INNOVACION EN TRATAMIENTO DE LA DIABETES. Dra. Olga González Albarrán S. Endocrinología. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.

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1 INNOVACION EN TRATAMIENTO DE LA DIABETES Dra. Olga González Albarrán S. Endocrinología. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.

2 Proyección mundial de prevalencia estimada de diabetes en Norte América y Caribe 51,2 M 13,2% Europa 64,2 M 9,5% China 130M 12,1% El 85-95% de los casos de diabetes son de tipo Adaptado de International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, 4th ed. Brussels, Belgium: International Diabetes Federation, Último acceso Abril Zona geográfica Valor absoluto de personas con diabetes (millones) Prevalencia regional estimada

3 El 13,8% de la población española padece diabetes Prevalencia de DM no conocida: 6,0% (IC 95%: 5,4% 6,7%) => casi la mitad no sabe que tiene diabetes La prevalencia de DM y trastornos en la regulación de la glucosa: Se incrementa de forma significativa con la edad (p<0,0001) Es mayor en varones que en mujeres (p<0,001) DM: Diabetes mellitus; IMC: Índice de masa corporal PAS: Presión arterial sistólica; PAD: Presión arterial diastólica; HTA: Hipertensión arterial; HDL: Lipoproteínas de alta densidad; LDL: Lipoproteínas de baja densidad; IC: Intervalo de confianza 3 Construido a partir de Soriguer A, et al. Diabetologia 2012; 55:88 93

4 Diabetes y obesidad Relationship between BMI and risk of Type 2 diabetes Age adjusted relative risk for Type 2 diabetes Normal weight Overweight Obese Women Men <23 < < < < < < < BMI (kg/m 2 ) *Results are from two different studies. The first study is from a cohort of 27,983 US male health professionals, years of age in 1986 who completed biennial questionnaires sent out in 1986, 1988, 1990 and 1992 (follow up: ). The second study is from a cohort of 114,281 US female registered nurses, years of age in 1976 who completed questionnaires (follow up: ). BMI, body mass index. Adapted from: 1. Chan J, et al. Diabetes Care 1994;17:961 9; 2. Colditz GA, et al. Ann Intern Med 1995;122:481 6.

5 Type 2 diabetes significantly increases the risk of cardiovascular disease Overall, people with diabetes are 2-4 times more likely to develop cardiovascular disease than those without diabetes 1 Increased risk (x-fold) Stroke 2,3 2-4 Transient ischemic attack Coronary heart disease 3 2 Coronary death 3,4 2-3 Non-fatal myocardial infarction 3 2 Heart failure Peripheral vascular disease 1 Lower-limb amputation Intermittent claudication International Diabetes Federation. Time to Act Available at: Accessed: 6 Feb, Folsom AR, et al. Diabetes Care 1999;22: Emerging Risk Factors Collaboration. Lancet 2010;375: Huxley R, et al. BMJ 2006;332:73-8.

6 Causes of Mortality in Diabetes Population based data from North Dakota Underlying cause Deaths N o Heart disease Malignancies Diabetes Cerebrovascular Total CVD 49% Total diabetes 15% Infectious disease COPD Periph vasc disease Accidents etc Renal disease Other causes Tierny et al Am J Public Health 2001; 91:84 Percentage

7 Most patients with type 2 diabetes have multiple risk factors for cardiovascular disease >65% are overweight or obese 1 (BMI 27 kg/m 2 ) Adults with type 2 diabetes ~55% have dyslipidemia 3 (HDL-C < mmol/l and/or TG 1.7 mmol/l )* 80% have hypertension 2 ( 140/90 mmhg) * HDL-C <35-39 mg/dl and/or TG 150 mg/dl HDL-C: HDL cholesterol: <0.9 mmol/l in men and <1.0 mmol/l in women; TG: plasma triglycerides. 1. European Public Health Alliance Web site. Obesity and diabetes.national Obesity Forum Annual Conference. Accessed 6 Feb, Mancia G. Acta Diabetol. 2005;42(suppl 1):S17-S Isomaa B, et al. Diabetes Care. 2001;24(4):

8 UKPDS 35*: reducción significativa de riesgo* para las complicaciones de la DM2 por cada 1% de reducción en la HbA 1c media Reducción de riesgo con 1% de disminución de la HbA 1c actualizada Enfermedad microvascular EVP* IM Ictus Insuficiencia cardiaca Extracción de cataratas Muerte relacionada con la diabetes EVP = Enfermedad Vascular Periférica; IM = Infarto de Miocardio *Análisis prospectivo observacional 8 de pacientes del UKPDS (n = 4585, análisis de incidencia; n = 3642, análisis de riesgo relativo). Mediana de seguimiento 10 años Adaptado de Stratton IM, et al. BMJ. 2000;321:405 12

9 Beneficios del control glucémico 10 años después de finalizar el UKPDS 9 Holman et al. N Eng J Med 2008; 359:

10 Metaanálisis CONTROL Collaborators on Trials of Lowering Glucose writing group Beneficios del control glucémico intensivo: eventos cardiovasculares Reducción del Riesgo I.M. 15% (0,76 0,94) Eventos Cardiovasculares Importantes 9% (0,84 0,99) Ictus 4% (0,83 1,10) Sin efecto sobre la mortalidad cardiovascular global Pacientes con beneficio significativo del control glucémico intensivo HbA1c en el inicio < 8,5% Duración de la DM 2 < 5 años Pacientes sin complicaciones cardiovasculares previas 4 estudios: UKPDS 33, ACCORD, ADVANCE, VADT participantes Traducido de Turnbull FM et al. Diabetologia. 2009;52 (11):

