11 knúmero de publicación: kint. Cl. 7 : A61K 9/50. k 72 Inventor/es: Kotwal, Pramod M. y. k 74 Agente: Ungría López, Javier

Transcripción

1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 knúmero de publicación: kint. Cl. 7 : A61K 9/0 k 12 TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 k k k k 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación : Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: k 4 Título: Forma galenica farmacéutica de capas múltiples de liberación controlada. k Prioridad: US k 73 Titular/es: ORTHO PHARMACEUTICAL CORPORATION U.S. Route 2 P.O. Box 0 Raritan New Jersey , US k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k 72 Inventor/es: Kotwal, Pramod M. y Howard, Stephen A. k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: k 74 Agente: Ungría López, Javier ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 1 ES T3 2 DESCRIPCION Forma galénica farmaceútica de capas múltiples de liberación controlada. Esta invención se refiere a una forma farmacéutica de dosificaciónde liberacióncontrolada de capas múltiples. Más en particular, la forma de dosificación está adaptada a la liberación controlada de fármacos hidrosolubles y comprende una pluralidad de partículas recubiertas con capas múltiples, donde cada partícula tiene varias capas alrededor de un núcleo que contiene una sustancia activa como fármaco. El núcleo que contiene el fármaco y al menos otra capa de la sustancia activa del fármaco están recubiertos con una capa barrera de liberación controlada y la capa externa de fármaco adicional puede estar adaptada para una liberación inmediata. Antecedentes de la invención Lasformasfarmacéuticas de dosificación para liberación controlada son muy conocidas y proporcionan claras ventajas en la administración de determinadas quimioterapias. Las formas de dosificación de liberación controlada son útiles en particular para fármacos que actúan de manera óptima a ciertos niveles de concentración en plasmaa lo largode unperíodo de tiempo prolongado. Los sistemas de liberación controlada pueden también evitar la presencia de niveles ineficaces o tóxicos de fármacos que resultan de la administración períodica de formas de dosificación de liberación inmediata que proporcionan altos niveles iniciales del fármaco pero que pueden dejar pequeñas cantidades ineficaces en el plasma casi al final de los períodos de administración (es decir, ciclos) antes de la subsiguiente administración del fármaco. Las formas de dosificación de liberación controlada son deseables también para proporcionar una quimioterapia continua en estados crónicos o en terapias de larga duración proporcionandofármacosen una formade liberación sostenida que solo requiere administrarse una o dos veces al día en lugar de cada cuatro o seis horas como puede ser lo indicado para un fármaco particular. La administración de fármacos muy hidrosolubles en una forma de dosificación de liberación controlada presenta problemas particulares. La introducción de estos fármacos muy solubles en agua en formas de dosificación de liberación controlada en el sistema digestivo de un paciente ha tenido un éxito limitado debido al lixiviado normalmente impredecible de la sustancia activa del fármaco muy hidrosoluble en el sistema digestivo cuando se utilizan técnicas de liberación sostenida convencionales. También constituye un reto proporcionar una velocidad de liberación sustancialmente cero o constante durante períodos prolongados de tiempo para fármacos que son muy solubles en agua. Es por tanto un objeto de la presente invención proporcionar un sistema de forma de dosificación farmacéutica de liberación controlada, en particular para fármacos muy solubles en agua. Este sistema proporciona los deseados niveles de fármaco en plasma con una velocidad de liberación sustancialmente constante de los fármacos desde las capas de liberación controlada a lo largo de un período de tiempo previamente seleccionado. Compendio de la invención Para alcanzar los objetos y objetivos según la invención, la presente invención proporciona una forma farmacéutica de dosificación de liberación controlada de múltiples capas, preferiblemente para fármacos hidrosolubles, que comprende una pluralidad de partículas recubiertas consistiendo cada una en: un núcleo activo de fármaco que está recubierto secuencialmente con una primera capa barrera de liberación controlada; al menos una capa adicional que contiene sustancia activa de fármaco que está recubierta con una capa de liberación controlada adicional; y preferiblemente una capa externa que contiene sustancia activa de fármaco destinada a su liberación