TESIS para obtener el título de posgrado en:

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1 UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE MEXICO FACULTAD DE MEDICINA SUBDIVISION DE ESTUDIOS DE POSGRADO PROGRAMA DE ESPECIALIDADES MÉDICAS ANATOMÍA PATOLOGICA ONCOLOGICA SEDE INSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGIA Carcinoma lobulillar de mama triple negativo. Un estudio clinicopatológico comparativo. TESIS para obtener el título de posgrado en: Anatomía Patológica Oncológica P R E S E N T A Pedro Damián Fonz Enríquez Tutor Dr. Victor Manuel Pérez Sanchez Departamentos participantes: Anatomía Patológica

2 1) INDICE Índice Marco teórico Planteamiento del problema Justificación del proyecto Preguntas de investigación Objetivo general Objetivos específicos Hipótesis Tipo de estudio Diseño de la investigación Variables de estudio Recolección de datos Análisis de datos Elaboración de reporte de resultados Conclusiones y perspectivas Bibliografía Anexos

3 Carcinoma lobulillar de mama triple negativo. Un estudio clinicopatológico comparativo. 2. MARCO TEORICO (ANTECEDENTES) El carcinoma lobulillar infiltrante es un tipo distintivo de carcinoma mamario y corresponde a un 5-15% de los carcinomas de mama. (2,4) Al contrario de lo antes pensado estudios recientes han demostrado que el carcinoma lobulillar presenta características clinicopatológicas que se sobreponen a carcinoma ductal infiltrante y en ocasiones sobrepasan su potencial biológico, como por ejemplo ahora es sabido que aunque el carcinoma ductal infiltrante muestra una desventaja temprana con respecto del carcinoma lobulillar con una menor supervivencia libre de enfermedad (1,3), el carcinoma lobulillar presenta una desventaja tardía menor supervivencia total después de los 6 a 10 años (1). Aunándose la significante menor respuesta a la quimioterapia primaria en términos de respuesta patológica completa en comparación con carcinoma ductal (1,6). En cuanto al tema del perfil inmunofenotípico ya es sabido que análogamente al carcinoma ductal el carcinoma lobulillar muestra expresión variable de RE, RP, Her2neu y Ki67, lo cual permite una subclasificación que cercanamente semeja la clasificación molecular ya conocida (Luminal A, Luminal B, Her2neu positivo y Triple negativo) en carcinoma ductal infiltrante (1,2,3). Aunque diferencias obvias existen dada la mayor afinidad del carcinoma lobulillar a expresar receptores hormonales y a la baja expresión de Her2neu, es sabido que el carcinoma lobulillar triple negativo (RE-, RP-,Her2neu 0/1+ o FISH negativo) existe y comprende de 1.5 a 6.8% del total de carcinomas lobulillares en diferentes series (1,2). El carcinoma lobulillar triple negativo comparte características clínicas con el carcinoma ductal triple negativo tales como disminución de supervivencia libre de enfermedad SLE y alto riesgo de metástasis distantes MD (1,3,4).

4 Por otro lado en el tema del carcinoma mamario triple negativo hubo una sobreposición temporal con el carcinoma de mama basaloide (caracterizado por expresión de citoquetatinas de células basales CK5/6, CK17) de acuerdo al arreglo del ADN, estudios de inmunofenotipo y similar comportamiento clínico; sin embargo la sobreposición entre estos dos subtipos no es completa y se ha demostrado que hasta un 15-54% de los carcinomas basaloides expresan como mínimo uno de los tres marcadores (RE, RP, Her2neu) (2,3). La mayoría de los estudios previos sobre carcinoma basaloide se han realizado en carcinomas ductales; aunque estudios previos han mostrado que pequeños subgrupos de carcinomas lobulillares expresan Citiqueratinas basales, pocos estudios han evaluado sistemáticamente la incidencia y significancia de esta expresión, así como del carácter triple negativo en el carcinoma lobulillar infiltrante CLI (2,3). Sumado a lo anterior los factores pronósticos independientes tales como edad, tamaño tumoral y compromiso ganglionar necesitan ser evaluados para una correcta correlación pronóstica (1,6). El reconocimiento de ciertos tipos especiales de carcinoma lobulillar invasor permitiría ayudar a la identificación de mujeres con extremadamente bueno o mal pronóstico y podría tener consecuencias terapéuticas (1,7).

