Bevacizumab/C. pulmó no microcític. Es decideix la no aprovació d aquesta indicació.

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1 Bevacizumab en carcinoma no escamoso de pulmón estadio IV Informe para la Comisión de Farmacia i Terapéutica del Instituto Catalán de Oncología Fecha 01/06/2016 Este fármaco ya se ha solicitado el 09/01/2009 con los siguientes criterios: Primera línia en càncer de pulmó no microcític avançat de predomini no escamós en combinació amb quimioteràpia. Perfil de pacient: - Carcinoma de pulmó de no cèl.lula petita de predomini NO escamós. - Que NO presenti una massa central i/o que No afecti estructures vasculars. - Sense antecedents d hempotisis - Sense antecedents de trombosis siendo el resultado del acta: o Bevacizumab/C. pulmó no microcític. Es decideix la no aprovació d aquesta indicació. El presente informe complementa el anterior por lo que únicamente se evaluará la evidencia nueva disponible y el apartado de evaluación económica. La solicitud se enmarca dentro de la actualización de la ICOpraxis de pulmón. Se realiza en base a considerar el regimen carboplatino+paclitaxel+bevacizumab como una opción para aquellos pacientes que no puedan recibir CDDP+pemetrexed y como una alternativa adicional al carboplatino + pemetrexed. La incorporación de esta opción terapéutica podría facilitar la implementación del riesgo compartido de AVASTIN. Se considera que la administración de bevacizumab es segura en pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas según los resultados de diversos estudios realizados. En cambio, no se considera candidata a la población anciana, ya que parece no aportar ninguna ventaja sobre el doblete de platino. (> 75 años) 5.- EVALUACIÓN DE LA EFICÀCIA 5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación solicitada El solicitante aporta como nueva evidencia: Fase III: Zinner RG, Obasaju CK, Spigel DR, Weaver RW, Beck JT, Waterhouse DM, Modiano MR, Hrinczenko B, Nikolinakos PG, Liu J, Koustenis AG, Winfree KB, Melemed SA, Guba SC, Ortuzar WI, Desaiah D, Treat JA, Govindan R, Ross HJ. PRONOUNCE: randomized, open-label, phase III study of first-line pemetrexed + carboplatin followed by maintenance pemetrexed versus paclitaxel + carboplatin + bevacizumab followed by maintenance bevacizumab in patients ith advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. J Thorac Oncol Jan;10(1): doi: /JTO PubMed PMID: ; PubMed Central PMCID: PMC