inmediata; por lo tanto la cantidad de sustancia activa del fármaco en el material barrera de liberación controlada utilizada en cada capa de recubrimiento está en cantidades eficaces para alcanzar un nivel deseable en plasma de la sustancia activa del fármaco en un paciente a lo largo de un período de tiempo preseleccionado. El período de tiempo de los modos de realización particularmente preferidos es de doce o veinticuatro horas (es decir, el correspondiente a una o dos veces de administración diaria). En modos de realización preferidos de la invención, la forma farmacéutica de dosificación de liberación controlada multicapa para fármacos hidrosolubles comprende una pluralidad de partículas recubiertas, consistiendo cada una en: un núcleo que comprende un material inerte que está aplicado como recubrimiento o granulado con una sustancia activa de fármaco hidrosoluble; una primera capa de recubrimiento sobre el núcleo que contiene el fármaco que comprende un polímero que forma película hidrosoluble, preferiblemente la mezcla que forma película comprende adicionalmente un plastificante; una segunda capa de recubrimiento sobre la primera capa de recubrimiento que comprende una dispersión que forma película o solución que forma una capa de liberación controlada sobre el núcleo de fármaco recubierto, preferiblemnte una dispersión a base de agua; una tercera capa de recubrimiento que comprende un polímero que forma película soluble en agua y preferiblemente un plastificante; una cuarta capa de recubrimiento que comprende sustancia activa de fármaco hidrosoluble adicional; una quinta capa de recubrimiento que comprende un polímero que forma película hidrosoluble y preferiblemente un plastificante; una sexta capa de recubrimiento que comprende una dispersión o solución que forma película que da lugar a una capa de liberación controlada sobre un núcleo de fármaco recubierto preferiblemente una dispersión acuosa; y una capa final de recubrimiento de polímero que forma película soluble en agua y preferiblemente un plastificante. En modos de realización preferidos de la invención, el polímero que forma película soluble en agua es hidroxipropil metil celulosa y el plastificante es polietilen glicol.

3 3 ES T3 4 Preferiblemente, el polímeroqueformapelí- cula que da lugar a la capa de liberación controlada está proporcionado como dispersión acuosa y comprende etil celulosa. Preferiblemente, la dispersión comprende adicionalmente al menos uno entre sebacato de dibutilo, ácido oleico y lauril sulfato de sodio. En los modos de realización preferidos de la invención, la sustancia activa de fármaco hidrosoluble se selecciona del grupo que consiste en tramadol, pseudoefedrina, y fenil-propanolamina y sus sales. Más preferiblemente, la sustancia activa del fármaco es muy soluble en agua y es tramadol HCl o pseudoefedrina HCl. Más preferiblemente, la sustancia activa del fármaco es tramadol HCl. Ha de entenderse que la invención cubre también enantiómeros activos sustancialmente puros de estas sustancias activas del fármaco. En un modo particularmente preferido de la invención, las capas de liberación controlada de la segunda y sexta capa se proporcionan a niveles con los que se obtiene un perfil de liberación sustancialmente constante de la sustancia activa del fármaco a lo largo de un período de aproximadamente veinticuatro horas. En otros modos de realización, la invención proporciona un método de alcanzar un nivel en plasma deseable de un fármaco hidrosoluble a lo largo de un período de tiempo de veinticuatro horas en un paciente, que comprende las etapas de: preparación de una forma de dosificación multicapa de liberación controlada por recubrimiento secuencial de un núcleo que contiene sustancia activa de fármaco con una primera capa barrera de liberación controlada; provisión de al menos una capa adicional que contiene sustancia activa de fármaco sobre la citada primera capa de barrera de liberación controlada que a su vez está recubierta por una capa de liberación controlada adicional; y provisión de una capa externa que contiene sustancia activa del fármaco destinada a su liberación inmediata; con lo que la cantidad de sustancia activa del fármaco y el material barrera de liberación controlada utilizado en cada capa de estas se proporciona en una cantidad eficaz para conseguir un nivel en plasma deseable de sustancia activa de fármaco en un paciente a lo largo de un período de veinticuatro horas. En modosde realización preferidos del método de la invención el fármaco es tramadol HCl o pseudoefedrina HCl. En otro de los modos de realización preferidos del método de la invención los