5 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA El carcioma lobulillar infiltrante triple negativo se relaciona en diversos estudios a factores pronósticos adversos y declive en la supervivencia libre de enfermedad, al parecer la expresión de citoqueratinas basales parece estar correlacionada y es necesario definir la existencia o no del subtipo basaloide en el carcinoma lobulillar. 3. JUSTIFICACION DE LA INVESTIGACION. El carcinoma lobulillar infiltrante ha sido subestimado en parte en cuanto su potencial biológico y estudios recientes han demostrado datos contrarios. Más aún el inmunofenotipo triple negativo ha sido abordado en comparación con cohortes de otras histologías así como de histologia lobulillar exclusiva, sin embargo, el reducido número de casos de carcinoma lobulillar TN en las series ocasiona una falta de conclusiones estadísticas significantes, invita a seguir los estudios al respecto. Este tipo de estudio no se ha realizado en población mexicana. PREGUNTAS DE INVESTIGACION Cuál es la incidencia del carcinoma lobulillar triple negativo CLITN en mujeres mexicanas? Cual es el pronóstico del carcinoma lobulillar infiltrante triple negativo? Existe la expresión de citoquetarinas basales en el carcinoma lobulillar? Cual es el pronóstico del carcinoma lobulillar con expresión de citoqueratinas basales?

6 4. OBJETIVOS DE LA INVESTIGACION OBJETIVO GENERAL Determinar la incidencia e investigar las características inmunofenotípicas y clinicopatológicas del carcinoma TN en el carcinoma lobulillar infiltrante en población mexicana. OBJETIVOS ESPECIFICOS Comparar la factores de riesgo independientes (edad, tamaño tumoral, compromiso ganglionar) entre los CLITN y el CL clásico. Determinar la supervivencia libre de enfermedad CLITN y compararla con CLIC. Determinar la supervivencia total del CLITN y compararla con CLIC. Corroborar la expresión de citoqueratinas basales (CK 5/6, CK17) en los CLITN

7 5. HIPOTESIS El CLITN presenta un comportamiento a corto plazo más agresivo que el carcinoma lobulillar clásico y similar al Carcinoma ductal infiltrante TN. 6. TIPO DE ESTUDIO. Es un estudio retrospectivo, descriptivo, correlacional, comparativo. Retrospectivo al utilizar material de casos ya diagnosticados en departamentos de patología del Instituto Nacional de cancerología de México. 7. DISEÑO DE LA INVESTIGACION. Universo: Lo constituyen todos los especímenes quirúrgicos (resecciones o biopsia incisionales) que tengan diagnóstico histopatológico de carcinoma lobulillar, en especial los designados como triple negativos, de los cuales se tengan registros en el archivo del Servicio de Anatomía Patológica, en un periodo de 3 años en el Instituto Nacional de Cancerología de México. Muestra: En caso de carcinomas lobulillar no habrá muestreo pues se incluirán en el estudio la totalidad de casos en este periodo. En el caso de carcinoma lobulillar infiltrante clásico se tomara una muestra estadísticamente significante para el estudio. Criterios de entrada: Se estudiaran y tomaran en cuenta todas las lesiones en especímenes quirúrgicos que tengan reporte histopatológico de carcinoma lobulillar infiltrante. Criterios de exclusión: Se excluirán casos con material insuficiente o que se clasifiquen posteriormente como otro tipo de neoplasia.