11 VADT: Curso en el tiempo del control glucémico: mal legado glucémico Representación hipotética de la historia natural de los pacientes diabéticos reclutados en el estudio VADT Duración media de la diabetes desde el inicio =11.5 years Traducido de Del Prato S. Diabetologia 2009;52:

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13 Elementos de decisión para la individualización de objetivos Traducido de Inzucchi SE, et al. Diabetologia 2012; 55:

14 Solo un 31% de los pacientes en Europa alcanzan el control glucémico 1 En España, entre los pacientes diabéticos (estudio PANORAMA) 2 : El 39,8% no alcanza el objetivo de control glucémico de HbA 1c <7% El 92,5% no alcanza el triple control en HbA 1c /Presión arterial/colesterol LDL HbA 1c : Hemoglobina glicosilada; LDL: Lipoproteínas de baja densidad Liebl A, et al. Diabetologia 2002;45:S23 S28; 2. De Pablos Velasco p, et al. Clin Endocrinol 2012 Nov 29. doi: /cen.12119

15 Hipoglucemias y aumento de peso, dos de las barreras para conseguir el manejo óptimo de la diabetes Evolución natural de la enfermedad; deterioro de las células β y aumento de la resistencia a la insulina 1 Escasa adherencia al tratamiento 2 Aumento de peso, tanto por el estilo de vida como por la medicación para la diabetes 3 Tasas de hipoglucemia y temor asociado Weyer C, et al. J Clin Invest 1999;104: Guisasola AF. Diabetes Obes Metab 2008;10 (Suppl 1):25 32; 3. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998;352:854 65; 4. Amiel SA, et al. Diabet Med 2008;25:

16 Fisiopatología de la DM2 "Ominous Octet" Impaired insulin secretion Islet β-cell Decreased incretin effect Increased lipolysis Increased glucagon secretion Islet α-cell Hyperglycaemia Increased glucose reabsorption Increased hepatic glucose production Decreased glucose uptake Adapted from: DeFronzo RA. Diabetes 2009;58: Wolters Kluwer Health Neurotransmitter dysfunction For reactive medical use only 732HQ11NP068

17 Tratamientos para DM2 Incretins Slow gastric emptying Thiazolidinediones glucose intake FFA release Incretins DPP4 inhibitors insulin secretion glucagon secretion Metformin Thiazolidinediones Sulphonylureas Stimulate insulin secretion Metformin Thiazolidinediones glucose metabolism Suppress glucose production DPP4 = Dipeptidyl peptidase 4; FFA = free fatty acids; Adapted from Tahrani AA, et al. Lancet 2011; For reactive medical use only 732HQ11NP068

18 Consenso ADA/EASD. Algoritmo de elección farmacológica GI: gastrointestinales; P: principales, IC: insuficiencia cardiaca; Fx: fracturas óseas; TZD: tiazolidindiona; SU: sulfonilurea; DPP 4 i: inhibidor DPP 4; GLP 1 RA: agonista del receptor GLP 1 Traducido de Inzucchi SE, et al. Diabetologia 2012; 55:

19 A1c (%) weight (Kg) Hypogluc. (RR) SU 0,79 + 2,06 4,57 Glinidas 0,65 + 1,77 7,50 Glitazones 0,85 + 2,08 - α-gluc. Inh. 0, DPP-4 inh. 0, GLP-1 agonist 0,97-1,74 - Datos extraídos de Phung OJ. JAMA 2010;303(14):

20 Muchos tratamientos para la diabetes se asocian con un aumento de peso UKPDS: Hasta 8 kg en 12 años 1 ADOPT: Hasta 4,8 kg en 5 años 2 Tratamiento convencional: dieta al inicio, después sulfonilureas, insulina y/o metformina si la GPA>15 mmol/l (>270 mg/dl) El 23 de septiembre de 2010, la Agencia Europea del Medicamento recomendó la suspensión de comercialización para rosiglitazona. n total= 1704; n glibenclamida= 277; n insulina= 409; n convencional= 411; n clorpropamida= 265; n metformina= GPA: Glucosa Plasmática en ayunas; IC: Intervalo de confianza 1. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998;352: Kahn SE, et al. (ADOPT). N Engl J Med 2006;355:

21 Antidiabéticos orales y Peso Cambio de peso (Kg) en respuesta a las medicacione spara diabetes. 10 Range of weight change (kg) Sulphonylureas Glinides Thiazolidinediones Insulin DPP-4 inhibitor (sitagliptin) Diabetes medications Metformin GLP-1 receptor agonist (exenatide) Amylin agonist (pramlintide) Mitri J, Hamdy O. Expert Opin Drug Saf. 2009;8:

22 Una pérdida de peso moderada mejora el riesgo cardiovascular en pacientes diabéticos Ensayo Look AHEAD Una pérdida moderada de peso entre el 5% y 10% se asoció a una mejora significativa de los factores de riesgo CV a 1 año, con la probabilidad de alcanzar cada uno de los siguientes criterios según se describe: ( * ) Estimación de probabilidad 22 CV: Cardiovascular ; HDL: Lipoproteínas de alta densidad; HbA 1c : Hemoglobina glicosilada; IC: Intervalo de confianza Adaptado de Wing RG, et al. Diabetes Care 2011;34:

23 Muchos tratamientos para la diabetes se asocian a un mayor riesgo de hipoglucemias En el ensayo UKPDS, los síntomas hipoglucémicos se clasificaron utilizando una escala de 4 elementos: 1. Síntomas transitorios que no afectan a la actividad normal 2. Incapacidad temporal pero el paciente es capaz de controlar los síntomas sin ayuda 3. Incapacitado y necesitado de ayuda para controlar sus síntomas 4. Necesita atención médica o inyección de glucagón Para todas las variables, la significación de las diferencias entre los distintos niveles es de p<0,0001 *Recibiendo el tratamiento asignado con un seguimiento de 6 años IC: Intervalo de confianza 23 Adaptado de Wright AD, et al. J Diabetes Complications 2006;20:

24 Oral glucose lowering agents: effects on CV risk factors and risk of hypoglycemia HbA1c 1 Blood pressure 2-7 Body weight 1,6 Hypoglycemia 1-6 CV risk Insulin Yes? Sulfonylureas Yes? Metformin No α-glucosidase inhibitors No? Glitazones No? Gliptins (DPP4 inhibitors) No? GLP1 mimetics No? DPP4 = dipeptidyl peptidase 4; GLP1 = glucagon-like peptide 1 1. Inzucchi SE, et al. Diabetes Care 2012;35: Boyne MS, et al. Diabetes Care 1999;22 Suppl 3:C St John Sutton M, et al. Diabetes Care 2002;25: Chu NV, et al. Diabetes Care 2002;25: Wagner H, et al. Diabetes Care 2006;29: Tahrani AA, et al. Lancet 2011;378: Tanaka T, et al. Curr Opin Nephrol Hypertens 2011;20:

25 EXPERIENCIA USO Sulfonilureas 2ª generación Biguanidas Gliclazida MR Glimepirida Dieta Sulfonilureas 1ª generación Insulina /

26 Progresión fisiológica de la diabetes tipo 2 Glucosa (mmol/l) Función relativa (% de lo normal) Prediabetes Diabetes GPP GPA Intervalo normal de la glucosa plasmática Resistencia a la insulina Niveles de insulina Normal Acción de las incretinas Tiempo (años) Las incretinas emergen como un área de interés terapéutico en la diabetes tipo 2 GPA=Glucosa plasmática en ayunas; GPP= glucosa plasmática postprandial. Figura creada a partir de Mazze R et al. Part two: The treatment of diabetes. In: Mazze R, Strock ES, Simonson G, Bergenstal RM, eds. Staged Diabetes Management: A Systematic Approach. 2nd ed. rev. 2006:

27 Inhibidores de DPP IV: Fecha de la primera autorización Linagliptina 4 Estudios preclínicos IDPP IV en DM2 Sitagliptina¹ Vildagliptina² Saxagliptina³ Otros DPP-IV: Dipeptidil peptidasa-iv. 1. European Public Assessment Report for Januvia Disponible en Consultado el 18 de enero de European Public Assessment Report for Galvus Disponible en Consultado el 18 de enero de European Public Assessment Report for Onglyza Disponible en Consultado el 18 de enero de European Public Assessment Report for Trajenta Disponible en _Product_Information/human/002110/WC pdf.Consultado el 12 de enero de 2012.

28 El efecto Incretina se demuestra en la respuesta a la glucosa oral frente a la glucosa IV Glucosa Oral Glucosa IV * Glucemia Venosa (mg/dl) 100 Péptido C (nmol/l) * * * * * Efecto Incretina * Tiempo (min) Tiempo (min) Media ±EE; N = 6; *p 0,05; = tiempo de infusión de la glucosa. Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63: Copyright 1986, The Endocrine Society.

29 Los GLP 1 y GIP se sintetizan y secretan desde el intestino como respuesta a la ingesta alimentaria Célula L (íleon) ProGIP Proglucagón GLP 1 [7 37] GIP [1 42] GLP 1 [7 36 NH 2 ] Célula K (yeyuno) GIP=péptido insulinotrópico glucodependiente; GLP 1=péptido 1 similar al glucagón Adaptado de Drucker DJ. Diabetes Care. 2003; 26:

30 Las incretinas regulan la insulina y el glucagón para reducir la glucemia durante la hiperglucemia Ingestión de comida Vía GI Liberación de hormonas del intestino: incretinas* GLP 1 y GIP activos de la insulina dependiente de la glucosa por las células β (GLP 1 y GIP) EnzimaD PP 4 Páncreas Células β Células α del glucagón dependiente de la glucosa por las células α (GLP 1) Captación muscular de glucosa Producción hepática de glucosa Glucemia en ayunas y posprandial GLP 1 inactivo GIP inactivo *Las incretinas GLP 1 y GIP se liberan en el intestino a lo largo del día; las concentraciones aumentan en respuesta a una comida. GLP 1 = péptido glucagonoide 1; GIP = polipéptido insulinótropo dependiente de la glucosa. Brubaker PL et al. Endocrinology 2004;145: ; Zander M et al. Lancet 2002;359: ; Ahren B. Curr Diab Rep 2003;3: ; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003: ; Drucker DJ. Diabetes Care 2003;26:

31 Efectos del GLP 1 en Humanos: Descripción del papel Glucorregulatorio de las Incretinas GLP 1 segregado tras la ingesta de alimentos Promueve la saciedad y reduce el apetito Carga de Trabajo célula Beta Respuesta célula Beta Células beta: Mejora la secreción de insulina dependiente de glucosa Células alfa: Secreción postprandial de glucagón Hígado: glucagón, reducción de la producción hepática de glucosa Estómago: Ayuda a regular el vaciamiento gástrico Adaptado de Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101: ; Adaptado de Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160: ; Adaptado de Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39: ; Adaptado de Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:

32 GLP 1 actions are glucose dependent in patients with type 2 diabetes Glucose (mmol/l) C-peptide (nmol/l) Glucagon (pmol/l) GLP-1 infusion GLP-1 infusion GLP-1 infusion * * * * * * * * * * * GLP-1 Saline Time (min) *P<0.05 * * * * Time (min) 5 * * * * Time (min) Nauck NA et al. Diabetologia 1993;36:741 4.

33 Nuevas estrategias para aumentar la actividad de GLP 1 Comida La vida media de GLP 1 es <2 minutos Liberación intestinal GLP 1 GLP 1 (7 36) Activa Resistente a DPP 4 Inactivación Exenatida Exenatida LAR* Liraglutida Lixiexanatide Taspoglutida* Albiglutida* DPP 4 Inactivación rápida (>80% del total) GLP 1(9 36) Inactiva Bloquea la actividad de la enzima DPP 4 Vildagliptina (Aprobada por EMEA) Sitagliptina (Aprobada) Saxagliptina (Aprobada) Linagliptian (Aprobada) Alogliptina 33 Mentlein et al. Eur J Biochem. 1993;214(3): Eng J, et al. J Biol Chem. 1992;267:

34 Combinación de un inhibidor de DPP 4 con metformina: menos hipoglucemias y sin aumento de peso Tratamiento añadido a metformina (media de ~1,9 g al día) 34 Población de seguridad. Ferrannini E et al Diabetes Obesity and Metabolism. 2009;11:

35 Comparación de la excreción renal de los inhibidores DPP-4 Rango de excreción renal 2, % Linagliptina 5 No ajustar dosis, no requiere monitorización adicional. Sitagliptina 87 Vildagliptina Saxagliptina Requieren ajustar dosis en paciente con deterioro renal y/o monitorización especificas Alogliptina Of currently globally approved DPP 4 inhibitors 2 Including metabolites and unchanged drug; excretion after single dose administration of C14 labeled drug Source: PI linagliptin; Vincent et al. 2007, Drug Metab Dispos 35: ; He et al. 2009, Drug Metab Dispos 37: ; PI saxagliptin; Christopher et al Clin Ther 30:513 27

36 Linagliptina no afecta a la función renal. Función Renal Función Renal basal 1 Tratamiento diabetes Función renal al final del estudio 1 Normal (GFR 80 ml/min) (n=1216) Deterioro Leve (GFR 50 to <80 ml/min) (n=314) Deterioro Moderado (GFR 30 to <50 ml/min) (n=27) 120 ± 33 Linagliptin 119 ± ± 8 Linagliptin 69 ± ± 5 Linagliptin 48 ± 8 Deterioro Grave (GFR 30 ml/min) (n=68 2 ) 22 ± 6 Linagliptin 22 ± 7 GFR medio permanece sin cambios después del tratamiento con linagliptina hasta 24 semanas. 1 Mean GFR ± SD according to Cockcroft Gault in ml/min for normal, mild and moderate RI; mean GFR ± SD according to MDRD in ml/min for severe RI; 24 weeks trial duration for normal, mild and moderate RI (pooled analysis of 3 phase III trials), 12 weeks for severe RI 2 Patients with severe RI at time of screening Source: Cooper et al. American Diabetes Association, 71th Scientific Sessions, San Diego, CA, June 24 28, 2011; 1068 LB; Sloan et al. American Diabetes Association 71th Scientific Sessions, San Diego, CA, June 24 28, 2011; 413 PP 36

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39 Design TECOS Non inferiority trial to assess CV outcomes of longterm treatment with sitagliptin SAVOR Superiority trial to assess if saxagliptin reduces rate of CV events Exclude any unacceptable CV risk EXAMINE Non inferiority trial to assess CV outcome with alogliptin If non inferiority is shown then test for superiority CAROLINA Non inferiority trial to assess CV outcome of treatment with linagliptin vs glimepiride If non inferiority is shown then test for superiority TECOS: Bethal MA et al; Diabetes. (2009); 58: Suppl 1: Page A SAVOR: Scirica BM et al. Am Heart J. 2011:162: EXAMINE: White BW et al. Am Heart J. 2011; 162: CAROLINA: Rosenstock J et al. Diab Vacs Dis Res Feb 28. [Pub ahead of print]; Accessed May 2013

