Novedades en el tratamiento del Cancer de Vejiga Vicente Guillem Porta Instituto Valenciano de Oncologia

Transcripción

1 Novedades en el tratamiento del Cancer de Vejiga Vicente Guillem Porta Instituto Valenciano de Oncologia

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3 Incidencia: casos anuales en España Varones y Mujeres (4,7:1). 4º cáncer mas frecuente en hombres 10º cáncer mas frecuente en la mujer - Mortalidad: muertes anuales en hombres y 781 mujeres. El 70-75% de los casos se pueden atribuir al Tabaco y un 20 % ocupacional.

4 Enfermedad de adultos añosos Edad media al diagnostico 65 años Edad media de mortalidad de 72 años El 90-93% de los casos son Carcinomas de células transicionales El 80% de los casos son no infiltrantes RTU + QT intravesical El 20% son tumores infiltrantes Cistectomia, Quimioterapia

5 Enfermedad potencialmente curable pero

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7 Frecuentemente asociado con enf. concomitantes Alteración de la función renal por: edad cirugía previas la propia enfermedad Importancia de los factores pronósticos. Localizaciones más frecuentes: Hueso (20%), Ganglios Linfáticos (15%), Pulmón (12%), Hígado (7%), Piel (6%). Supervivencia media: 3-6 meses

8 La supervivencia del cancer vesical infiltrante es pobre, con pocos avances en los últimos 20 años. El tratamiento estándar es la cirugía, mediante cistoprostatectomia radical. La edad al diagnostico esta aumentando en los países desarrollados, con muchos pacientes por encima de los 70 e incluso de los 80 años, con contraindicaciones quirúrgicas en muchos de ellos. La preservación vesical es posible con QT-RT, con buena función vesical a largo plazo. Estudios en UK: BCON (oxigenación tumoral) y BC2001 (5FU +Mitomicin)

9 Puede considerarse una enfermedad diseminada de inicio El tratamiento sistémico debe contemplarse desde el inicio La QT es la principal opción terapéutica para el cáncer de vejiga metastásico A pesar de buenas respuestas, la enfermedad progresa y supervivencias a largo plazo son poco frecuentes Sup. 5 años: 32% M+ Ganglionares 5-10% enf. avanzada ó metastática La supervivencia mediana con tratamiento de soporte es de 4-6 meses, con MQT es 7-8 meses y con PQT es meses

10 Actividad de Fármacos citostáticos Fármacos Índice de Respuesta Paclitaxel 40% Cisplatino 30% Gemcitabina 26% Methotrexate 26% Ifosfamida 25% Carboplatino 15% Vinblastina 15% Docetaxel 13% Adriamicina 10%

11 MVAC Metotrexate 30mg/m 2 dias 1, 15 y 22 Vinblastina 3mg/m 2 dias 2, 15 y 22 Adriamicina 30 mg/m 2 dia 2 Cisplatino 70 mg/m 2 dia 1 EFICACIA TOXICIDAD - 72% RO - Muertes toxicas 3% - 36% RC - Sepsis 25% - Mielosupresio GIII/IV - Mucositis 49%

12 Esquemas de QT (Ensayos Fase III) Autor TTO N RO Mediana Superv. Mejor Brazo Loehrer M-VAC % 12.5 m M-VAC CDDP % 8.2 m Logothetis M-VAC 65 65% 12.6 m M-VAC CISCA 55 4% 10.0 m Bamias M-VAC % 14.2 m M-VAC DC % 9,3 m Sternberg HD-MVAC % 14.5 m Igual Von der Maase M-VAC % 14.1 m M-VAC % 14.8 m Igual GC % 13.8 m Bellmunt PCG % 15.7 Igual GC % 12.8

13 Annals of Oncology 17 (Supplement 5): v118 v122, 2006

14 MVAC GC SG 15.2 m 14.0 m RO 46% 49% No diferencias estadísticamente significativas. Mejor perfil de toxicidad GC. Annals of Oncology 17 (Supplement 5): v118 v122, 2006

15 Tratamiento de primera línea para pacientes FIT : Combinaciones con Cisplatino Gemcitabina/ Cisplatino MVAC (+ GCSF) (Grado de recomendacion: A)

16 CG vs TCG: mejor el triplete, aunque diferencias (SG y SLP) no estadísticamente significativas. Bellmunt J, J Clin Oncol 2011)

