Situaciones Especiales en Hepatitis B: Embarazo e Inmunosupresión

Transcripción

1 Situaciones Especiales en Hepatitis B: Embarazo e Inmunosupresión Dr Adrián Gadano Sección Hepatología Hospital Italiano de Buenos Aires Fundación ICALMA

2 Caso clínico Mujer, 28 años, nacida en China Cursando 1er trimestre de embarazo. Durante el screening presenta HBsAg+ ener/2006 Hemoglobina 13.5 mg/dl Plaquetas /mm3 Bilirrubina T 0.9 mg/dl Bilirrubina D 0,4 mg/dl TP 80% AST 23 UI/L ALT 29 UI/L Creatinina 0,6 mg/dl Albúmina 4.2 gr/dl

3 Caso clínico Ecografía Abdominal NORMAL Elastografía hepática: 5.2 Kpa (F0-F1) Qué debemos hacer? feb/2006 IgG HAV + Elisa HCV - HIV - HBsAg + HBe Ag + HBe Ac - Core total HBV + HBV DNA > UI/ml

4 Hepatitis B-transmisión perinatal 240 millones de personas tienen infección crónica por hepatitis B en el mundo. Alto numero de embarazadas con HBsAg en áreas endémicas. Movimientos migratorios. Sin inmunoprofilaxis hay hasta un 70% a 90% de probabilidad de trasmision perinatal. La combinación de inmunoprofilaxis con HBIG y la vacunación VHB tiene una tasa de eficacia protectora de al menos del 85%. Los niveles elevados de ADN HBV maternos son un factor de riesgo independiente en la falla de inmunoprofilaxis, que es de alrededor del 30 %. Buchanan C, et al. Clin Liver Dis. 2010;14: Okada K, et al. N Engl J Med. 1976;294: Stevens CE, et al. JAMA. 1985;253: Zhang SL, et al. World J Gastroenterol. 2004;10:

5 Hepatitis B- detección prenatal Es fundamental realizar HBsAg y anticore total a todas las mujeres embarazadas (OMS). Si resulta positivo se debe realizar un status HBe y HBV DNA ya que esto determina la necesidad de tratamiento. Para mujeres que no asisten a control prenatal, la detección debe hacerse cuando la mujer ingresa al hospital para el parto. AASLD 2009, EASL 2012, ALEH 2011

6 Hepatitis B Embarazo-situaciones Mujeres con diagnostico de hepatitis B (HBV) en el embarazo. Mujeres con HBV que no estan en tratamiento y se embarazan. Mujeres con HBV y tratamiento antiviral instaurado que se embarazan. Mujeres con HBV en edad reproductiva con deseos de embarazo.

7 Hepatitis B Embarazo-situaciones Mujeres con diagnostico de hepatitis B (HBV) en el embarazo. Mujeres con HBV que no estan en tratamiento y se embarazan. Mujeres con HBV y tratamiento antiviral instaurado que se ebarazan. Mujeres con HBV en edad reproductiva con deseos de embarazo.

8 HBV en embarazo Embarazada HBsAg pos: Tiene indicación de tratamiento independientemente del embarazo? Tiene indicación de tratamiento para minimizar el riesgo de transmisión vertical? No requiere tratamiento

9 HBV en embarazo Primer trimestre Minimizar la exposición del feto a los NAs (probable defecto mitocondrial en el feto). Fase inmunotolerante: Monitorizar carga viral sin tto. Pacientes con cirrosis: tratar o continuar el tratamiento (evitar flares). Tercer trimestre Reducir viremia para minimizar transmisión. Fase Inmunotolerante con carga viral alta: Tratamiento Falla a inmunoprofilaxis en embarazo previo: Tratamiento

10 Es mandatorio tratar a toda paciente embarazada con altos niveles de HBV DNA

11 HBV en embarazo El riesgo de transmisión está relacionado con la carga viral del VHB materna < 10 6 copias/ml NO TRATAMIENTO 10 6 copias/ml TRATAMIENTO Tenofovir, Lamivudina, Telbivudine Desde fin de 2do trimestre (o principio del 3er) TODOS LOS NEONATOS DEBEN RECIBIR VACUNA HBV AL NACIMIENTO + INMUNOGLOBULINA HBV (HBIG)

12 7,6 6,7 3,2 0

13 HBV en embarazo Categorías según FDA Tenofovir Telbivudine Lamivudine Entecavir Adefovir Category B Category B Category C Category C Category C 1. Gilead Sciences, Full Prescribing Information for Viread (tenofovir) Novartis, Full Prescribing Information for Tyzeka (telbivudine) GlaxoSmithKline, Full Prescribing Information for Epivir-HBV (lamivudine) Bristol-Myers Squibb, Full Prescribing Information for Baraclude (entecavir) Gilead Sciences, Full Prescribing information for Hepsera (adefovir dipivoxil) 2009.