40 Estudio SAVOR Muerte CV, infarto de miocardio (IM) no mortal o ictus isquémico no mortal No aumenta el riesgo para el objetivo principal de valoración compuesto de muerte CV, infarto de miocardio (IM) no mortal o ictus isquémico no mortal a 2 años Scirica BM, et al. N Engl J Med 2013;

41 GLP 1 analogues and DPP 4 inhibitors: summary of key characteristics DPP-4 inhibitors (sitagliptin, saxagliptin, vildagliptin) HbA 1c reduction % Weight neutral Oral administration No significant GI side effects Low rates of hypoglycaemia Improved meal-related insulin secretion, reduce glucagon release Can reduce dose and use in renal insufficiency GLP-1 analogues (exenatide, liraglutide) HbA 1c reduction % Significant and sustained weight loss generally observed Injected therapy (once-daily, twicedaily, once-weekly) GI side effects most common (nausea, diarrhoea, in particular with initiation) Low rates of hypoglycaemia Multiple mechanisms of action Insulin secretion, glucagon release Reduced food intake, slowing of gastric emptying Weight loss GI = gastrointestinal; = increased; = decreased. Kendall DM, et al. Am J Med. 2009;122:S37-S50.

42 Liraglutide in combination with oral agents Effects on glycaemic control LEAD-1: 26-week data 1 (SU + Liraglutide or TZD) LEAD-2: 26-week data 2 (MET + Liraglutide or SU) Change in HbA 1C from baseline (%) * * * Change in HbA 1C from baseline (%) * * * * Placebo Liraglutide 0.6 mg Liraglutide 1.2 mg Liraglutide 1.8 mg Rosiglitazone 4 mg Glimepiride 4 mg *P< vs placebo; P< vs TZD. TZD: thiazolidinedione (rosiglitazone); SU: sulphonylurea (glimepiride). *P< vs placebo. MET: Metformin; SU: Sulphonylurea (glimepiride). 1. Marre M, et al. Diabet Med. 2009;26: Nauck M, et al. Diabetes Care. 2009;32:84-90.

43 Liraglutide in combination with oral agents Effects on body weight LEAD-1: 26-week data 1 (SU + Liraglutide or TZD) LEAD-2: 26-week data 2 (MET + Liraglutide or SU) Change in body weight from baseline (kg) * * * * +2.1 Change in body weight from baseline (kg) * * +1.0 Placebo Liraglutide 0.6 mg Liraglutide 1.2 mg Liraglutide 1.8 mg Rosiglitazone 4 mg Glimepiride 4 mg *P<0.05 vs placebo; P< vs TZD. TZD: thiazolidinedione (rosiglitazone). SU: sulphonylurea (glimepiride). *P 0.01 vs placebo; P< vs SU. MET: metformin; SU: sulphonylurea (glimepiride) 1. Marre M, et al. Diabet Med. 2009;26: Nauck M, et al. Diabetes Care. 2009;32:84-90.

44 Reducciones en la HbA1c con un agonista del receptor de GLP 1: Liraglutida Monoterapia LEAD 3 Combinación Met LEAD 2 Combinación SU LEAD 1 Combinación Met + TZD LEAD 4 Combinación Met + SU LEAD 5 Cambio en la HbA 1c (%) Datos presentados originalmente por Marre et al. Diabetes 2008;57(Supl.1):A4 (LEAD 1); Significativo *frente a comparador; # Cambio en la HbA 1c desde Nauck et al. Diabetes 2008;57(Supl. 1):A150 (LEAD 2); valor inicial para la población global (LEAD 4,5) complemento Garber et al. Diabetes 2008;57(Supl. 1):LB3 (LEAD 3); para la dieta y fracaso 44 del ejercicio (LEAD 3); o complemento Zinman et al. Diabetologia 2008;51(Supl. 1): Poster 898 (LEAD 4); para las anteriores monoterapias con ADO (LEAD 2,1). Russell Jones et al. Diabetes 2008;57(Supl. 1):A159 (LEAD 5).

45 Exenatide semanal: La tecnología demostrada de las microesferas proporciona un nivel estable de exenatida Las microesferas son un polímero biodegradable que se elimina en forma de CO 2 y agua 1 Las microesferas* patentadas de Medisorb se degradan liberando exenatida de modo continuo tras una dosis semanal 1 Se tarda alrededor de 2 semanas en alcanzar concentraciones terapéuticas 2 La concentración de exenatida en el estado de equilibrio se alcanza a las 6 7 semanas 2 Inyección subcutánea de la suspensión de microesferas de exenatida 1 Agregación de las microesferas individuales y liberación inicial de exenatida 1 Degradación de la microesferas y liberación continua de exenatida 1 Continúa la degradación y metabolismo del polímero de las microesferas, qiue proporciona niveles estables de exenatida 1 Medisorb es una marca registrada de Alkermes, Inc. 1. DeYoung MB et al. Diabetes Technol Ther. 2011;13: Kim D et al. Diabetes Care. 2007;30:

46 En los ensayos clínicos DURATION, BYDUREON demostró unas reducciones medias de la HbA 1c entre 1,3% a 1,9%* DURATION 1: BYDUREON vs exenatida dos veces al día (30 semanas) 2 DURATION 2: BYDUREON vs sitagliptina (100 mg QD) o pioglitazona (45 mg QD) 1 DURATION 3: BYDUREON vs insulina glargina (26 semanas) #5 DURATION 5: BYDUREON vs exenatida dos veces al día (24 semanas) 3 DURATION 6: BYDUREON vs liraglutida 1,8 mg (24 semanas) 4 *Resultados a las semanas. Población ITT; # Población ITT modificada. 1. Bergenstal RM et al. Lancet. 2010;376: Drucker DJ et al. Lancet. 2008;372: Blevins T et al. J Clin Endocrin Metab. 2011;96: Buse JB et al. [published online ahead of print November 7, 2012]. Lancet. 5. Diamant M et al. Lancet. 2010;375: QD = Una vez al día

47 Criterio de valoración secundario en los ensayos clínicos DURATION: cambio desde el inicio en el peso corporal* DURATION 1: BYDUREON vs exenatida dos veces al día (30 semanas) 2 DURATION 2: BYDUREON vs sitagliptina (100 mg QD) o pioglitazona (45 mg QD) 1 DURATION 3: BYDUREON insulina glargina (26 semanas) #5 DURATION 5: BYDUREON vs exenatida dos veces al día (24 semanas) 3 DURATION 6: BYDUREON vs liraglutida 1,8 mg (24 semanas) 4 * BYDUREON no está indicado para el tratamiento de la obesidad, y la pérdida de peso fue un criterio de valoración secundario en los ensayos clínicos Resultados a las semanas. población ITT; P<0.05 vs cada comparador. 1. Bergenstal RM et al. Lancet. 2010;376: Drucker DJ et al. Lancet. 2008;372: Blevins T et al. J Clin Endocrin Metab. 2011;96: Buse JB et al. [published online ahead of print November 7, 2012]. Lancet. 5. Diamant M et al. Lancet. 2010;375: QD = Una vez al día

48 Reacciones adversas Frecuencia de las reacciones adversas con Exenatide incidencia del 1 % en ensayos clínicos (n=592 total; pacientes tratados con sulfonilureas n=135) 1 Las reacciones adversas se clasifican como: muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100 a < 1/10), poco frecuentes ( 1/1.000 a < 1/100), raras ( 1/ a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y no conocida (no se pueden estimar a partir de los datos disponibles). 1. La fuente de estos datos comprende dos estudios controlados con placebo (10 y 15 semanas) y 3ensayos comparando BYDUREON con exenatida dos veces al día (un estudio de 30 semanas), sitagliptina y pioglitazona (un estudio de 26 semanas) y con insulina glargina (un estudio de 26 semanas). *Cuando BYDUREON se añade a una sulfonilurea, se debe considerar una reducción de dosis de la sulfonilurea para disminuir el riesgo de hipoglucemia. 1. Ficha técnica de BYDUREON.

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50 Kidneys Glucosuria Diet Peripheral tissues More glucose input Los riñones ofrecen una nueva diana insulinindependiente Hyperglycaemia Less glucose uptake Liver Liver DeFronzo RA. Diabetes 2009;58: ; DeFronzo RA. Med Clin N Am 2004;88: Glucose uptake is reduced due to Insulin resistance Progressive β cell dysfunction Decreased insulin secretion For reactive medical use only HQ11NP068

51 1 Existing and novel mechanisms to reduce hyperglycaemia in Type 2 diabetes 1 4 Insulin dependent mechanisms Insulin action Thiazolidinediones Metformin Insulin independent mechanism SGLT2 inhibition 2 Insulin release SUs GLP 1R agonists* DPP4 inhibitors* Meglitinides Adipose tissue, muscle and liver Pancreas 3 Insulin replacement Insulin Glucose utilisation Glucose excretion/caloric loss *In addition to increasing insulin secretion, which is the major mechanism of action, GLP 1R agonists and DPP4 inhibitors also act to decrease glucagon secretion. DPP4, dipeptidyl peptidase 4; GLP 1R, glucagon like peptide 1 receptor; SUs, sulphonylureas. 1. Washburn WN. J Med Chem 2009;52: ; 2. Bailey CJ. Curr Diab Rep 2009;9:360 7; 3. Srinivasan BT, et al. Postgrad Med J 2008;84:524 31; 4. Rajesh R, et al. Int J Pharma Sci Res 2010;1:

52 El riñón, protagonista de la homeostasis de la glucosa Balance ~0 g/día Disponibilidad de glucosa ~250 g/día Ingesta por la dieta ~180 g/día Producción glucosa ~70 g/día Gluconeogénesis + Glucogenolisis Consumo de glucosa ~250 g/día Cerebro ~125 g/día Resto del organismo ~125 g/día El riñón filtra la glucosa circulante El riñón reabsorbe y recircula la glucosa Glucosa filtrada ~180 g/día Glucosa reabsorbida ~180 g/día 52 Wright, E. M, et al. J Intern Med 2007; 261: 32 43