17 La probabilidad de conseguir RO o RC es menor con Carboplatino No existen estudios Fase III Esquema N RC RO SG MVAC MCaVi MVEC MVECarbo GC GCarbo MVAC PacCarbo CIS Carbo CIS Carbo CIS Carbo 47 17% 0% 52% 39% 16m* 9m* 55 25% 11% 71% 41% 13m 9m % 9% 66% 59% 12.8 m 9.8 m 80 23% 9% 66% 59% 15.4 m 13.8 m Galsky. Annals of Oncology 23: , 2012

18 Las combinaciones con CDDP son superiores a las combinaciones sin CDDP Las combinaciones de CDDP y Taxanos son inferiores a M-VAC ó CG en 1ª línea Carboplatino es inferior a Cisplatino Tripletes no mejoran a dobletes GC + Paclitaxel vs GC SG: 15.7 vs 12.8 m (p=0.10)

19 Hasta un 50% de pacientes con Cancer de vejiga no son elegibles para tratamiento con CDDP Unfit : Al menos 1 de los siguientes ECOG 2 Aclaramiento de creatinina < 60 ml/m Perdida de audición 2 Neuropatia periferica 2 Insuficiencia cardiaca clase III J Clin Oncol 29: , 2011

20 Sustituir cisplatino por Carboplatino u oxaliplatino Dividir la dosis de Cisplatino Dobletes sin Cisplatino Monoterapia (docetaxel, paclitaxel, gemcitabina, ifosfamida, pemetrexed, vinflunina) No hay ensayos Fase III Algunos estudios incluyen pacientes fit y unfit Combinaciones activas. pero con menor índice de respuestas y supervivencia que las combinaciones de cisplatino

21 CANCER DE VEJIGA fit vs unfit Mediana de Sup FIT cisplatin meses UNFIT carboplatin 6-9 meses (30-50%)

22 Combinaciones con carboplatino: Actividad del Carbo (7 estudios Fase II) RO: 12% (6-21%) Carbo + MTX + VBL o M-CAVI (resultados inferiores a MVAC en fase II comparativo) Resp.: 30-40% sup.. Med.: 8-10 m CBCDA-Gemcitabina: 44-62% RO (6-11% RC) 1 Dash A, et al., Cancer Aug 1;107(3): Bellmunt J et al : Balducci L, Oncologist. 2000;5(3): De Santis et al, Curr Opin Urol 17: , 2007

23 Primera línea: Pacientes fit para cisplatino: GC o MVAC Pacientes unfit para cisplatino: Gem+Carbo Segunda línea: Pacientes fit para quimioterapia: vinflunina (evidencia I,A, el único ensayo en fase III aleatorizado válido en estos pacientes) Pacientes unfit para quimioterapia: ensayo clínico Bellmunt. ESMO Guidelines Working Group

24 CLINICOS ECOG M+ hepáticas RC tras QTNA (Sup. A 5 años de 85% vs 43%) ERCC1 Mejor pronostico pacientes con MDR1 <75% MDR1 Mejor pronostico pacientes con MDR1 <75% COXEN

25 Factores Pronósticos (M-VAC) FACTOR % pts Sup. Media IC 95% Karnofsky >80 No M+ viscerales Karnofsky >80 Si M+ viscerales Karnofsky <80 No M+ viscerales Karnofsky <80 Si M+ viscerales

26 Factores Pronósticos (M-VAC) Nº Factores % pts Sup. Media Sup. 5 a IC 95% % % %

27 ERCC fue un factor independiente de Supervivencia

28 Gene expression predicts response and OS in bladder cancer patients treated with MVAC Williams, Cancer Res 2009

29 QT DE SEGUNDA LINEA

30 Es una necesidad médica. Hasta ahora, no existia ninguna opción de tratamiento aprobada para pacientes con cancer de vejiga que progresaban a un régimen basado en platino. La supervivencia media es de 7 meses Los pacientes suelen ser mayores y con comorbilidades