recubrimientos secuenciales se aplican todos en sistemas acuosos. En modos de realización particularmente preferidos del método de la invención la forma multicapa de dosificación comprende al menos una capa de recubrimiento adicional de un polímero que forma película hidrosoluble interpuesta entre una o más de las capas de liberación controlada y la capa adjunta que contiene sustancia activa de fármaco para asegurar la uniformidad de la forma de dosificación. En otros modos de realización de la invención se pueden proporcionar dos o más sustancias activas de fármaco en una o más de las capas que contienen fármaco de las formas de dosificación multicapa. Breve descripción del dibujo La Figura 1 es una gráfica que muestra el porcentaje disuelto en funcion del tiempo de perlas recubiertas con capa única y doble capa (capa de liberación controlada) del tramadol HCl del fármaco. Descripción detallada de los modos de realización preferidos de la invención A continuación se explicarán con detalle los modos de realización preferidos de la invención. En la siguiente sección de ejemplos se dan ejemplos de los modos de realización preferidos. Tal como aquí se utiliza, el término hidrosoluble se refiere a aquellos compuestos y composiciones que oscilan entre ligeramente solubles y muy solubles en agua. Se prefieren en particular sustancias activas que son de moderadamente hasta muy solubles en agua para su utilización en esta invención debido a que el método de capas múltiples aquí empleado proporciona barreras frente al lixiviado prematuro de las sustancias activas hidrosolubles que puede, en la práctica clínica, acelerar indeseablemente la velocidad de liberación de tales sustancias activas desde las formas activas de dosificación de liberación sostenida convencionales. Entre los ejemplos de sustancias activas muy solubles o altamente solubles en agua se incluyen tramadol HCl, pseudoefedrina HCl y fenilpropanolamina HCl. La forma farmacéutica de dosificación de liberación controlada con capas múltiples de la invención es muy adecuada para fármacos solubles en aguay fármacos muy solubles en agua. La pluralidad de capas de recubrimiento que incluyen al menos dos capas de liberación controlada y varias capas de cierre proporciona una forma de dosificación que permite una liberación eficaz y deseablemente controlada de la sustancia del fármaco a partir de una pluralidad de comprimidos recubiertos en una forma de dosificación por provisión de al menos dos barreras de difusión a través de las cuales se libera lentamente la sustancia activa del fármaco. Las partículas recubiertas de capas múltiples de la invención son muy adecuadas en particular para fármacos muy solubles en agua ya que el método de barrera de liberación multicontrol de la presente invención reduce la posibilidad de un lixiviado prematuro de la sustancia activa del fármaco muy hidrosoluble a sistemas acuosos tales como el tracto digestivo. Aunque la presente invención se puede utilizar para fármacos insolubles en agua, es ventajoso en particular cuando se aplicaa fármacos más solubles en agua que tienen mayor tendencia a lixiviarse como se ha descrito antes. La forma de dosificación en capa múltiple puede contener más de una sustancia activa de fármaco en cualquiera o en todas las capas de la misma que contienen el fármaco. El núcleo de sustancia activa del fármaco de la forma farmacéutica de dosificación de liberación controlada de capas múltiples consiste por lo general en una esfera de azúcar recubierta con una sustancia activa de fármaco. Este núcleo puede sin embargo ser una combinación de una sustancia activa de fármaco y un aglutinante granulada en una esfera o en el núcleo puede haber alguna otra sustancia no-activa además del azúcar. 3

4 ES T3 6 Cada vez que una sustancia activa se introduce en una capa, se recubre primero con un polímero que forma película hidrosoluble para evitar el lixiviado de la sustancia activa de fármaco durante la elaboración a la siguiente capa aplicada, por ejemplo, capa de liberación controlada. Este lixiviado a la capa de liberación controlada puede tener el efecto de contaminar la capa de liberación controlada para dar resultados inconsistentes de capa a capa y/o de lote a lote de la forma de dosificación del fármaco debido a que la presencia de la sustancia activa lixiviada daría lugar a una liberación prematura de la sustancia activa así como proporcionaría un espacio abierto en exceso en la capa de liberación controlada para una posterior difusión prematura de la sustancia activa de fármaco desde ella. La inclusión de esta capa protectora sobre la sustancia activa de fármaco está