14 HBV en embarazo Tenofovir La prevalencia de defectos al nacimiento para TDF no difiere de la observada en poblacion general (2.7%). 1 er trimestre : regimenes con TDF 2.4% 2 do o 3 er trimestre : regimenes con TDF 1.6% Brown B, et al., AASLD 2009; Reporte del APR (Antiretroviral Pregnancy Registry)

15 Hepatitis B Embarazo-situaciones Mujeres con diagnostico de hepatitis B (HBV) en el embarazo. Mujeres con HBV que no estan en tratamiento y se embarazan. Mujeres con HBV y tratamiento antiviral instaurado y se embarazan. Mujeres con HBV en edad reproductiva con deseos de embarazo.

16 Pacientes que ya estaban bajo tratamiento Analizar caso a caso y evaluar el riesgo de suspensión de terapia vs el riesgo de teratogenicidad Paciente con interferón rotar a NAs. Continuar el tratamiento en aquellas pacientes con enfermedad hepática avanzada. Si se decide continuar rotar a drogas con buen perfil de seguridad (categoría B: TDF).

17 Hepatitis B Embarazo-situaciones Mujeres con diagnostico de hepatitis B (HBV) en el embarazo. Mujeres con HBV que no estan en tratamiento y se embarazan. Mujeres con HBV y tratamiento antiviral instaurado y se embarazan. Mujeres con HBV en edad reproductiva con deseos de embarazo.

18 Pre- embarazo Mismas indicaciones de tratamiento que en el adulto: Inmunotolerantes pueden embarazarse sin necesidad de iniciar tratamiento (si carga viral alta tto en el 3er trimestre). Paciente HBV con Indicación de Tratamiento: Plan de embarazo alejado: NAs o Interferón (6 meses de anticonceptivos). Embarazo posible: NAs (TDF)

19 Tratamiento de la Hepatitis B Pacientes bajo Inmunosupresion

20 Reactivación de HBV Abrupta reaparición o aumento de DNA HBV en un paciente con una HBV previamente resuelta o inactiva Algunas veces puede ser espontánea Mas común por el uso de inmunosupresores J. Hoofnagle, Hepatology 2009

21 Distribución geográfica del la hepatitis B crónica prevalencia de HBsAg 8% - High 2-7% - Intermediate <2% - Low 400 millones de infectados crónicos Anti-HBc / Anti-HBs: La prevalencia es mucho mayor!! Source: Division of Viral Hepatitis, CDC and Prevention. Available at:

22 Vía de replicación del HBV 2. Denudamiento viral Núcleo 3. Reparación 1. HBV se une a los receptores de membrana y penetra en la celula Espacio extracelular 11. Virión completo que brota de la membrana celular Hepatocito 6. Traducción en proteínas 4. Transcripción 7. Ensamblaje del core y empaqueta miento del RNA 10. Ensamblaje de la nucleocápsode y de la envoltura cccdna 5. mrna deja el núcleo 8. Síntesis de DNA por TR TR 9. Síntesis de DNA + por polimerasa

23 cccdna: El malo de la película en la hepatitis B crónica. cccdna Puede permanecer de por vida en el núcleo del hepatocito!!! HBV DNA

24 Teniendo en cuenta este cuadro "The Fields" Van Gogh, 1890 Cuál es el rol de la inmunosupresión?

25 Los pacientes infectados por HBV: Pueden ser sometidos a trasplantes: hígado, riñon, medula ósea Pueden necesitar quimioterapia estándar, TACE u otro tipo de inmunosupresión: Rituximab Infliximab Etanercept Adalimumab Abatacept, Atacicept, Tocilizumab Riesgo de rectivación del HBV!!!

26 Reactivación de Hepatitis B por Agentes inmunosupresores Aumento de la carga viral de HBV > x 10 relacionado a IS, pudiendo reaparecer HBeAg. Incremento de la ALT. Prevalencia: 14-72%. Expresión variable: De Subclínica a Fulminante. Puede ocurrir en cualquier momento durante la quimioterapia o después de haberla finalizado. La mayoría de los pacientes son HBsAg +. Puede ocurrir en casos aislados de anti-hbc + e incluso en pacientes anti-hbs +. Tasa de mortalidad: 4-60%.

27 Reactivación de Hepatitis B por Agentes inmunosupresores No es el mismo riesgo Rituximab alto riesgo Infliximab Etanercept bajo/moderado riesgo Adalimumab Abatacept, Atacicept, Tocilizumab sin datos

28 Reactivacion de Hepatitis B por Agentes Inmunosupresores

29 Rituximab Anti CD-20. Enfermedades hematológicas malignas, Espondilitis anquilosante, Artritis reumatoide, PTI La mayoría de los reportes son en combinación con glucocorticoides aunque existen reportes de monoterapia con rituximab.