31 QT DE SEGUNDA LINEA Autor Molecula QT previa N RO (%) SLP MEDIANA SUP (M) Mc Caffrey, 1997 Docetaxel SI NR 9 Papamichael, 1997 Paclitaxel NR 14 7 NR NR Vaughn, 2002 Paclitaxel NO ,2 7,2 Joly, 2004 Paclitaxel NO ,5 Lorusso, 1998 Gemcitabina SI ,8 5 Gebbia, 1999 Gemcitabina SI NR 13 Albers, 2002 Gemcitabina NR ,9 8,7 Moore, 2003 Oxaliplatino SI ,5 7 Sweeney, 2006 Pemetrexed SI ,9 9,6 Galsky, 2007 Pemetrexed SI 12 8 NR NR Culine, 2006 Vinflunina NR ,0 6,6 Vaughn, 2009 Vinflunina SI ,8 8,2

32 Bellmunt, JCO 2009

33 Diseño del estudio T4bN0M0 or TxN2-3 o M1 Progresión tras tratamiento de 1ª línea con platino R A N D O M I Z A C I O N 2:1 Vinflunina (PS 0: 320mg/m², c3s; PS 0 con irradiación pélvica previa y PS1: 280mg/m² y escalado posterior a 320mg/m²) + tratamiento sintomático Tratamiento sintomático (BSC) Estratificación: Centro, refractario (PE en los 2 primeros ciclos) frente a no refractario Abierto en mayo 2003 / cerrado en agosto centros activos de 21 países Pacientes reclutados: 370 (253/117) Tratamiento: hasta progresión de la enfermedad (mínimo de BSC 18 semanas) Bellmunt, JCO 2009

34 Función distribución supervivencia Resultados de eficacia Supervivencia global; población por protocolo [N=351 (95% / ITT)] VFL + BSC BSC VFL + BSC N= 244 BSC N= 107 Nº de eventos Nº censurados (%) 46 (18.9) 9 (8.4) Mediana supervivencia (meses) (95% Cl) Hazard ratio (95% CI) 6.9 (5.7, 8.0) 0.75 (0.59, 0.96) Valor p* (3.8, 5.4) Supervivencia global (meses) Bellmunt, JCO 2009

35 Resultados de eficacia: objetivos secundarios VFL + BSC BSC Número de pacientes randomizados RG (CIR*) pacientes evaluables N= 185 N= 85 N (%) 16 (8.6) 0 95% CI (5.0, 13.7) p= Control de la enfermedad (%) 104 (41.1) 29 (24.8) IRC 95% CI (35.0, 47.4) p= (17.3, 33.6) Mediana de duración de respuesta 7.4 (4.5, 17.0) - (meses) CIR* 95% CI Mediana duración control enfermedad 5.7 (5.0, 6.3) 4.2 (3.8, 4.9) (meses) CIR* 95% CI Mediana SLP (meses) IRC* % CI (2.1, 4.0) p= (1.4, 2.3)

36 Vinflunina Factores Pronosticos Variable HR p Afectación Hepática No Nº de órganos afectos < 1 AST Anormal Fosfatasa alcalina Anormal Hemoglobina 0.44 <.001 < 10 g/dl ECOG 0.61 < Bellmunt, JCO 2009

37 Vinflunina Factores Pronosticos Bellmunt, JCO 2009

38 Primera línea: CANCER DE VEJIGA ESMO GUIDELINES Pacientes fit para cisplatino: GC o MVAC Pacientes unfit para cisplatino: Gem+Carbo Segunda línea: Pacientes fit para quimioterapia: vinflunina (evidencia I,A, el único ensayo en fase III aleatorizado válido en estos pacientes) Pacientes unfit para quimioterapia: ensayo clínico Bellmunt. ESMO Guidelines Working Group

39 Año de aprobacion Riñon Prostata Vejiga 2006 Sunitinib 2007 Sorafenib Temsirolimus 2008 Degarelix 2009 Everolimus Sipuleucel T 2010 Bevacizumab Abiraterona Cabazitaxel 2011 Pazopanib Denosumab 2012 Axitinib Enzalutamida Alpharadin

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42 Cancer de Vejiga Evidencias moleculares La secuenciación del genoma (Atlas del Genoma humano TCGA) esta llevando a la aparición de nuevos datos Mejoría en la comprensión de las alteraciones somáticas: Mutaciones, amplificaciones, deleciones, ganancia de copias Identificando potenciales nuevas dianas moleculares Identificación de subtipos moleculares con firmas genéticas distinta Nature. Enero 2014

43 Slide 7 Presented By William Kim at 2014 ASCO Annual Meeting

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45 Significantly Mutated Genes (SMGs) Presented By William Kim at 2014 ASCO Annual Meeting