8 VARIABLES Tipo histológico: (variable cualitativa nominal) siguiendo la Clasificación Histológica de los Tumores Mamarios (Organización Mundial de la Salud-2003, ver anexo A). Edad: (variable cuantitativa continua) expresada en años. Sexo: (Variable cualitativa) Tamaño del tumor: (Variable cuantitativa) expresada en cm. VARIABLES Tipo histológico Edad Sexo Tamaño de tumor DEFINICION OPERACIONAL Es la clasificación otorgada a la neoplasia en cuestión de acuerdo a la morfología mostrada al nivel microscópico, basada en la Clasificación Histológica de los Tumores Mamarios (Organización Mundial de la Salud- 2003) Tiempo transcurrido a partir del nacimiento de un individuo Permite diferenciar la identidad femenino de masculino Medida obtenida macro o microscópicamente expresando el eje mayor de la lesión ESCALA DE MEDICION ver anexo 1 Años mujer-hombre cm. UNIDAD DE MEDICION Puros o mixtos. Años hombre o mujer cm.

9 INMUNOHISTOQUIMICA ANTICUERPO CLONA DILUCION FUENTE RE 1D5 Prediluido VENTANA RP PgR 1294 Prediluido VENTANA Ki67 MIB-1 1:70 Bio SB Her2neu CB11 Prediluido VENTANA CK 17 E3 1:50 DIAGNOSTIC BD SYSTEM CK 5/6 D5/16 B4 1:50 DAKO, Denmark EGFR H11 1:70 DAKO, Denmark 8. RECOLECCION DE DATOS: Comprendiendo los años : Se cuenta con: Carcinomas lobulillares Triple negativos, 361 casos de CLI clásico. Los casos anteriores al ya contar con un panel de inmunohistoquímica básico (RE, RP, Her2neu, Ki67) solo se reanalizaran por un patólogo experto. A los casos de carcinoma lobulillares triple negativo se les realizara estudio de inmunohistoquímica con CK5/6, CK17 y CK14 para detectar inmunofenotipo basaloide. Posteriormente se correlacionaran las características clinicopatológicas como edad, tamaño de tumor, compromiso ganglionar, supervivencia libre de enfermedad SLE, pupervivencia total ST,

10 con los subtipos de carcinomas establecidos a través de la combinación de la morfología y del resultados de la inmunohistoquímica, los cuales son carcinoma lobulillar clásico, carcinoma lobulillar triple negativo y carcinoma lobulillar triple negativo con inmunofenotipo basaloide, con lo cual se espera obtener diferencias significativas. 9. ANALISIS DE DATOS (ANALISIS ESTADISTICO): Por medio del sistema SPSS se realizaran curvas de Kaplan-Meyer, análisis de Cox para determinar el valor estadístico de las características clínicopatológicas. 10. ELABORACION DE REPORTE DE RESULTADOS. EDAD TAMAÑO TUMOR (cm) COMPROMISO GANGLIONAR n/n TRATAMIENTO TIPO CX, NEO, QT, RT, QT/RT METASTASIS A DISTANCIA SLE (meses) ST (meses) EGFR CK 5/6 CK 17 GRADO HISTOLOGICO MF o MC /10 FIBROSIS (POS-NEO) QTneo, MAST, QT/RT SI (SNC, PLEURA, HIG 5 MESES 33 0% 5% 0% SBR 5 MF /10 (POS- NEO) QTneo, MAST, QT/RT NO SIN REC 52 MES VIVA 52 MES 20% 0% 5% SBR 6 NO /14 MASTEC, SI PULMON, SNC 1 MES 28 5% 5% 0% SBR 5 NO MASTO ND QT NEO Y PALIATIVA SI NO SIN CIRU % 0% 20% SBR 5 ND NO MAST, QT SI PULMON 8 MES VIVA 0% 0% 0% SBR 5 MC MASTO ND QT SI SNC, OVAR, GAST NO SIN CIRU 10 0% 0% 0% SBR 3 ND /17 MAST, QT NO SIN REC 17 MES VIVA 17 MES 0% 0% 1% SBR 5 MF ND QT, RT SI SNC, OSEO NO SIN CIRU 15 MES 50% 2% 2% SBR 5 BIL ND QTneo.. ABANDONO NO NO SIN CIRU PERDIDA 10 MES 0% 0% 0% SBR 5 NO