particularmente indicada en la presente invención por la naturaleza acuosa de la capa de liberación controlada de polímerodebaseacuosapreferida que envuelve cada núcleo que contiene el fármaco. Además, en los casos en que el fármaco es particularmente soluble en agua, un lixiviado indeseable es el resultado probable de la ausencia de un recubrimiento protector de polímero que forma película hidrosoluble sobre la capa que contiene fármaco. Se prefiere que el polímeroqueformapelícula hidrosoluble comprenda un plastificante para asegurar una flexibilidad adecuada de la capa de polímero que forma película. Si la capa de polímero que forma película comprende una sustancia que tiene inherentemente una flexibilidad adecuada, entonces no es necesario el plastificante. El polímeroqueformapelícula hidrosoluble es, preferiblemente, hidroxipropil metilcelulosa pero puede ser otro de los polímeros adecuados tales como hidroxipropil celulosa o povidona y más preferiblemente comprende además polietilen glicol y/o propilen glicol como plastificante. Preferiblemente, este polímero es una solución líquida. Se pueden aplicar otros polímeros solubles en agua como saben los especialistas en la técnica. La capa de liberación controlada de la forma de dosificación multicapa del fármaco de la invención es una capa de difusión a través de la cual se libera el fármaco de una manera controlada. Es deseable en particular que la capa de difusión de liberación controlada sea de base acuosa para facilitar la elaboración y por la cuestión del medioambiente. La utilización de una dispersión acuosa para formar una capa de liberación controlada indica el empleo de un primer recubrimiento protector como se ha descrito antes para proteger frente a un lixiviado prematuro del fármaco subyacente a la subsiguiente capa de liberación controlada aplicada que podía proporcionar esquemas de liberación inconsistentes del fármaco. Aunque la presente invención proporciona preferiblemente dos capas de liberación controlada, se contemplan también tres o más capas de liberación controlada y ello forma parte de la presente invención. El empleo de dos o más capas de liberación controlada y las capas de fármaco subyacentes puede también permitir la adaptación de comprimidos multicapa del fármaco al perfil de liberación controlada o a la liberación de una mezcla de sustancias activas de fármaco desde el comprimido. En los modos de realización preferidos de la invención, se proporciona una capa de liberación inmediata del fármaco del núcleo externo del comprimido multicapa para proporcionar la introdución inmediata de una cantidad eficaz de sustancia activa de fármaco en un paciente. Se mantiene entonces un nivel eficaz de sustancia activa de fármaco a través de la liberación gradual de sustancia activa del fármaco adicional por difusión a través de las capas de liberación controlada del fámaco mientras permanece en el sistema digestivo. La capa de liberación controlada puede consistir en una solución o dispersión de un polímero que forma película. Preferiblemente, la capa de liberación controlada se aplica como una dispersión de base acuosa que comprende etil celulosa. Más preferiblemente, la dispersión comprende adicionalmente ingredientes plastificantes tales como sebacato de dibutilo y ácido oleico. Una dispersión de liberación controlada de base acuosa preferida en particular es la de marca comercial SURELEASE y que comprende etil celulosa, sebacato de dibutilo, ácido oleico, agua amoniacada, y sílice fundida. Los comprimidos de liberación controlada multicapa de la invención se proporcionan preferiblemente en una cápsula de gelatina dura, pero pueden presentarse también en cualquier otra forma de dosificación oral adecuada tal como una matriz que comprende estos comprimidos aglomerados con un aglutinante apropiado y compatible para obtener una forma sólida unitaria de dosificación que liberará los comprimidos intactos en el tracto digestivo después de su ingestión. El proceso de formación de película de la invención se puede llevar a cabo en calderas convencionales, preferiblemente en calderas que tienen un flujo de aire dirigido, con el fin de proporcionar más control del entorno de la caldera. Más preferiblemente, el recubrimiento se realiza en un lecho fluidizado que es una técnica de suspensión en aire conocida como recubrimiento Wurster. Más preferiblemente, los comprimidos se recubren en un granulador de rotor con un lecho fluido superior que proporciona una rotación de los comprimidos durante el recubrimiento para asegurar un recubrimiento másuniformedeloscomprimi- dos. Entre los ejemplos de aparato de recubrimiento preferido de la invención está elgranula- dor de rotor GLATT GPCG-. Se pueden aplicar otros materiales y técnicas de recubrimiento tales como los descritos en The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachman y col. 3 ā edición, La invención se ilustrará a continuación con ejemplos. Estos ejemplos no han de considerarse como limitativos del alcance de la presente invención sino que, leídos en unión de la descripción detallada y general anterior, sirven para proporcionar una mayor comprensión de la invención y explican un procedimiento de preparación de las composiciones de la invención así comométodos 4