46 Significantly Mutated Genes (SMG) Presented By William Kim at 2014 ASCO Annual Meeting

47 Alta frecuencia de mutaciones inactivadotas en genes reguladores epigenéticos Alta frecuencia de mutaciones de TP53, HRAS, RB1 y PIK3CA. Problemas Muchas de las moléculas implicadas en estas mutaciones no pueden ser inhibidas Son realmente esas moleculas drivers

48 Actualmente se esta focalizado en 3 vías de señalización: Receptor de Tirosina Kinasa Desregulación del ciclo celular Vía de PIK3CA/mTOR

49 ERBB2 (6%) FGFR3 (13%) MET (2%) FGFR1 (6%) KRAS (4%) BRAF (2%) Fármacos LJM 716 TDM1 Trastuzumab Lapatinib Neratinib Proliferación Supervivencia celular

50 ERBB2 (6%) FGFR3 (13%) MET (2%) FGFR1 (6%) KRAS (4%) BRAF (2%) Fármacos contra FGFR Dovitinib (TKI 258) BGJ 398 Debio 1347 A2D 4547 E3810 BAY LY Proliferación Supervivencia celular

51 ERBB2 (6%) FGFR3 (13%) MET (2%) FGFR1 (6%) KRAS (4%) BRAF (2%) Fármacos contra MET Cabozantinib - RO: 13% - SLP: 4m - SG: 7m Proliferación Supervivencia celular

52 TP53 34% MDM2 5% CDKN2A 25% CCND1 14% RB1 15% E2F3 21% Fármacos LEE 001 LY Palbociclib Progresión del ciclo celular

53 Las alteraciones esta vía de señalización son frecuentes (35%) La mutación de PIK3CA no predice la respuesta a inhibidores de PIK3CA La inhibición de mtor puede se una estrategia mas importante BEZ 235 BKM 120 GAC 5068 LY Everolimus EVEROLIMUS PFS 2.6 m SG 8.3 m RO 5% 1 pte en RC 4 años

54 El cancer infiltrante de vejiga constituye un grupo de enfermedades biológicamente heterogéneas Distinta evolución clínica Distinta respuesta a la Quimioterapia BASAL: activación de p63, diferenciación escamosa, presentación agresiva LUMINAL: Activación de PARP, trascripción de receptor estrogenico, mutaciones de FGFR3, sensibilidad a inhibidores de FGFR P53-like: Resistentes a QT Cancer Cell 25,2: , February 2014

55 Slide 22 Presented By William Kim at 2014 ASCO Annual Meeting

56 Cancer de Vejiga Subtipos moleculares Subtype summary Presented By William Kim at 2014 ASCO Annual Meeting

57 Es una enfermedad muy heterogénea Con alteraciones genéticas en mas del 60% de los pacientes, Muchas de ellas relacionadas con el tabaco Muchas de ellas susceptibles de ser inhibidas Oportunidad para tratamientos dirigidos a las alteraciones moleculares La secuenciación masiva puede identificar grupos de pacientes homogéneos y estratificarlos para Ensayos Clinicos

58 Cancer de vejiga Evidencias moleculares El cancer de vejiga es una enfermedad con alteraciones genéticas en mas del 60% de los pacientes muchas de ellas susceptibles de ser inhibidas La secuenciación masiva puede identificar grupos de pacientes homogéneos y estratificarlos para Ensayos Clinicos El problema es que. - Cada alteración es relativamente poco frecuente - Se necesita estudiar a gran numero de pacientes para para poder incluir a unos pocos pacientes en ensayos. - Para FGFR3 se necesitan estudiar 200 ptes para reclutar 20.

59 Dianas Moleculares Antiangiogénicos Inhibidores de m-tor Inhibidores de PARP Inhibidores de stem-cells

60 Conclusiones Tumor quimiosensible pero escasa duración de respuesta. Cisplatino-Gemcitabina sigue siendo el estándar en primera línea (M-VAC ó tripletes, más tóxicos.) En segunda línea: numerosos fármacos en mono-poliqt. Vinflunina mantiene actividad antiangiogénica en el organismo cuando ya no hay actividad citotóxica. Vinflunina aumenta tasas de respuesta y parámetros de supervivencia. Nuevos tratamientos: importancia de las dianas moleculares. El genotipado de los tumores es difícil, debido a la gran variabilidad entre ellos. Definir qué tipo de tumores se beneficiarían de un determinado tratamiento.

