA +/++ citoplasmática difusa +++ difusa citoplasmática con refuerzo membranoso * periférico POSITIVA (citoplasmática y nuclear) +++ citoplasmática y membranosa *

5 Referencias bibliográficas 1.- Thoenes W., Storkel S., Campelt HJ., Human Chromophobe cell renal carcinoma. Virch. Arch. B. Cell pathol. Inc. Mol. Pathol. 1985; 48: Crotty TB, Farrow GM, Lieber MM. Chromophobe cell renal carcinoma: clinicopathological features of 50 cases. J.Urol. 1995; 154: Cheville JC, Lohse CM.,Zicke H., Weaver AL., Blute MC. Comparison of outcome and prognostic features among histologic subtyopes of renal cell carcinoma. Am.J.Surg.Pathol. 2003; 27: Peyromaure M., Misrai V., Throunn N., Vieillefond A., Zerbib M., Flam TA., Debré B. Cromophobe renal cell carcinoma. Analysis of 61 cases. Cancer 2004; 100(7): Renshaw AA., Richie JP. Subtyoes of renal carcinoma. Different onset and sites of metastastic disease. Am.J.Clin.Pathol. 1999; 111: Tickoo SK., Amin MB. Discriminant nucelar features of renal oncocytoma and chromophobe renal cell carcinoma. Analysisi of their portantial utility in the differential diagnosis. Am.J.Clin Pathol. 1998; 110(6): Cheville JC., Lohse CM. Et al. Sarcomatoid renal cell carcinoma, an examination of underlying histologic subtype and an analysis of associations with patient outcome. Am. J. Surg. Pathol. 2004; 28: Mian BM., Bhadamkar N. et al. Prognostic factors and survival of patients with sarcomatoid renal cell carcinoma. J.Urol. 2002; 167: Leroy X., Moukassa D., Copin MC., Saint F., Mazeman E., Gosselin B. Utility of cyokeratin 7 for distinguishing chromophobe renal cell carcinoma from renal oncocytoma. Eur. Urol. 2000; 37(4): Mathers ME, Pollock AM., Marsh C., O Donnell M. Cytokeratin 7: A useful tool in the diagnosis of chromophobe renal cell carcinoma. Histopathology 2002; 40(6): Bugert P., Kovacs G. Molecular differential diagnosis of renal cell carcinoma by microsatellite analysis. Am.J.Pathol. 1996; 149: Speicher MR., Schoell B., du Manoir S. et al. Specific loss of chromosomes 1,2,6,10,13,17 and 21 in chromophobe renal cell carcinomas revealed by comparative genomic hibridization. Am. J. Pathol. 1994; 145: Lohse CU., Blute ML., Zincke H., Weaver AL., Cheville JC. Comparison of standarized and nonstandarized nuclear grade of renal cell carcinoma to predict outcome among 2042 patients. Am.J.Clin.Pathol. 2002; 118: Perez Ordoñez B., Hammed G., Campbell S. Erlandson RA., Russo P., Gondon BB., Reuter V. Renal Oncocytoma: a clinicopathologic study of 70 cases. Am. J. Surg. Pathol. 1997; 21: Crotty TB., Lawrence KM., Moestel CA et al. Cytogenetic analysis of 6 renal oncocytomas and Chromophobe renal cell carcinoma: evidence that y, -1 may be characteristic anomaly in renal oncocytoma. Cancer Genet Cytogenenetics 1992; 61: Brunnelli M., Eble JN., Zhang S., Martignoni G., Delahuet B., Cheng L. Eosinophilic and classic cromophobe renal cell carcinomas have similar frquent losses of multiple chromosomes

6 1,2,6,10 and 17 and this pattern of genetic abnormality is not present in renal oncocytoma. Modern Pathol. 2005; 18: Chao DH., Zisman A., Pantuck AJ. Changing concepts in the management of renal oncocytoma. Urology 2002; 59: Berbescu EA, Lager DJ. E-Cadherin of expresión differentiates Chromophobe renal cell carcinoma from Oncocytoma: An immunohistochemical study of 137 Renal Neoplasm. Modern Pathology 18(1) 590 (abs) Abrahams NA., MacLennan GT., Khoury ID., Ormsby AH., Tamboli P., Doglioni C., Scaumacher B., Tickoo SK. Chromophobe renal cell carcinoma: A comparative study of histological, immunohistochemical and ultraestructural features using troughput tissue microarrays. Histopathology 2004; 45: Pan CC., Chen PC., Ciang H. Overexpression of kit (CD117) in chromophobe renal cell carcinoma and renal oncocytoma. Am. J.Clin. pathol. 2004; 121: Petit A., Castillo M., Santos M., KIT expressión in chromophobe renal cell carcinoma. Am. J. Surg. Pathol. 2004; 28: Castillo M., Petit A., Mellado B.,: c-kit expressión in sarcomatoid renal cell carcinoma: potential therapy with imatinib. J. Urol. 2004; Huo L., Sugimura L., Tretiakova MS et al. C-KIT expression in renal oncocytomas and chromophobe renal cell carcinomas. Human Pathol. 2005; 36 (3):