Tratamiento del cáncer de vejiga avanzado: 2º línea. Dr. Ovidio Fernández Calvo Servicio Oncología Medica C.H.U. Ourense Vigo 20 de Septiembre 2013

Transcripción

1 Tratamiento del cáncer de vejiga avanzado: 2º línea. Dr. Ovidio Fernández Calvo Servicio Oncología Medica C.H.U. Ourense Vigo 20 de Septiembre 2013

2 Índice Pasado Tratamiento actual. Desarrollo futuro.

3 Lo importante es no dejar de hacerse preguntas. Albert Einstein

4 Monoterapia en segunda línea Autor (año) Tratamiento n RR (%) OS (meses) Witte (1997) Ifosfamida Pronzato (1997) Ifosfamida 20 5 NR Lorusso (1998) Gemcitabina McCaffrey (1997) Docetaxel Vaughn (2002) Paclitaxel Sweeny (2006) Pemetrexed Winquist (2005) Oxaliplatino Dreicer (2007) Ixabepilona Sridhar (2011) Nab-paclitaxel NR Ko (2013) Nab-paclitaxel

5 Terapias en segunda línea en cáncer urotelial metastásico Autor Agente año n RR % OS (meses) Wingulist Lonafernib NR Gomez-Abuin Bortezonib NR Rosenberg Bortezonib Wulfing Lapatinib Drelcer Sorafenib Pretylak Gefitinib Twardowski Afibercept NR Gallagher Sunitnib Cheung Vorinostat Milowsky Everoliums Stadler Voleterib NR Pill Pazopanib NR Niecthl Pazopanib Lerner Tamoxifeno NR Milowsky Dovitinib NR

6 Quimioterapia y nuevas dianas en segunda línea en cáncer urotelial metastásico Fase II: Docetaxel +/- Vandetanib (n=142): No demostró aumento significativo en SG, SLP, TR. Fase II: Cetuximab +/- Paclitaxel (N=39): - TR: 0% Cetuximab y 25% combinación. - SLP: 16.4 semanas; OS: 42 semanas.

7 Fases III en segunda línea: short vs prolonged gemcitabina-paclitaxel OP: SG N=102 Albers et al; Ann Oncol 2011;22:288:294 6 ciclos Hasta progresión SLP (meses) SG (meses) RR (%) 37 41

8 Resumen de estudios Pequeño tamaño muestral Heterogenicidad No randomizados Factores pronósticos

9 Fármacos con actividad en el tratamiento de tumores genitourinarios Cáncer renal Sunitinib Temsirolimus Sorafenib Everolimus Bevacizumab Pazopanib Axinitinib Cáncer de próstata Sipuleucel-T Cabacitaxel Abiraterona Denosumab Enzalutamida Alfaradin Cáncer urotelial Vinflunina

10 Alcaloide de la vinca semisintético de 3º generación VINFLUNINA

11 Mecanismo de acción Vinflunina Potente actividad antimicrotúbulo Tres actividades complementarias Marcada actividad antiangiogénica Revierte la transición epiteliomesénquima

12 Actividad antimicrotúbulo de la vinflunina Inhibe la polimerización de los dímeros de tubulina 2. Altera la dinámica de los microtúbulos 3. Suprime el treadmilling, fundamental para la movilidad del huso mitótico La vinflunina interacciona con los microtúbulos pero: con menor afinidad mayor reversibilidad menor neurotoxicidad

13 Actividad antiangiogénica de Vinflunina Implante subcutáneo del dispositivo Matrigel conteniendo bfgf* (el día 0) neovascularización inducida en Matrigel (por bfgf) Ensayo Matrigel in vivo administración de droga i.v. (días 0 y 2 ) 4 días después : Medición del contenido de la muestra y hemoglobina del dispositivo Matrigel No tratados Tratados con vinflunina Alta hemoglobina en el implante con reclutamiento de células endoteliales Menor hemoglobina en el implante con formación mínima de neovascularización *bfgf: factor de crecimiento de fibroblastos básico: promueve la proliferación de células endoteliales y su organización física en estructuras tubulares (angiogénesis) Krucynski et al; Eur J Cancer 2006;42:

14 Efecto de vinflunina en transición epiteliomesenquimal Durante el proceso de la TEM, las células cambian de un estado epitelial a otro mesenquimal. En los tumores, puede suponer la adquisición de propiedades de metastatización. Tras la transición a un estado mesenquimal, las células pueden revertir a un estado epitelial. La vinflunina podría revertir esa transición TEM. ZEB-1 Slug Snail Twist E-box E-cadherina EMT Fenotipo epitelial E-cadherina Citoqueratinas Fenotipo mesenquimal N-cadherina Vimentina Fibronectina Figueroa A, ASCO 2013

15 Proteins at Adherens Junctions Efecto vinflunina en líneas celulares de cáncer de vejiga durante la transición epiteliomesenquimal, atendiendo a su acción en la expresión de E-cadherina y sus reguladores Las cadherinas: principales moléculas adhesión celular: glucoproteínas transmembrana responsables uniones célula-célula. Impacto de la dinámica de los microtúbulos en los contactos célula-célula basados en E- cadherina. E-cadherin p120-catenin β-catenin α-catenin P P Hakai Actin cytoskeleton Antón-Aparicio, L.M., EMUC 2012

16 Efecto de vinflunina en transición epitelio-mesenquimal Imágenes de contraste de fase de línea celular HT1376 de carcinoma de vejiga humano. Las células fueron tratadas con concentraciones crecientes de vinflunina durante 72 horas. El tratamiento de vinflunina tiene un efecto en la reversión del fenotipo mesenquimal al epitelial a concentraciones en las que tiene menor citotoxicidad (entre 2 y 20 M). Efecto de vinflunina en los niveles de E-cadherina y Hakai en línea celular HT1376 Células tratadas sin vinflunina o a concentraciones crecientes y analizadas a las 72 horas. A concentraciones crecientes de vinflunina, se observa el incremento de E-cadherina y el descenso de Hakai, indicando efecto en la transición epitelio-mesenquimal. Antón-Aparicio, L.M., EMUC 2012

17 Resultados de ensayos clínicos en fase II de vinflunina en 2ª línea de TCCU Nº de pts tratados Dosis inicial (mg/m² c3s) Respuesta global (%) Mediana SLP (meses) Mediana superviv. (meses) Culine et al. (BJC, 2006) Estudio europeo Vaughn et al. (Cancer,2009) Estudio EEUU % */280** 15 % * PS0 = 320 mg/m²/c3s ** PS0 con irradiación pélvica y PS1 = 280 mg/m²/c3s

18 Estudio de registro de vinflunina en cáncer de urotelio T4bN0M0 or TxN2-3 o M1 Progresión tras tratamiento de 1ª línea con platino R A N D O M I Z A C I O N Vinflunina (PS 0: 320mg/m², c3s; PS 0 con irradiación pélvica previa y PS1: 280mg/m² y escalado posterior a 320mg/m²) + tratamiento sintomático (BSC). 2:1 Objetivo principal: Supervivencia Global Tratamiento sintomático (BSC)

19 Principales características de pacientes en la basal (N = 370) VFL + BSC (N= 253) BSC (N= 117) Categorías de edad (n, %) < 65 años > 65 años 135 (53.4) 118 (46.6) 60 (51.3) 57 (48.7) Estado Funcional OMS (n, %) (28.5) 181 (71.5) 45 (38.5) 72 (61.5) Aclaramiento de creatinina por categorías * (54.0) 69 (59.0) (ml/min) [40; 60] 104 (41.9) 41 (35.0) < (4.0) 4 (3.4) (*en la población tratada) Desconocido - 3 (2.6) Número de órganos afectados 1 2 > 3 62 (24.5) 87 (34.4) 104 (41.4) 31 (26.5) 39 (33.3) 47 (40.2) Afectación visceral 187 (73.9) 87 (74.4) Pacientes que recaen o progresan en 6 meses tras la QT previa (%) (N= 250) 82.4 (N= 108) 86.1 Irradiación pélvica/abdominal previa (%) Bellmunt, JCO 2009

20 Resultados de eficacia de la vinflunina Intent-to-treat population Eligible population Bellmunt et al; J Clin Oncol 2009; 27:

21 Confirmación de supervivencia a largo plazo Intent-to-treat population Eligible population 6.9 vs 4.6 m 6.9 vs 4.3 m Prolonga la mediana de supervivencia en 2,3 meses en la población en ITT y en 2,6 meses en la población elegible con significación estadística (p=0,0052) Bellmunt et al; Ann Oncol 2013; doi: /annonc/mdt007

22 Resultados de eficacia de la vinflunina Objetivos secundarios VFL + BSC BSC p SLP (meses) Tasa de respuestas (%) Control de la enfermedad (%) Duración del control de la enfermedad (meses) Mediana SLP (meses) IRC Bellmunt et al; J Clin Oncol 2009; 27:

23 Perfil de seguridad de la vinflunina Hematológica (N= 246) VFL + BSC* BSC Acontecimientos adversos Grado 3/4 Grado 3/4 Anemia 47 (19.1%) 9 (8.1%) Neutropenia 123 (50.0%) 1 (0.9%) Trombocitopenia 14 (5.7%) 1 (0.9%) Neutropenia febril 15 (6.0%) - No hematológica (N= 248) VFL + BSC* BSC Estreñimiento 40 (16.1%) 1 (0.9%) Estomatitis / mucositis 4 (1.6%) 0 Cansancio / astenia 48 (19.3%) 21 (17.9%) Neuropatía sensitiva 3 (1.2%) 0 Bellmunt, JCO 2009

24 Resultados de calidad de vida (I) La vinflunina no induce un detrimento en la calidad de vida. No diferencia estadísticamente significativa con la puntuación global estado de salud EORTC QLQ-C30 (p=0.66) Semana 18 cambio positivo puntuación global del estado de salud en la rama de VFL Von der Maase, ESMO 2008

25 Vinflunine (VFL) as second-line chemotherapy for patients with transitional cell carcinoma of the urothelium (TCCU): A multicenter retrospective study. I. Chirivella 1, E. Grande 2, P. López-Criado 3, B. González-Grajera 4, O. Fernandez 5, C. Santander 6, J.A. Arranz 7, N. Mohedano 8, A. Pinto 9, G. de Velasco 10 1 Hospital Clínico Universitario, Medical Oncology Service, Valencia, Spain. 2 Hospital Universitario Ramón y Cajal, Medical Oncology Service, Madrid, Spain. 3 MD Anderson Cancer Center, Medical Oncology Service, Madrid, Spain. 4 Fundación Hospital Son Llatzer, Medical Oncology Service, Palma de Mallorca, Spain. 5 Complexo Hospitalario Universitario, Medical Oncology Service, Ourense, Spain. 6 Hospital Universitario Miguel Servet, Medical Oncology Service, Zaragoza, Spain. 7 Hospital General Universitario Gregorio Marañon, Medical Oncology Service, Madrid, Spain. 8 Hospital Universitario de Guadalajara, Medical Oncology Service, Guadalajara, Spain. 9 Hospital Universitario La Paz, Medical Oncology Service, Madrid, Spain. 10 Hospital Universitario 12 de Octubre, Medical Oncology Service, Madrid, Spain.

26 Características basales MEDIAN AGE (range) 67 (47-83) ECOG (%, range) 0 (%) 1 (%) 2 (%) MEAN CREATINE CLEARANCE PRIMARY LOCATION N=66 % ml/min 31,8 60,6 7,6 Bladder 54 81,78 Renal Pelvis 9 13,16 Ureteal 2 3 Prostatic urethra 1 1,5 MET LOCATION Lymph nodes 42 63,6 Lung 26 39,3 Bone 18 27,2 Liver 17 25,7

27 Resultados N=66 % CR 1 1,5 PR 17 25,8 SD 28 42,4 PD 20 30,3 Median PFS (m, range) 3.9 ( ) Median OS (m, range) 10.4 ( )

28 Resultados Toxicidades Grade 3-4 (%) N % NEUTROPENIA 6 9 CONSTIPATION 4 6 ABDOMINAL PAIN 4 6 NAUSEA/VOMITING 4 6

29 Factores pronósticos FACTORES DE RIESGO GRUPOS DE RIESGO Hb < 10 g/dl 0= No factores Metástasis hepáticas 1= 1 factor ECOG PS > 1 2= 2 factores 3= 3 factores Bellmunt et al; J Clin Oncol 2010;28:

30 Impacto del tiempo desde la última quimioterapia Análisis retrospectivo de los ensayos clínicos en fase II con tratamiento sistémico en segunda línea en cáncer de urotelio, seguido de una validación externa en el fase III de registro de Vinflunina. Factor Factor type p value MULTIVARIABLE Performance status ECOG 1 vs ECOG 0 < Liver metastases Yes vs no < Anemia <10 vs 10 g/dl < Time since last QT Continuos (log scale) < MULTIVARIABLE MODEL 2 Performance status ECOG 1 vs ECOG 0 < Liver metastases Yes vs no < Anemia <10 vs 10 g/dl < Time since last QT < 3 mo vs 3 mo < Sonpavde, Eur Urol 2013;63:

31 Impacto del tiempo desde la última quimioterapia 5.3 m 7.1 m 8.5 m 8.0 m 10.9 m 12.2 meses 6.7 meses 5.1 meses 3 meses N=570 Sonpavde, Eur Urol 2013;63:

32 Impacto del tiempo desde la última quimioterapia Validación en el fase III de registro El TFPC se asociaba significativamente con la MS y la SLP en los análisis univariables (p<0,05). El TFPC no se asociaba significativamente con la MS cuando se toman en cuenta otros factores pronóstico (mét hep, PS>0, Hb<10) en los análisis multivariables (p>0,05) El TFPC se asociaba significativamente con la SLP en los análisis multivariables (p<0,05) La mediana de SLP para los pacientes en ambas ramas de tratamiento con 0, 1, 2 y 3-4 factores de riesgo era 4,1, 3,8, 1,6 y 1,4 meses, respectivamente (p<0,001) Sonpavde, Eur Urol 2013;63:

33 Impacto de la 1ª línea sobre vinflunina en 2ª línea Impact of first-line platinum therapy on survival in patients with platinum-refractory advanced transitional cell carcinoma of the urothelium (TCCU) treated with vinflunine. Análisis del impacto del tratamiento en primera línea con o sin cisplatino sobre la terapia de segunda línea con Vinflunina. Distribución de los pacientes (n= 357) de acuerdo con factores pronóstico y tratamiento de 1ª línea: Afectación hepática PS >1 Cisplatino previo (n=251). 25% 66% p=0,0007 No cisplatino previo (n=106). 43% 76% p=0,0478 La MS es superior en el grupo de pacientes que han recibido cisplatino con respecto a quienes han recibido carboplatino (HR 0.77; p=0.0294). El análisis multivariado en base a factores pronóstico y administración previa del platino no demostró efecto del CDDP sobre la MS. Fougeray, ASCO 2012

34 Impacto de la 1ª línea sobre vinflunina en 2ª línea Conclusiones: Las diferencias en los factores pronóstico entre los grupos de cisplatino y no-cisplatino pueden explicar las diferencias en MS en pacientes que reciben una 2ª línea La vinflunina reduce el riesgo de muerte en un 24% en el grupo CDDP (HR: 0,76; IC95% 0,58-0,99; p=0,043) y en un 35% en el grupo no-cddp (HR: 0,65; IC95% 0,41-1,04; p=0,0724). La elección de quimioterapia basada o no en cisplatino en primera línea no impacta un beneficio posterior de vinflunina frente a MTS. Fougeray, ASCO 2012

35 Vinflunina en situaciones especiales. Estudio en fase II Características Total, N= 151 (%) Categorías de edad (n, %) < 65 años > 65 años > 75 años 70 (46,4) 81 (53,6) 26 (17,2) Estado Funcional Karnosfsky Afectación renal Acl de creatinina entre 20 y 60 ml/min Localización de la enfermedad Vejiga urinaria Otras localizaciones del tracto urinario 47 (31,3) 50 (37,1) 48 (31,8) 61 (40,4) 106 (70,2) 45 (29,8) Tratamiento con Vinflunina 1ª Línea de enfermedad avanzada 54 (36) Vaughn, Cancer 2009;115:

36 Vinflunina en situaciones especiales. Esquema de tratamiento: Vinflunina 320 mg/m 2 D1 cada 3 semanas Insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina entre 20 ml/min. y 60 ml/min.), estado funcional Karnofsky de 80% ó 90%. Irradiación pélvica previa o edad 75 años: Vinflunina 280 mg/m 2 D1 cada 3 semanas escalado a 320 mg/m 2 en ciclo 2 si buena tolerabilidad Vaughn, Cancer 2009;115:

37 Vinflunina en pacientes con insuficiencia renal Eficacia (revisado por comité indep.) Respuesta parcial Enfermedad estable Progresión de la enfermedad No evaluable Respuesta global RG ptes con insuf renal % (n=151) 15 % 42 % 32 % 11 % 15 % 13% La vinflunina no presentó ninguna evidencia de nefrotoxicidad, incluso en la población con insuficiencia renal. Vaughn, Cancer 2009;115:

38 Vinflunina en pacientes ancianos Estudio en fase II Eficacia (revisado por comité indep.) Respuesta parcial Enfermedad estable Progresión de la enfermedad No evaluable Respuesta global RG ptes > 65 años % (n=151) 15 % 42 % 32 % 11 % 15 % 21% En el análisis preestablecido de subgrupos, se observó que la vinflunina es segura y tan eficaz como en la población general cuando se administra a pacientes de 65 o más años. Vaughn, Cancer 2009;115:

39 Algoritmo de tratamiento El uso de vinflunina está recomendado con nivel de evidencia 1 A en las guías de la ESMO, SEOM y EAU Indicación de tratamiento Pacientes Nivel de evidencia 1 2 Primera línea Fit CisG MVAC HD-MVAC PCG Unfit CbG Ensayo clínico a Segunda línea Fit Unfit Vinflunina Ensayo clínico Paclitaxel/Gem Docetaxel Monoquimioterapia Tratamiento sintomático Castellano D, et al. Cancer Treat Rev 2011 in press

40 Desarrollo futuro Mil enfermos requieren mil curas Ovidio

41 Desarrollo futuro Nuevas dianas Biomar cadores Nuevas estrategias Nuevos agentes QT Ensayos clínicos

42 Conclusiones Pacientes en 2º línea de cáncer vejiga tienen mal pronóstico. Vinflunina es seguro y eficaz. Único fármaco que ha demostrado aumento supervivencia. Nivel de evidencia I en guías. Seguro en poblaciones especiales. Necesidad de nuevos fármacos y ensayos clínicos.

43 MUCHAS GRACIAS FOTO DE VIGO Muchas gracias

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45 Vinflunina en pacientes con disfunción hepática Estudio abierto, multicéntrico, en fase I Estudio secuencial para explorar niveles progresivos de disfunción hepática, desde los más leves a los más graves. Diseño que permite obtener información de pacientes menos afectados para implementar con mayor seguridad la dosis en los pacientes con mayor afectación y, así, optimizar el ratio eficacia/seguridad. Delord, Invest New Drugs 2012

46 Cohortes de tratamiento Definición de las cohortes de tratamiento de acuerdo con el nivel de disfunción hepática Grupo Clasificación de Child Pugh Grupo Grupo 2 A o Grupo 3 B o Tiempo de protrombina > 70% VN 60% VN 50% VN y y Bilirrubina > LSN y 1,5xLSN > 1,5xLSN y 3xLSN y/o Transaminasa s > 1,5xLSN y 2,5xLSN y/o Gamaglutamil transferasas > LSN y 5xLSN y > LSN y/o > 5xLSN y > 3xLSN y > LSN y > LSN Delord, Invest New Drugs 2012

47 Distribución de pacientes Definición de las cohortes de tratamiento de acuerdo con el nivel de disfunción hepática Grupo Nº pts Nº de ciclos Dosis inicial de Nº pts eval vinflunina PK Total Mediana Rango [1-31] Grupo mg/m ,5 [2-3] Grupo mg/m [1-12] 250 mg/m [1-31] Grupo mg/m [4-19] 200 mg/m [1-10] Dosis recomendadas: Grupo 1: 320 mg/m 2 Grupo 2: 250 mg/m 2 Grupo 3: 200 mg/m 2 Delord, Invest New Drugs 2012