53 La diabetes altera la homeostasis de la glucosa Balance ~0 g/día + Disponibilidad de glucosa >280 g/día Ingesta por la dieta >180 g/día Producción de glucosa ~100 g/día Gluconeogénesis* Glucogenolisis Consumo de glucosa >250 g/día Cerebro ~125 g/día Resto del organismo >125 g/día Concentración media de glucosa en sangre 150 mg/dl El riñón filtra toda la glucosa circulante Aumento de la reabsorción y recirculación de la glucosa Glucosa filtrada ~270 g/día Por encima del umbral renal para la glucosa (~200 mg/dl), la glucosa se excreta por la orina (glucosuria) 53 *La elevación en la producción de glucosa en pacientes con diabetes tipo 2 se atribuye a la gluconeogénesis hepática y renal Wright, E. M, et al. J Intern Med 2007; 261: 32 43

54 El sistema de reabsorción glomerular se satura en los pacientes diabéticos Cuando la carga de glucosa filtrada supera la capacidad media reabsortiva máxima del TCP para la glucosa (~ 375 mg/min) aparece glucosuria 1 Esto sucede con concentraciones plasmáticas de glucosa por encima de 180 mg/dl) 2 Excreción y reabsorción de glucosa a nivel tubular 3 Adaptado de Marsenic O et al. Am J Kidney Dis 2009;53: TCP: túbulo contorneado proximal ; Tm: Transporte máximo de glucosa 54 1.Abdul Ghani, M.A. Endocr Pract 2008:14(6): Guyton AC, Hall JE. Textbook of Medical Physiology. 9th ed. Philadelphia, PA: W. B. Saunders Company; 1996: Marsenic O et al. Am J Kidney Dis 2009;53:

55 El 90% de la glucosa se reabsorbe en el túbulo proximal mediante los cotransportadores SGLT2 180 g glucosa filtrada cada día Glomérulo Túbulo proximal Túbulo distal Túbulo colector S1 S2 Filtración de glucosa SGLT2 90% SGLT1 10% S3 Reabsorción de glucosa Hasta un ~90% de la glucosa se reabsorbe en los segmentos S1/S2 ~10% de la glucosa se reabsorbe en el segmento S3 Asa de Henle SGLT1: Cotransportador sodio glucosa tipo 1; SGLT2: Cotransportador sodio glucosa tipo 2 55 Bailey CJ. Trends in Pharmacological Sciences 2011;32 (2):63 71

56 Los co transportadores SGLT2 y GLUT2 facilitan la reabsorción de la glucosa filtrada en el túbulo proximal Membrana basolateral Glucosa Glucosa Glucosa Unión estrecha Bomba Na+/K+ 56 Espacio lateral intercelular 56 SGLT1: Cotransportador sodio glucosa tipo 1; SGLT2: Cotransportador sodio glucosa tipo 2; GLUT 2: Transportador de glucosa tipo 2 Bailey CJ. Trends in Pharmacological Sciences 2011;32 (2):63 71

57 renal de glucosa y produce su excreción por la orina Disminución de la reabsorción de la glucosa Dpagliflozina SGLT2 Túbulo proximal Filtración de la glucosa Dapa SGLT2 Glucosa Excreción urinaria del exceso de glucosa ( 70 g/día equivalentes a 280 kcal/día*) 1 Dapagliflozina actúa mediante un mecanismo independiente de la insulina 2 Actúa con independencia de la funcionalidad de las células β 2 6 Complementa los mecanismos de acción basados en la insulina 2 6 *Los incrementos del volumen de orina observados en sujetos con diabetes mellitus tipo 2 tratados con dapagliflozina 10 mg se mantuvieron a las 12 semanas y ascendieron a aproximadamente 375 ml/día. SGLT2: Cotransportador sodio glucosa tipo 2 2.Bailey CJ, et al. Lancet. 2010;375: Ferrannini E, et al. Diabetes Care. 2010; 2010;33: Strojek K et al. Diabetes Obes Metab 2011; 13: Nauck MA, et al. Diabetes Care 2011;34: ; 2. 6.Wilding J.P.H et al Ann Intern Med. 2012;156:

58 Inhibidor selectivo de SGLT2 Dapagliflozina es un inhibidor de SGLT2 potente, reversible y muy selectivo vs. SGLT1, con una selectividad veces superior 1 Buena biodisponibilidad oral independiente de la ingesta de alimentos 2,3 Unión C arilo CH 3 HO OH O HO CI O HO Estructura molecular de dapagliflozina 4 AUC: Área bajo la curva; SGLT2: Cotransportador sodio glucosa tipo Han S, et al. Diabetes 2008;57 (6): Komoroski BJ, et al. Clin Pharmacol Ther 2009;85:520 6; 3. Obermeier M, et al. Drug Metab Dispos 2010:38:405 14; 4. Washburn W. J Med Chem 2009;52:

59 Early anecdotal report of hypoglycaemic effects of phlorizin In a diabetic with g of glucose per litre of blood, the injection of 50 mg of phlorizin was also followed by a slight decrease, to g, whereas glycosuria increased by 115 to 140 g, then fell again the day after the injection to 87 g. In another diabetic, a dose of 4 g of phlorizin, taken orally, decreased glycaemia from g to g. (Émile) Charles Achard, Achard C, Delamare, V. Compt Rend Soc de Biol 1899, pp48.