2 Patel JD, Socinski MA, Garon EB, Reynolds CH, Spigel DR, Olsen MR, Hermann RC, Jotte RM, Beck T, Richards DA, Guba SC, Liu J, Frimodt-Moller B, John WJ, Obasaju CK, Pennella EJ, Bonomi P, Govindan R. PointBreak: a randomized phase III study of pemetrexed plus carboplatin and bevacizumab followed by maintenance pemetrexed and bevacizumab versus paclitaxel plus carboplatin and bevacizumab followed by maintenance bevacizumab in patients with stage IIIB or IV nonsquamous non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol Dec 1;31(34): doi: /JCO Epub 2013 Oct 21. PubMed PMID: Barlesi F, Scherpereel A, Rittmeyer A, Pazzola A, Ferrer Tur N, Kim JH, Ahn MJ, Aerts JG, Gorbunova V, Vikström A, Wong EK, Perez-Moreno P, Mitchell L, Groen HJ. Randomized phase III trial of maintenance bevacizumab with or without pemetrexed after first-line induction with bevacizumab, cisplatin, and pemetrexed in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer: AVAPERL (MO22089). J Clin Oncol Aug 20;31(24): doi: /JCO Epub 2013 Jul 8. PubMed PMID: A. Ensayos - Zinner RG J Thorac Oncol Jan;10(1): Diseño : Fase III, randomizado abierto Nº de pacientes: 361 Tratamiento: - Exptal: Carboplatino 6 AUC+pemetrexed 500 mg/m2-> pemetrexed500 mg/m2 - CtrL: Carboplatino6 AUC +paclitaxel 200 mg/m2+ bevacizumab15 mg/kg-> Bevacizumab15 mg/kg Criterios de inclusión: Pacientes adultos con CPCNP estadio IV, de histología no escamosa, PS 0-1, enfermedad medible, se permitían pacientes con M1 cerebrales, estables tratadas. Criterios de exclusión: Cualquier contraindicación a recibir pemetrexed o bevacizumab, radioterápia en las 2 semanas previas, RT estereotáctica holocraneal en la semana previa, cirugía mayor en los 28 días previos, cirugía menor en la semana previa, neurocirugía o biopsia cerebral en los 3 últimos meses. Variable principal: G4PFS es un endpoint compuesto. Supervivencia libre de progresión sin toxicidad grado 4 según los criterios CTCAE. Se define como el tiempo desde la fecha de randomización hasta que ocurre uno de los siguientes eventos: algún evento adverso de grado 4, progresión de la enfermedad o muerte por alguna causa. La progresión de la enfermedad se midió según RECIST 1.0 se considera como el aumento 20% del diámetro mayor de las lesiones diana o la aparición de nuevas lesiones. Para aquellos que no experimentaron E adversos de grado IV, progresión de la enfermedad o muerte a la inclusión, la SLP se censuró al último registro de SLP antes de la fecha de corte o de iniciar el siguiente tratamiento. Variables secundarias: SLP, SG, Tasa de respuesta global, control de la enfermedad ( respuesta completa+respuesta parcial + estabilización de la enfermedad) y seguridad. Tamaño de la muestra: 360 pacientes para un HR de 0,75 para detectar superioridad de Carboplatino+pemetrexrd α=0,10, β= 80%. Tipo de análisis: ITT Variable CBDCA-PEM n=182 Pacli-CBDCA-Beva n=179 p HR; 95%IC G4PFS (PRINCIPAL) Eventos G4PFS N=152 N=144 G4PFS mediana (SLP sin tox G4) 3,91 2,86 0,176 0,85 90%IC [0,7-1,04] Eventos G4 37 (24,3%) 64 (44,4%) Progresión 95 (62,5%) 68 (47,2%) Muerte 20(13,2%) 12 (8,3%) Eventos Adversos Grado 4 N= 37 N= 64 Neutropenia 6 (16,2%) 46 (71,9%) Trombopenia 13(35,1%) 4(6,3%) Trombosis/Trombos/Embolismos 3 (8,1%) 3(4,1%) Leucopenia 1(2,7%) 3(4,7%) Hiperglicemia 2(5,4%) 1(1,6%) Confusión 1(2,7%) 1 (1,16%) Trombosis del acceso vascular 1(2,7%) 1 (1,16%) Otros 10(27,%) 5(8,0%) Objetivos secundarios SLP 4,44 5,49 0,610 1, 06 [0,84-1,35] SG 10,5 11,7 0,615 1,07[0,83-1,36] SG 1 año 43,7% 48,8% 0,414 SG 2 año 18% 17% 0,575 Tasa de respuesta 23,6% 27,4% Tasa de control de la enfermedad 59,9% 59,9% 2

3 Resultados: Supervivencia libre de progresión libre de toxicidad grado 4 Supervivencia libre de progresión Supervivencia global 3