48 Farmacocinética Para los 3 grupos, los valores de AUC inf y de Cl tot estaban en el rango de los valores de referencia. A A B B Parámetros PK individuales en referencia y grupos de disfunción hepática: aclaramiento sanguíneo de vinflunina (A) y de exposición sanguínea de 4-Odeacetilvinflunina ajustado a la dosis de 320 mg/m 2 Concentraciones sanguíneas individuales y medias de vinflunina (A) y 4-O-deacetilvinflunina (B) Delord, Invest New Drugs 2012

49 Conclusiones Los parámetros farmacocinéticos de vinflunina y su metabolito activo no se ven afectados por ninguno de los grados de insuficiencia hepática evaluados. Los pacientes incluidos no presentaron toxicidad inesperada o muertes tóxicas. Los acontecimientos adversos más frecuentes fueron neutropenia, anemia, cansancio y estreñimiento. Este estudio demostró que es viable y seguro tratar pacientes con tumores sólidos con insuficiencia hepática con vinflunina, ajustando la dosis al grado de disfunción hepática. Se determinaron las dosis de vinflunina, 320 mg/m 2, 250 mg/m 2 ó 200 mg/m 2 para pacientes con grados crecientes de insuficiencia hepática. Delord, Invest New Drugs 2012

50 ASCO 2013 Advanced Urothelial Carcinoma (UC) Nomogram to estimate the activity of second-line therapy (G Sonpavde, 4524 PD) Impact on previously reported prognosis factors (liver mets, Hb <10g/dL, ECOG PS 1, Time From Prior Chemotherapy) on PFS 6 months (PFS6) and response rat Retrospective review of pooled phase II of 2 nd line systemic therapy: 570 evaluable pts out of 748 pts from 12 trials (3 multi-arms) PFS6: 22.2% & RR: 17.5%, varied significantly based on all prognosis factors Trials included in the analysis ASCO 2013 Nomogram to predict PFS6

51 Confirmación de resultados en España (I) Estudio observacional, retrospectivo, multicéntrico. 45 pacientes tratados con vinflunina tras fracaso a platino entre abril de 2010 y diciembre de Características de los pacientes: N=45 pacientes Edad [rango] 68 años [47-83] Estado Funcional OMS (n, %) 0 1 Mediana aclaramiento de creatinina 2 7 (15,6%) 33 (73,3%) 5 (11,1%) 59 ml/min Localizaciones primarias Sal de platino previa Localizaciones metastásicas Vejiga Pelvis renal Uretra prostática Cisplatino Carboplatino Ganglios linfáticos Pulmón Óseas Hígado 39 (86,7%) 5 (11,1%) 1 (2,2%) 20 (45%) 25 (55%) 27 (60%) 18 (40%) 13 (29%) 10 (22%) De Velasco, ASCO 2013

52 Confirmación de resultados en España (II) Mediana de ciclos administrados: 5 (1-18). Eficacia: Respuesta completa 1 (2,2%) Tolerabilidad grados 3/4: Número de pts (%) Respuesta parcial Enfermedad estable Progresión de la enfermedad Mediana SLP Mediana de supervivencia 11 (24,4%) 18 (40%) 15 (33,4%) 4 meses (IC 95%: 2,2-5,7) 11 meses (IC 95%: 3,5-18) Neutropenia 6 (13%) Estreñimiento 4 (9%) Dolor abdominal 4 (9%) Nausea/vómitos 3 (6%) Las metástasis hepáticas fueron el principal factor pronóstico para supervivencia global (p=0,04). Estos datos confirman que la vinflunina es un agente activo en cáncer de urotelio tras fracaso a platinos. De Velasco, ASCO 2013

53 Estudios en marcha nuevas dianas 2ª línea Agent Pazopanib Cabozantinib Ramuricunab or IMC-18F1 Lapatinib Eribulin OGX-427 BKM120 PF Target VEGFR/PDGFR VEGFR/cMET IgG1/VRGFR HER1 Y HER2 Tubulin HSP27 PI3K TGFβR/ALK1