5 7 ES T3 8 para practicar la invención. Ejemplos Los siguientes ingredientes, procesos y procedimientos para preparación de las composiciones de la presente invención corresponden a lo descrito antes. El procedimiento dado a continuación describe particularmente los diversos ingredientes de la formulación y procedimientos utilizados. Cualquiera de los métodos, materiales de partida, reactivos o excipientes que no estén específicamente descritos es de los conocidos en general y fácilmente asequibles para los especialistas en la técnica de formulación farmacéutica. Todos los porcentajes de formulación se dan en tantos por ciento en peso por peso total de la composición. Ejemplo 1 Cápsulas de liberación sostenida de 0 g de tramadol A. Composición: Dosis unidad La composición cuantitativa teórica (por dosis unidad) para cápsulas de liberación sostenida de tramadol HCl de 0 g es la dada a continuación: %peso/ mg/ peso Cápsula Componentes (teórico) (teórico) Tramadol HCl 68,34 0 (OPADRY (R) Clear YS ) 1 1,14,01 Agua purificada, USP Esferas de azúcar, NF 12, 4,87 OPADRY (R) Clear YS ,48 19,66 SURELEASE (R) E ,4 9,44 Cápsulas - - Total 0,00% 438,98 mg 6 1 Una mezcla de hidroxipropilmetilcelulosa, polietilen glicol y propilen glicol 2 Agua purificada, USP (Farmacopea de EE.UU), evaporada durante el tratamiento 3 Una mezcla de hidroxipropil metil celulosa y polietilen glicol. 4 Contenido sólido solo de una dispersión acuosa al 2 % de una mezcla de etil celulosa, sebacato de dibutilo, ácido oleico, agua amoniacada y sílice ahumada. El agua de la dispersión se evapora durante el tratamiento. Cápsula de gelatina dura, opaca, blanca, tamaño Cada partida se ensaya antes del llenado y se ajusta el peso de la cápsula al requerido para llegar a 0 mg de hidrocloruro de tramadol por cápsula. A continuación se muestra la composición cuantitativa de la partida para cápsula de liberación sostenida de 0 mg de hidrocloruro de tramadol (Cantidad teórica del lote, cápsulas): Componentes Etapa 1: Preparación de perlas de hidrocloruro de tramadol (Formación de perla #1) Peso Hidrocloruro de tramadol 12,000 Opadry (R) Clear YS ,0 Agua purificada, USP,44 Esferas de azúcar, NF 4,000 Peso total de las perlas de hidrocloruro de tramadol (Formación de perla #1) Etapa 2: Recubrimiento transparente y de liberación sostenida de perla #1 16,0 kg Perlas de hidrocloruro de tramadol (derivadas de la Etapa 1) 8,000 Opadry (R) Clear YS ,3 Agua purificada, USP,928 Surelease (R) E ,672 Peso total de las perlas de liberación sostenida de recubrimiento transparente Etapa 3: Perlas de hidrocloruro de tramadol (Formación #2) 9,032 kg Perlas de liberación sostenida (derivadas de la Etapa 2) 8,000 Hidrocloruro de tramadol 4,3 Opadry (R) Clear YS ,072 Agua purificada, USP 1,964 Peso total de las perlas de hidrocloruro de tramadol (Formación #2) 12,392 kg

6 Componentes Etapa 4: Recubrimiento de perla transparente y de liberación sostenida #2 9 ES T3 Peso Perlas de hidrocloruo de tramadol (derivadas de la Etapa 3),000 Opadry (R) Clear YS , Agua purificada, USP 6, Surelease (R) E ,00 Peso total de las perlas de liberación sostenida de hidrocloruro de tramadol 11,0 kg Etapa : Llenado de la cápsula B. Métodos de fabricación y envasado NOTA: La sustancia fármaco y excipientes se pueden desaglomerar, si se necesita, por molido o tamizado. Etapa 1 Preparación de perlas de hidrocloruro de tramadol (Formación de perla #1) a. Preparación de la solución de Formación de Hidrocloruro de Tramadol i. Se mezcla la cantidad de lote de agua purificada, USP, y la cantidad de la partida de Opadry Clear YS ii. Se añade la cantidad de lote de hidrocloruro de tramadol y se mezcla durante aproximadamente 1, horas. b. Preparación de Perlas de hidrocloruro de tramadol i. Se carga el recipiente de un aparato de recubrir perlas adecuado tal como Granulador- Rotor Glatt GPCG con la cantidad de lote de esferas de azúcar, NF, y se calienta hasta que el lecho alcanza una temperatura de aproximadamente C- C. ii. Manteniendo la temperatura