61 CONSERVACIÓN VESICAL

62 Pacientes con cancer vesical infiltrante (119) RC (T0, n = 101) RP>75% (Ta or Tis, n = 14) tras QT+RT Dosis de RT 60 Gy Objetivo: comparar resultados a largo plazo en pacientes con RC ó casi RC Resultados: Indice de cistectomias de rescate, recidivas vesicales, supervivencia especifica, supervivencia global

63 Conservation vesical: Resultados en pacientes con RC y RP Resultados a 5 años, % T0 Ta/Tis P SG Supervivencia especifica Supervivencia sin Cistectomia de rescate No diferencias en recidivas vesicales y cistectomias de rescate Los autores recomiendan que pacientes con Ta or Tis tras la induccion continuar con conservacion vesical Mitin T, et al. ASCO GU Abstract 284.

64 Slide 6 Presented By Toni Choueiri at 2014 ASCO Annual Meeting

65 MPDL3280A: Summary of ORR in UBC <br />Efficacy-evaluable population with UBC in Phase I expansion Presented By Thomas Powles at 2014 ASCO Annual Meeting

66 Cáncer de Vejiga Metastasico ECOG Edad, comorbilidades Función renal Extensión de la enfermedad? Es candidato a recibir Quimioterapia SI NO FIT Unfitt TTO Paliativo CDDP No CDDP

67 Cáncer de Vejiga Metastático ECOG Edad, comorbilidades Función renal Extensión de la enfermedad? Perfil molecular Tratamiento Biológico (FIT y UNFIT) Terapia dirigida Otros tratamientos

68 QT NEOADYUVANTE

69 Ventajas Cáncer infiltrante de vejiga QT Neoadyuvante Valora la quimiosensibilidad del tumor Mejora la preservación de organo Desventaja Discordancia entre estadio clínico y patológico Retraso de un tratamiento potencialmente curativo

70 Estudio N QT TTO Local Sup (CR vs CR+QT)

71 QT adyuvante en cáncer de vejiga Ensayo Fase III EORTC intergroup (pt3t4 and/or N+ M0)

72 Slide 4 Presented By Toni Choueiri at 2014 ASCO Annual Meeting

73 Updated 2013 meta-analysis of adjuvant cisplatin-based chemotherapy in muscle-invasive bladder cancer Presented By Toni Choueiri at 2014 ASCO Annual Meeting

74 QT adyuvante en cáncer de vejiga EORTC Ensayo clínico randomizado con mayor numero de pacientes y seguimiento. 284 pacientes pt3-pt4, N0,N+. (de 1,344 previstos) Apoya el uso de QT adyuvante con CDDP No obstante, no existen datos robustos que muestren una clara ventaja La SLP mostraba aumento significativo (mediana de 2.92 años vs 0.93 años para solo cirugia (HR 0.52, 95% CI [0.39, 0.71]; p < ). La SG presenta una mediana de 6.75 vs 4.6 años, 22% reducción en riesgo de muerte, pero no era estadísticamente significativo (HR 0.78, 95.09% CI [0.56, 1.08]; p = 0.13). Aumento supervivencia en N- (Stenberg) Metaanalisis de 2005, mostraba 25% disminucion en riesgo de muerte. (HR 0.75, 95% CI [0.6, 0.96]; p = 0.019). Interpretación limitada por el numero de pacientes y calidad del estudio Probablemente, si se suma el EORTC a los ensayos clinicos pequeños, los resultados puedan ser positivo.

75 QT adyuvante en cáncer de vejiga Pero como dice Dean Bajorin (MSKCC), esto todavía puede ser poco... Y desde luego tarde, ya que el estándar actual es la QT Neoadyuvante... Y representa la plataforma para avanzar en este campo

76 Cáncer de Vejiga Metastasico Conclusiones El Cáncer de vejiga es un tumor quimiosensible El régimen de QT debe ser una combinación, de 2-4 fármacos activos, que incluya CDDP El objetivo, para obtener largas supervivencias debe ser la obtención de RC La cirugía de rescate tiene un papel importante en pacientes seleccionados El régimen GEM-CDDP es igual de eficaz y menos toxico que MVAC. Nuevas combinaciones y secuencias están ofreciendo resultados esperanzadores