60 Inhibición de SGLT 2: Disminución de la HbA 1c, pérdida de peso y reducción de la presión arterial sistólica La inhibición de SGLT2 de dapagliflozina da lugar a una excreción diaria de glucosa a través de la orina de ~70 g 1, proporcionando: Disminuciones significativas de la HbA 1c 2 9 HbA 1c : Hemoglobina glicosilada SGLT2: Cotransportador sodio glucosa tipo 2 1. Ficha técnica de FORXIGA. Disponible en la página web Acceso: Abril Bailey CJ, et al. Lancet. 2010;375: Bailey CJ, et al. BMC medicine 2013; 11:43 4. Ferrannini E, et al. Diabetes Care. 2010; 2010;33: Strojek K et al. Diabetes Obes Metab 2011; 13: Rosenstock,J,. Diabetes Care 2012;35: Nauck MA, et al. Diabetes Care 2011;34: ;2. 8. Wilding J.P.H et al Ann Intern Med. 2012;156: Bailey CJ et al. Poster 721 presentado en 48th EASD Meeting, Berlin, Germany;1 5 octubre 2012.

61 Reducciones en HbA 1c Change in HbA 1c, % 95% CI) Monotherapy 1 N=70 N=75 N=135 N=137 N=151 N= * 0.23 Add on to metformin * 0.30 Add on to a SU * 0.13 Add on to insulin 4 N=189 N= * 0.30 Baseline HbA 1c : 7.92% 8.06% 8.11% 8.53% Dapagliflozin 10 mg Placebo The above are not head to head studies and direct comparisons should not be made. *Statistically significant versus placebo using Dunnett s correction; adjusted mean change from baseline using ANCOVA, excluding data after rescue (LOCF). ANCOVA, analysis of covariance; LOCF, last observation carried forward. 1. Ferrannini E, et al. Diabetes Care 2010;33: ; 2. Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375: ; 3. Strojek K, et al. Diabetes Obes Metab 2011;13:928 38; 4. Wilding J, et al. Diabetes 2010;59(Suppl 1):0078 OR.

62 Cambios en el peso corporal Low dose monotherapy Monotherapy Add on to MET Add on to SU Add on to PIO Add on to Insulin BL (kg) Δ Weight (kg) with 95% CI Statistically significant vs. placebo by hierarchical testing rule: * = p<0.05; ** = p<0.001 Adjusted mean change from baseline using ANCOVA, excluding data after rescue (LOCF) 1. Ferrannini E. et al Diabetes Care 2010, 2. Bailey C et al. Lancet 2010; 375: ; 3. Nauck M. A. et al. Diabetes Care 2011; 34: , 4: Strojek K et al. Diabetes, Obes Metab 2011; 13: ,; 5. Wilding J.P.H et al Ann Intern Med. 2012;156: , 7. Rosenstock J. et al. abstract ADA 2011; 8. Henry. R et al. Int J Clin Pract 2012; doi /j x

63 Disminución de la presión arterial Reducción de la presión arterial a las 24 semanas, en un análisis conjunto preespecificado de 12 estudios de Dapagliflozina controlados con placebo 1 : SISTÓLICA DIASTÓLICA Reducción de la presión arterial sistólica a las 24 semanas con el tratamiento con FORXIGA + metformina 2 : SISTÓLICA 63

64 FORXIGA (dapagliflozina): Resultados de seguridad en pacientes en 12 estudios controlados con placebo *Notificadas en 2% de los sujetos tratados con dapagliflozina 10 mg y con una frecuencia 1% mayor que en los sujetos tratados con placebo. **Notificadas en 0,2% de los sujetos y un 0,1% más veces y en al menos 3 sujetos más tratados con dapagliflozina 10 mg independientemente del tratamiento de rescate glucémico en comparación con placebo. 64 Ficha Técnica de FORXIGA. Disponible en la página web Acceso: Abril 2013

65 La mayoría de las infecciones fueron leves o moderadas y se resolvieron con un único ciclo de tratamiento estándar La mayoría de las infecciones genitales e infecciones del tracto urinario fueron de tipo leve a moderado, raramente llevaron a una interrupción del tratamiento y generalmente se resolvieron con un único ciclo de tratamiento estándar Infecciones del tracto urinario (24 semanas) Infecciones genitales (24 semanas)* Placebo 0,9% FORXIGA 10 mg 4,8% 65 Análisis conjunto de 12 ensayos controlados con placebo * Las infecciones genitales incluyen los siguientes términos de preferencia, que aparecen listados por orden de frecuencia de aparición: infección vulvovaginal micótica, infección vaginal, balanitis, infección genital por hongos, candidiasis vulvovaginal, vulvovaginitis, balanitis por cándida, candidiasis genital, infección genital, infección genital masculina, infección peneana, vulvitis, vaginitis bacteriana, absceso vulvar Ficha Técnica de FORXIGA. Disponible en la página web Acceso: Abril 2013

66 Necesidades no satisfechas en la atención de la diabetes ECV=enfermedad cardiovascular. Adaptado de New perspective on pathophysiology and treatment of type 2 diabetes: role of the kidney en Worldwide Initiative for Diabetes Education. Disponible en: Último acceso Mayo 2012