de la mezcla a aproximadamente -, se pulveriza la solución entera de hidrocloruro de tramadol/opadry (R) Clear YS preparada en la Etapa 1.a. sobre las esferas de azúcar. iii. Se sacan las perlas de hidrocloruro de tramadol del granulador y se tamiza para separar cualquier posible aglomerado y el posible polvo fino. Etapa 2 Recubrimiento transparente y de liberación sostenida de la perla #1 a. Preparación de recubrimiento transparente # Se añade 4,7 % de la cantidad de lote de agua purificada, USP, (3,2 kg y la cantidad de lote de Opadry (R) Clear YS (0,3 kg) y se mezcla durante aproximadamente 1-2 horas. b. Preparación de dispersión de liberación sostenida #1 Se añade el 11,3 % de la cantidad de lote de agua purificada, USP (0,672) y 2,688 kg de dispersión Surelease (R) E y se mezcla durante aproximadamente 1-2 horas. c. Preparación de perlas recubiertas i. Se pasa la cantidad de lote de perlas de hidrocloruro de tramadol preparadas en la Etapa 1 (8,0 kg) a un aparato recubridor de perlas adecuado tal como el Granulador- Rotor Glatt GPCG y se calienta hasta que el lecho alcanza aproximadamente C- C. ii. Se mantiene la temperatura del lecho en las siguientes condiciones y se pulveriza: C- C 88,9 % de la solución de Opadry Clear YS preparada en la etapa 2.a. 42 C-0 Clacantidaddelotedeladispersión de Surelease (R) E preparada en la etapa 2.b. C- C el resto, 11,1 %, de la cantidad de lote de la solución de Opadry Clear YS preparada en la etapa 2.a. iii. Se sacan las perlas de liberación sostenida de tramadol obtenidas en la Etapa 2.c.ii. del granulador y se tamizan las perlas para eliminar cualquier posible aglomerado y cualquier polvo fino remanente. Etapa 3 Perlas de hidrocloruro de tramadol (Formación #2) a. Preparación de la solución de la Formación de hidrocloruro de tramadol i. Se añade la cantidad de lote de agua purificada, USP, y la cantidad de la partida de Opadry (R) Clear YS ii. Se añade la cantidad de lote de hidrocloruro de tramadol y se mezcla durante aproximadamente 1-2 horas. b. Peparación de las perlas de hidrocloruro de tramadol i. Se carga el recipiente de un aparato recubridor de perlas adecuado tal como Granulator - Rotor Glatt GPCG con la cantidad de lote de perlas de liberación sostenida de la Etapa 2 (8,0 kg) y se calienta hasta que el lecho alcanza aproximadamente - C. ii. Se pulveriza la solución completa de hidrocloruro de tramadol/opadry (R) Clear YS preparada en la Etapa 3.a. sobre las perlas de liberación sostenida calentadas, mientras se mantiene la temperatura del lecho a aproximadamente C- C.

7 11 ES T3 12 iii. Se sacan las perlas de hidrocloruro de tramadol del granulador y se tamizan las perlas para eliminar los posibles aglomerados y el polvo fino que pueda quedar. Etapa 4 Recubrimiento transparente y de liberación sostenida de perlas #2 a. Preparación del recubrimiento transparente Se añade el 34,9 % de la respectiva cantidad de lote de agua purificada, USP, (2, kg) y la cantidad correspondiente de Opadry (R) Clear YS (0, kg) y se mezcla durante aproximadamente 1-2 horas. b. Preparación de la dispersión de liberación sostenida #2 Se añade a un depósito de mezclado de acero inoxidable adecuado 16,3 % de la cantidad de lote de agua purificada, USP (1.00) y 4.0 kg de dispersión de Surelease (R) E y se mezcla durante aproximadamente 1-2 horas. c. Preparación de perlas recubiertas i. Se pasa la cantidad de lote de las perlas de hidrocloruro de tramadol preparadas en la Etapa 3 (,0 kg) a un aparato granulador adecuado tal como el Granulador-Rotor Glatt GPCG y se calienta hasta que el lecho alcanza aproximadamente C- C. ii. Se mantiene la temperatura del lecho en las siguientes condiciones y se pulveriza: C- C 80 % de la solución de Opadry Clear YS preparada en la Etapa 4.a. 42 C-0 Clacantidaddelotedeladispersión de Surelease (R) E preparada en la Etapa 4.b. C-0 C la cantidad de lote que queda (,0 %) de la solución de Opadry (R) Clear YS preparada en la etapa 4.a. iii. Se sacan las perlas de liberación sostenida de tramadol obtenidas en la Etapa 4.c.ii. del granulador y se tamizan las perlas para eliminar cualquier posible aglomerado y cualquier polvo fino remanente. iv. Se secan las perlas en una estufa de secado calentando a 4 C- C durante aproximadamente 24 horas. Etapa Llenado de cápsulas a. Basándose en los resultados de ensayo en curso, se calcula el peso del relleno de las perlas de libe ración sostenida de hidrocloruro de tramadol. b. Se introduce, ya sea con una máquina de rellenado adecuada o ya sea a mano, la cantidad calculada de perlas de liberación sostenida de hidrocloruro de tramadol en cápsulas de gelatina dura blancas, opacas (tamaño 00). Ejemplo 2 Preparación de cápsulas de liberación sostenida de pseudoefedrina Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 pero reemplazando el tramadol HCl con pseudoefedrina HCl y reduciendo todos los ingredientes a dos tercios se producen cápsulas de liberación sostenida de 0 g de pseudoefedrina. La presente invención proporciona un modelo consistente de liberación de un fármaco que no se ha realizado hasta ahora para fármacos muy solubles en agua tales como tramadol HCl y pseudoefedrina HCl desde un sistema de comprimidos de liberación sostenida. Las ventajas obtenidas por los comprimidos de capas múltiples de la invención quedan indicados en el gráfico de la Figura 1 adjunta que compara formulaciones de tramadol. El gráfico muestra que la perla de doble capa de la invención (es decir dos capas de liberación controlada, o sea cantidades de 8 % y % de capa de liberación controlada, en peso por peso total de las perlas) proporciona una velocidad de liberación más lineal (es decir, más constante o uniforme) al compararla con perlas de una sola capa que llevan una única capa de liberación controlada (es decir, cantidades del 12, % y 14 % de la capa de liberación controlada en peso sobre el peso total de las perlas). El alcance de la presente invención no queda limitado con la anterior descripción, ejemplos o usos sugeridos aquí y se pueden hacer modificaciones sin separarse del espíritu de la invención. Las formas de dosificación en capas múltiples de la invención pueden tener, por ejemplo, otras aplicaciones y usos además de los aquí descritos, por ejemplo, para suplementos de vitaminas o para la administración controlada de agentes de diagnóstico. Las aplicaciones de las composiciones y métodos de la presente invención para usos médicos ofarmacéuticos pueden ser realizados por cualquiera de las técnicas y métodos clínicos, médicos yfarmacéuticos que son actualmente conocidos o cuyo conocimiento está en perspectiva por parte de los especialistas. Por esto, se pretende que esta invención cubra cualquiera de las modificaciones y variaciones de esta invención siempre que entren dentro del marco de las reivindicaciones adjuntas y sus equivalentes. 6 7

8 13 ES T3 14 REIVINDICACIONES 1. Una forma farmacéutica multicapa de dosificación de liberación controlada para fármacos hidrosolubles que comprende una pluralidad de partículas recubiertas cada una de las cuales consiste en: un núcleo que comprende una sustancia activa del fármaco hidrosoluble que está recubierto secuencialmente con una primera capa barrera de liberación controlada; y al menos una capa adicional que contiene sustancia activa del fármaco que está recubierta con una capa de liberación controlada adicional; donde la cantidad de sustancia activa del fármaco y del material de barrera de liberación controlada utilizada en cada una de estas capas de recubrimiento se proporciona en cantidades eficaces para alcanzar el nivel en plasma deseable de sustancia activa del fármaco en un paciente a lo largo de período de tiempo preseleccionado de doce a veinticuatro horas. 2. La forma de dosificación en capa múltiple según la reivindicación 1 que comprende al menos una capa de recubrimiento adicional de un polímero que forma película hidrosoluble interpuesto entre una o más de las capas de liberación controlada y la capa adjunta que contiene la sustancia activa del fármaco. 3. La forma farmacéutica de dosificación de liberación controlada de capas múltiples según las reivindicaciones 1 ó 2 que comprende; un núcleo que comprende un material inerte que está recubierto o granulado con una sustancia activa de fármaco hidrosoluble; una primera capa de recubrimiento sobre el núcleo que contiene el fármaco que comprende una mezcla formadora de película de un polímero que forma película hidrosoluble; una segunda capa de recubrimiento sobre la primera capa de recubrimiento que comprende una dispersión o solución formadora de película que forma una capa de liberación controlada sobre el núcleo de fármaco recubierto; una tercera capa de recubrimiento que comprende un polímero que forma película hidrosoluble; una cuarta capa que comprende sustancia activa del fármaco hidrosoluble adicional; una quinta capa de recubrimiento que comprende una mezcla formadora de película de un polímero que forma película hidrosoluble; una sexta capa de recubrimiento que comprende una dispersión o solución formadora de película que forma una capa de liberación controlada sobre el núcleo de fármaco recubierto; y una capa final de recubrimiento de un polímero que forma película hidrosoluble. 