4 Análisis por subgrupos para SLP Análisis por subgrupos para SG 4

5 Comentarios: Ensayo fase III, randomizado abierto. No hay diferencias en la edad mediana de los pacientes de los diferentes subgrupos aunque hay un 32,4% de pacientes por encima de los 70 años en el grupo de pemetrexed frente a un 28,5% en el grupo de bevacizumab. La distribución por sexos es similar. En cuanto a etnias en el grupo de bevacizumab no se incluyeron pacientes asiáticos mientras que en el de pemetrexed hay un 2,2% y en cambio en el de pemetrexed no habían indios americanos mientras que en el de bevacizumab hay un 1,1%, en cambio en el de pemetrexed hay un 6% de afroamericanos mientras que en el de bevacizumab un 11,2%. Hay que tener en cuenta que la mayoría de pacientes incluidos son de histología no escamosa. Por histologías la mayoría eran adenocarcinomas, siendo el porcentaje 83,5% en el grupo de pemetrexed frente a un 76,5% en el grupo de bevacizumab, carcinoma de células grandes, un 0,54% en el grupo de pemetrexed frente a un 5,0% en el grupo de bevacizumab y otras histologías 15,4% vs 18,4 respectivamente. Un 90,1% había fumado alguna vez en el grupo de pemetrexed y un 96,1% en el de bevacizumab. En cuanto a M1 cerebrales no tratadas previamente en el grupo de PEM se incluyeron 87,4 paciente frente a 82,1 en el grupo de bevacizumab. El objetivo principal del estudio es combinado y evalúa la SLP sin eventos adversos de grado 4, que és una variable que no se utiliza habitualmente y no está validada. El objetivo principal óptimo en este caso sería la supervivencia global. El cálculo de la muestra está diseñado para demostrar la superioridad de Carboplatinopemetrexed con pemetrexed de mantenimiento frente a paclitaxel-carboplatio-bevacizumab. El comparador no es un esquema que se utilice habitualmente. Los pacientes incluidos presentan ECOG 0-1. No se obtiene diferencia en SLP n en SG al año ni a los 2 años, ni tampoco se encuentra diferencia en el análisis de subgrupos. 5

6 La mediana de ciclos administrados de tratamiento fueron 6 (1-36). - Patel JD et al. J Clin Oncol Dec 1;31(34): Diseño : Fase III, multicéntrico, abierto, EEUU. Nº de pacientes: 939 Tratamiento: Exptal: pemetrexed 500mg/m2+ carboplatino 6 AUC+ bevacizumab 15 mg/kg cada 21 dias x 4 ciclos-> bevacizumab+ pemetrexed de mantenimiento. Control: Paclitaxel 200 mg/m2 + carboplatino 6 AUC+ bevacizumab 15 mg/kg x 4 ciclos -> bevacizumab de mantenimiento Criterios de inclusión: Pacientes adultos ECOG 0-1, CPCNP histológicamente confirmado, IIIB-IV, adecuada función orgánica. Criterios de exclusión: Haber recibido tratameinto prévio, fístulas, perforación, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad vascular, coagulopatia o anticoagulación, problemas cardiacos severos o hemoptisis en los 3 meses previos a la inclusión Variable principal: Supervivéncia global Variables secundarias: SLP, Tasa de respuesta global. Tamaño de la muestra: Asumiendo una superioridad para pemetrexed con HR de 0,80, requiriendo 676 eventos se calculó una muestra de 900 pacientes (450 por brazo). Tipo de análisis: ITT Seguimiento: para todos los pacientes: Exptal vs ctrl 11,7 vs 11,9. 21,2 vs 21,0 en los pacientes que continúan vivos a fecha de corte ( 3 Abril 2012). Variable PemCBev PacCBev p, HR 95% IC SG (PRINCIPAL) SG población inducción 12,6 13, ; 1 [0,86-1,16] SG inducción 1 año 52,7% 54,1% SG inducción 1 año 24,4% 21,2% SG población mantenimiento 17,7 15,7 SG mantenimiento 1 año 71,7% 34,5% SG mantenimiento 1 año 66,5% 26,5% SG sin mantenimiento 4,7 % [4-6,3] 6,1 [4,6-8,2] Objetivos secundarios SLP inducción 6 5,6 P=0,12; 0,83; [0,71-0,96] SLP mantenimiento 8,6 6,9 SLP sin mantenimiento 2,3 [1,7-2,6] 2,5[1,7-2,9] Tiempo a la progresión 7,0 6,0 P=0,006; 0,74[0,64-0,86] Tasa de respuesta global 34,1 33,0 El tratamiento del brazo control es el que estamos evaluando, ya que no está incluido en nuestra práctica clínica por lo que, en nuestro medio no aplicable la intervención clínica en estudio. Los resultados de la rama con paclitaxel son similares a los de los estudios previos realizados. 6