30 Rituximab-related viral infections in patients with lymphoma Leuk Lymphoma Review. Medline: 64 casos de infecciones virales. 5 meses (1-20). HBV 39%. CMV 23 %. VZV 9 %. Hasta 52% de mortalidad en casos de reactivation del HBV

31 Falla hepática por reactivación del virus Hepatitis B Inducida por Rituximab en paciente con Anti-HBs + The patient was HBsAg- and anti-hbs-positive with elevation of aminotransferases in September Hepatic encephalopathy appeared from November 26 and the patient died in January 2005 from liver failure. Sera, Ann Int Med 2006

32 Rituximab casos de reactivación en pacientes Anti-HBs +

33 Anti TNF-α. Anti TNF-a: Infliximab Enfermedad inflamatoria intestinal, artritis reumatoide, enfermedad de Still, etc. Posibilidad de reactivación desde la semana 6 de tratamiento a los 24 meses a partir de la primera dosis.

34 Tratamiento con Infliximab en la enfermedad de Crohn en pacientes con Hepatitis B crónica Ueno, Dig Dis Sci 2005

35 Evolución de los marcadores virales serológicos durante el tratamiento con Etanercept y luego del tratamiento con Lamivudine. Ankylosing spondylitis Martínez Montiel, Liver Int 2008

36 Cómo provoca la reactivación de HBV la administración de anti-tnf-?

37 El anti-tnf-a y la reactivación de HBV Los Linfocitos T citotóxicos y el TNF-a juegan un papel crítico en el control de la replicación viral y en la eliminación de células infectadas por HBV. Los efectos antivirales del TNF-a pueden ser antagonizados por anticuerpos anti-tnf-a llevando a la replicación del HBV y exacerbando la enfermedad. Parkin J, Cohen B. Lancet 2001

38 Tratamiento: Que se puede hacer? Analogos de los núcleos(t)idos En pacientes bajo un esquema inmunosupresor, el uso de drogas antivirales debe ser considerado antes del tratamiento Lamivudina Adefovir Entecavir Telbivudina Tenofovir

39 Lamivudine: Evidencia 3 metanalisis (12 estudios) Enfermedades hematológicas malignas y tumores sólidos. Todos los pacientes eran HBsAg +. 9/12 incluían quimioterapia con glucocorticoides. LAM 100 mg/d (desde el día -19 hasta el día + 365). La reactivación de HBV ocurrió en el 7% de los pacientes que recibieron LAM vs 38% de los controles. 10 muertes asociadas a la reactivación del HBV: 9 controles; 1 en LAM. Loomba et al, Ann Intern Med 2008

40 Resistencia a lamivudine y exacerbación de Hepatitis B en pacientes con enfermedad de Crohn bajo tratamiento con Infliximab Esteve, Inflamm Bowel Dis, 2007

41 Resistencia a largo plazo Años DiMarco Hepatology Marcellin AASLD < 1 Colonno APASL 2008 < 1 1 Mayor Barrera Genética LAM ADV ETV TBV TDV DiBisceglie AASLD Heathcote EASL

42 Guias en pacientes HBV bajo tratamiento immunosupresor (I) 1. El testeo de HBsAg y anti-hbc debe ser realizado en pacientes con riesgo de reactivación por HBV, antes de realizar el inicio de la quimioterapia o la terapia inmunosupresora. (A1) 2. La terapia profiláctica antiviral es recomendada para portadores de HBV (HBsAg pos) al inicio del tratamiento quimioterápico o de un curso limitado de inmunosupresores: - Los pacientes con ADN VHB <2.000 UI deben continuar el tratamiento durante 12 meses después de la finalización de la terapia inmunosupresora. - Los pacientes con ADN VHB > UI deberían continuar el tratamiento hasta alcanzar el objetivo del tratamiento como en pacientes inmunocompetentes. ALEH 2011, EASL 2012

43 Guías en pacientes HBV bajo tratamiento immunosupresor (II) 3. Tenofovir o Entecavir se prefieren si esta prevista una larga duración de tratamiento o en pacientes con alto HBV DNA. (C1) 4. En pacientes con HBsAg negativo, pero anti-hbc positivo (con o sin anti-hbs) no se recomienda tratamiento antiviral profiláctico en forma general, pero debería iniciarse si hay reactivación de la infección por HBV. Debe medirse AST/ALT y HBV DNA cada 2 o 3 meses, y en caso de reactivación iniciar tratamiento. ALEH 2011, EASL 2012

44 Muchas Gracias!

45 lactancia La lactancia NO debe contraindicarse en madres HBsAg positivas (salvo en casos en que haya lesiones/grietas en el pezón) (OMS). No esperar a completar el esquema de inmunoprofilaxis. La lactancia materna no se recomienda por lo general durante el tratamiento antiviral. Tenofovir ha sido detectado en la leche materna y la seguridad de la terapia con Analogos Nucleos(t)idos durante la lactancia es incierta.

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