4. La forma de dosificación multicapa según la reivindicación 3 donde las capas de liberación controlada de la seguna y sexta capa de recubrimiento se proporcionan a niveles tales que se obtiene un perfil de liberación sustancialmente constante de la sustancia activa del fármaco a lo largo de un período de aproximadamente 24 horas.. La forma de dosificación multicapa según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 donde el polímero que forma película hidrosoluble es hidroxipropil metil celulosa, hidroxipropil celulosa o povidona. 6. La forma de dosificación multicapa según cualquiera de las reivindicaciones 1 a donde al menos una de las capas de recubrimiento de polímero formador de película hidrosoluble comprende adicionalmente un plastificante, que es preferiblemente polietilen glicol. 7. La forma de dosificación multicapa según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 donde la dispersión formadora de película que forma una capa de liberación controlada comprende un polímero de base acuosa. 8. La forma de dosificación multicapa según la reivindicación 7 donde el polímerodebaseacuosa es etil celulosa. 9. La forma de dosificación multicapa según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 que comprende adicionalmente una capa exterior de sustancia activa de fármaco hidrosoluble destinado a una liberación sustancialmente inmediata.. La forma de dosificación multicapa según cualquieradelasreivindicaciones1a9dondela dispersión formadora de película que forma una capa de liberación controlada comprende adicionalmente al menos uno entre sebacato de dibutilo yácido oleico. 11. La forma farmacéutica de dosificación de liberación controlada en múltiples capas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a que comprende: un núcleo que comprende un material inerte que está recubierto o granulado con una sustancia activa de fármaco hidrosoluble; una primera capa de recubrimiento sobre el núcleo que contiene el fármaco que comprende una mezcla de una cantidad eficaz formadora de película de hidroxipropil metil celulosa y una cantidad eficaz como plastificacte de polietilen glicol; una segunda capa sobre la primera capa de recubrimiento que comprende una dispersión acuosa formadora de película que comprende etil celulosa que forma una capa de liberación controlada sobre el núcleo de fármaco recubierto; una tercera capa de recubrimiento que comprende una cantidad eficaz formadora de película de hidroxipropil metilcelulosa y una cantidad eficaz de plastificante de polietilen glicol; una cuarta capa que comprende sustancia activa del fármaco hidrosoluble adicional; una quinta capa de recubrimiento que comprende una mezcla de una cantidad eficaz formadora de película de hidroxipropil metil celulosa y una cantidad eficaz como plastificante de polietilen glicol; una sexta capa de recubrimiento que comprende una dispersión formadora de película de base acuosa que comprende etilcelulosa que forma una capa de liberación controlada sobre el núcleo de fármaco recubierto; una séptima capa de recubrimiento que comprende una cantidad eficaz formadora de película de hidroxipropil metil celulosa y una cantidad eficaz como plastificante de polietilen glicol; una octava capa de recubrimiento que comprende sustancia activa de fármaco hidrosoluble adicional destinada a la liberación sustancialmente inmediata; y una capa de recubrimiento final de una canti-

9 1 ES T3 16 dad eficaz formadora de película de polímero de hidroxipropil metil celulosa y una cantidad eficaz como plastificante de polietilen glicol. 12. La forma de dosificación multicapa según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 donde la sustancia activa del fármaco es tramadol, pseudoefedrina, fenilpropanolamina o una sal de ellos y preferiblemente es tramadol HCl o pseudoefedrina HCl. 13. La forma de dosificación multicapa según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 donde la sustancia activa del fármaco es muy soluble en agua y es pseudoefedrina HCl. 14. La forma de dosificación multicapa según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 donde la sustancia activa de fármaco es tramadol HCl. 1. La forma de dosificación multicapa según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 donde se proporcionan dos o más sustancias activas de fármaco en una o más capas de fármaco. 16. La forma de dosificación multicapa según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 utilizada para conseguir el deseado nivel en plasma de un fármaco hidrosoluble en un paciente a lo largo del período de tiempo deseado NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluída en la mencionada reserva. 9

10 ES T3