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12 Se identificaron 9 casos de CLITN, los cuales representaron el 2.43% de todos los CLI. Tres de los CLITN expresaron inmunofenotipo basaloide (CK basales > 10%). Los CLITN y los CLITN basaloides presentaron periodo libre de enfermedad y supervivencia total notablemente mas bajos que el CLI notn. PLE a 30 meses (CLI=36.8%, CLITN=11.1%, CLITN basaloide=0%. ST a 30 meses (CLI=89.4%, CLTN=33.3%, CLTN basaloide=0%). Todos los casos de CLITN basaloide presentaron metástasis tempranas a SNC, y más de la mitad de los CLTN también. 11. CONCLUSIONES Y PERSPECTIVAS. En comparación con el CLI el periodo libre de enfermedad y la supervivencia total fueron notablemente más bajos en CLTN y CLTN con inmunofenotipo basaloide. Se comprobó la existencia del carcinoma lobulillar infiltrante triple negativo CLITN, el cual está directamente relacionado con la presencia de metástasis tempranas al Sistema Nervioso Central. Se puede ampliar este estudio tomando en cuenta las demás variables clínicas que caracterizan a este tumor

13 12. BIBLIOGRAFIA. 1. Monica Iorfida Eugenio Maiorano Enrico Orvieto Patrick Maisonneuve Luca Bottiglieri Nicole Rotmensz Emilia Montagna Silvia Dellapasqua Paolo Veronesi Viviana Galimberti Alberto Luini Aron Goldhirsch Marco Colleoni Invasive lobular breast cancer: subtypes and outcome. Breast Cancer Res Treat (2012) 133: Ja Seung Koo and WooHee Jung. Clinicopathlogic and Immunohistochemical Characteristics of Triple Negative Invasive Lobular Carcinoma. Yonsei Med J 52(1):89-97, Emilia Montagna,1 Patrick Maisonneuve, Nicole Rotmensz, Giuseppe Cancello, Monica Iorfida,1 Alessandra Balduzzi,1 Viviana Galimberti, Paolo Veronesi, Alberto Luini, Giancarlo Pruneri, Luca Bottiglieri, Mauro G. Mastropasqua, Aron Goldhirsch,6 Giuseppe Viale, Marco Colleoni. Heterogeneity of Triple-Negative Breast Cancer: Histologic Subtyping to Inform the Outcome. Clinical Breast Cancer, Vol. 13, No. 1, Elsevier Inc. 4. Geertje Dreyer, Thijs Vandorpe, Ann Smeets, Kathleen Forceville, Barbara Brouwers, Patrick Neven, Hilde Janssens, Karen Deraedt, Philippe Moerman, Ben Van Calster, Marie-Rose Christiaens, Robert Paridaens,Hans Wildiers. Triple negative breast cancer: Clinical characteristics in the different histological subtypes. The Breast 22 (2013) 761e Aleix Prat, barbara Adamo, Maggie C.U. Cheang, Carey K. Andres, Lisa A. Carney and Charles M. Perou. Molecular Characterization of Basal.Like and Non-Basal-like triple-negative Breast Cancer. The Oncologist 2013, 18: Beltrán Ortega Arturo. Cáncer de Mama. México: trillas, Tibor Tot. Carcinoma Lobulillar de mama. Cap Faneth A. Tavassoli, Peter Devilee. Tumors of the Breast and Female Genital Organs. World Healt Organiztion, Internacional Agency for Research on Cancer. Lyon, 2013

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