7 - Barlesi F AVAPERL (MO22089). J Clin Oncol Aug 20;31(24): doi: /JCO Epub 2013 Jul 8. PubMed PMID: Diseño: Ensayo fase III, multicéntrico, abierto. Nº de pacientes: 376 Tratamiento: Bevacizumab 7,5 mg/kg + CDDP 75 mg/m2 + pemetrexed 500 mg/m2 cada 21 dias x 4 ciclos, los que respondían o alcanzaban la estabilización de la enfermedad eran aleatorizados a : bevacizumab 7,5 mg/kg o bevacizumab 7,5 mg/kg + pemetrexed 500 mg/m2 cada 3 semanas hasta progresión o toxicidad inaceptable. Criterios de inclusión: Pacientes adultos con CPCNP, estadio IIIB, metastásico o recurrenteecog 0-2 con adecuada función hematológica CLCR 50 ml/min e base y 45 ml/min antes del siguiente ciclo. Criterios de exclusión: Histología escamosa, historia dehemoptisi grado 2, hipertensión arterial no controlada. Variable principal: SLP Variables secundarias: SG, Tasa de resuestas global, respuesta después del periodo de inducción, duración de la respuesta, Tamaño de la muestra: Se calcularon 228 pacientes para una diferencia de 15 a 24 meses sin y con pemetrexed con un HR de 0,68 α= 0,05; β= 80%. Tipo de análisis: Seguimiento:8,1 (0-16,2) Variable Bevacizumab Beva+PEM P HR 95% IC SLP (PRINCIPAL) SLP del 3,7 7,4 <0,001 0,48[0,35-0,66] mantenimiento mediana SLP desde la 6,6% IC 95%[6,0%-7,8%] 10,2 % IC 95%[9,1-11,7] <0,001 0,50[0,37-0,69] inducción mediana Objetivos secundarios SG mediana 15,7 NA Tasa de respuesta 50,0% IC 95% [40,9%-59,1%] 55,5% IC 95%[46,4%- global (/ todo 64,3%] respuestas parciales) Diferencia tasa de respuesta global NA: No alcanzada 5,5% IC 95% [-7,3%-18,2%] 0,878 Supervivencia libre de progresión desde la inducción Supervivencia global desde la inducción 7

8 Los resultados de este ensayo no evalúan nuestra intervención ya que el esquema de inducción incluye 3 fármacos de los que únicamente comparte el bevacizumab con nuestro esquema evaluado. 8

9 Zhou C, Wu YL, Chen G, Liu X, Zhu Y, Lu S, Feng J, He J, Han B, Wang J, Jiang G, Hu C, Zhang H, Cheng G, Song X, Lu Y, Pan H, Zheng W, Yin AY. BEYOND: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter, Phase III Study of First-Line Carboplatin/Paclitaxel Plus Bevacizumab or Placebo in Chinese Patients With Advanced or Recurrent Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol Jul 1;33(19): doi: /JCO Epub 2015 May 26. PubMed PMID: Zhou C et al. J Clin Oncol Jul 1;33(19): Diseño: Fase III, randomizado, doble ciego Nº de pacientes: 276 Tratamiento: Experimental: Carboplatino AUC 6 + paclitaxel 175 mg/m2 + Bevacizumab Control: Carboplatino AUC 6 + paclitaxel 175 mg/m2 + Bevacizumab (->los que entraban a esta rama se les permitia entrar en una fase post-progresión abierta del protocolo. Criterios de inclusión: Pacientes adultoc con CPCNP recurrente o metastásico de histología no escamosa, ECOG 0-1. Criterios de exclusión: Histología mixta CPCP o escamosa, hemoptisis, invasión vascular,, metástasis a nivel de SNC, hipertensión no controlada. Antocoagulación en los últimos 10 días como tratamiento ( la profilaxis sí que estaba permitida). Variable principal: SLP Variables secundarias: Tamaño de la muestra: Tipo de análisis: Seguimiento: Variable Beva+C+P Placebo+C+P P HR 95% IC SLP (PRINCIPAL) SLP 9,2 [8,4-10,7] 6,5[5,8-7,1] <0,001 0,40[0,29-0,54] Objetivos secundarios SG mediana 24,3 17,7 0,0154 0,68[0,50-0,93] Taxa de resposta 54[46-63] 26[19-35] <0,001 global 9

10 6. Evaluación de la seguridad 6.2. Seguridad: ensayos clínicos comparativos Zinner RG J Thorac Oncol Jan;10(1): Las toxicidades grado 3-4 que fueron diferentes entre los brazos fueron: anemia (18,7% vs 5,4% p< 0,0001, neutropenia (24,6% vs 48, 8% p< 0,001) y trombopenia 245,0% vs 9,6%, p<0,001). La hemorragias fueron numéricamente mayores, sin alcanzar significancia estadística, en el grupo de PEM (1,2 vs 0,00%) y tromboembolismo en el de bevacizumab (0,0 % vs 2,4%). Los eventos adversos considerados por los pacientes como importantes se analizaron post hoc Siendo la neuropatía sensorial más alta en el grupo de bevacizumab ( grado 1 : 21,7% vs 7,6%; grado 2 8,4 y 0,6%; p<0,001). En cuanto a náuseas se encontró diferencia significativa únicamente en las náuseas grado 1 a favor de beva: 29,8 % vs 15,7% (p<0,001), no así en las de grado 2 (17,0% vs 13,3 %, p=,365) La alopecia fue más común en el grupo de beva grado 1 16,3 vs 5,8% y grado 2 12,0 % vs 2,3%, p<0,001. El resto de toxicidades no hematológicas incluyendo fatiga, neutropenia febril, náuseas y vómitos fue similar entre los dos brazos. A continuación se muestran las toxicidades más comunes de grado 3-4: Patel JD et al. J Clin Oncol Dec 1;31(34): Sobretodo destacan las reacciones hematológicas siendo la más importante la neutropenia ( especialmente grado 3-4). En grado 1-2 también son importantes los porcentajes de pacientes que experimentan fatiga y neuropatía periférica. A continuación la tabla donde vienen recogidos los porcentajes de las diferentes toxicidades para el grupo de mantenimiento: 10

11 7.2- Coste eficácia incremental. - Sandler A. Paclitaxel-Carboplatin alone or with Bevacizumab for Non-small-cell Lung Cancer. NEJM 2006;355: Incremento de Coste incremental Parámetro de eficacia Coste por mes de supervivéncia supervivéncia diferencial SG (meses) 2 meses , ,00 - Manegold J. Randomised, double-blind multicenter phase III study of Bevacizumab in combination with Cisplatin and Gemcitabine in chemotherapy-naïve patients with advanced or recurrent non-squeamous Non-small-cell Lung Cancer. J Clin Oncol 2007 ASCO Annual Meeting proceedings Part I, 25 (18S): LBA7514 Incremento de Coste incremental Parámetro de eficacia Coste por mes de SLP SLP diferencial ,60 SLP (meses) 0,6 meses 8.379,00 Se recuerda que no se han encontrado diferéncias en SG y por tanto no se puede calcular Estimación del número de pacientes /año candidatos al tratamiento a en el hospital coste estimado anual Impacto presupuestario: Estimación ICO N CI paciente/6c( ) CI ( ) , ,2 Comparado con cisplatino-pemetrexed que es el de referencia para 6 ciclos de tratamiento (4,5 meses) Impacte pressupostari: Estimació xarxa ICO N CI paciente/6c( ) CI ( ) , ,6 11