Nuevas estrategias terapéuticas en diabetes: desde los nuevos fármacos hasta la cirugía. Diego Álvarez Ballano. Endocrinología HUMS Zaragoza

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1 Nuevas estrategias terapéuticas en diabetes: desde los nuevos fármacos hasta la cirugía Diego Álvarez Ballano. Endocrinología HUMS Zaragoza

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7 Tipos de prevención Las oportunidades de prevención se presentan a tres niveles diferentes: 1- Prevención Primaria: acciones que se realizan antes del diagnóstico de la enfermedad 2- Prevención Secundaria: actividades de detección temprana y tratamiento eficaz 3- Prevención Terciaria: medidas adoptadas para prevenir las complicaciones y discapacidad debidas a la diabetes

8 Es posible demorar el desarrollo de la diabetes tipo 2? Complicaciones macrovasculares Complicaciones microvasculares función b Insulino resistencia Glucemia Prevención Tratamiento Años Diagnóstico IG/GAA Diabetes tipo 2

9 Cribado de DM2 No se recomienda cribado universal. Deberían estar orientados a personas de riesgo. Cribado oportunista. Test de elección: Glucemia basal.

10 Criterios para investigar diabetes en adultos asintomáticos Edad 45 años: Quién? : Todos. Cuándo? : Si es normal, repetir cada 3 años. Edad < 45 años: Quién? : Si hay factores de riesgo. Cuándo? : Repetir con mayor frecuencia. ADA 2014

11 Factores de riesgo Obesidad Antec. familiares 1 er grado con diabetes tipo 2. Hipertensión arterial TA > 140/90 o ttº antihipertensivo Dislipemia HDL<35 y/o TG > 250 mg/dl Antecedentes de enfermedad cardiovascular Antecedentes obstétricos: macrosomía > 4Kg Grupos étnicos con alta prevalencia de diabetes. Diagnóstico previo de GBA, TAG o DG o HbA1c 5,7-6,4% Sedentarismo. SOP o Acantosis nigricans. Neurolépticos ADA 2014

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13 Prevención/Retraso de la Diabetes Tipo 2 1- Prediabetes: programa de apoyo para perdida de 7 % de peso y actividad física moderada 150 min/semana 2- Metformina: prevención de DM2 en prediabetes, IMC>30-35 y menos de 60 años Diabetes Gestacional previa 3- Control analítico anual en prediabetes 4- Pruebas de detección y ttº de factores de riesgo modificables para Enf Cardiovascular ADA 2014

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22 Adapted Recommendations: When Goal is to Avoid Hypoglycemia

23 Diabetes Care, Diabetologia. 19 April Adapted Recommendations: When Goal is to Avoid Weight Gain 2012 [Epub ahead of print]

24 Adapted Recommendations: When Goal is to Minimize Costs Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 201 [Epub ahead of print]

25 OBJETIVOS GPC ADA/EASD Importante recordar Actitud de los pacientes y esfuerzo esperado en el tratamiento Más estricto Altamente motivados, adherencia al tto. y excelentes capacidades de autocuidado Menos estricto Poca motivación y adherencia al tto., baja capacidad de autocuidado Riesgos potencialmente asociados con hipoglucemia y otros efectos adversos bajo alto Duración de la enfermedad diagnóstico reciente larga duración Esperanza de vida larga corta Comorbilidades importantes ausencia pocas/leves severa Complicaciones vasculares establecidadas ausencia pocas/leves severas Recursos y sistemas de apoyo fácilmente disponibles limitados Esta escala no está diseñada para ser aplicada rígidamente, sino como un constructo amplio para ayudar en las decisiones clínicas. Siempre que sea posible, estas decisiones deben hacerse en conjunto con el paciente, que reflejen sus preferencias, necesidades y valores. Adaptado de Diabetes Care Publish Ahead of Print, published online April 19, Gráfico basado en Ann Intern Med. 2011;154:

26 Utilización de los distintos grupos terapéuticos de antidiabéticos orales e insulinoterapia en los diferentes estadios de la enfermedad renal crónica Estadio ERC 1-2 3a 3b 4 5 FGe (ml/min) > Hemodiálisis Insulina Repaglinida Pioglitazona Linagliptina Sitagliptina Vildagliptina Saxagliptina Exenatida Liraglutida Metformina Gliclazida Acarbosa Dapagliflozina Glimepirida Glibenclamida Reducir dosis Reducir dosis Reducir dosis Reducir dosis Reducir dosis Reducir dosis Reducir dosis Reducir dosis Reducir dosis Líneas de puntos: experiencia limitada Adapted from: Schernthaner G, Ritz E, Schernthaner GH. Strict glycaemic control in diabetic patients with CKD or ESRD: beneficial or deadly? Nephrol Dial Transplant 2010;25:2044 7

27 Coste tratamiento/día de los inhibidores de la DPP-4 comercializados en España, en los diferentes grados de insuficiencia renal Sitagliptina Vildagliptina Saxagliptina Linagliptina Leve ClCr 50 ml/min 2 2-2,5 * 2 2 Grado de Insuficiencia renal Moderada ClCr 30 < 50 ml/min 1 1-1,25 * 2 2 Grave ClCr < 30 ml/min 0,50 1-1,25 * 2 2 Terminal (Diálisis) 0,50 1-1,25 * No recomendado 2 *Precio variable dependiendo de la presentación de 28 o 56 comprimidos 1. Ficha Técnica JANUVIA / MSD. 2. Ficha Técnica Galvus / Novartis. 3. Ficha Técnica Onglyza / BMS/AstraZeneca. 4. FichaTécnica Trajenta / Boehringer Ingelheim. 5. Información sobre los productos incluidos en la prestación farmacéutica del SNS (dispensables a través de oficinas de farmacia). Nomenclator de Facturación, Ministerio de Sanidad y Política Social. Consultado el: 13 de Septiembre de Disponible en:

28 Familia de terapias basadas en incretinas Terapias basadas en incretinas Inhibidores DPP-4 (sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, alogliptina linagliptina) Agonistas del receptor de GLP-1 Incretinomiméticos (exenatida diaria/lar, lixisenatida) Secretagogos de GLP-1: Ligandos de GPR119 y TGR5 Análogos humanos de GLP-1 (liraglutida, albiglutida, taspoglutida,semaglutida)

29 Agonistas receptor GLP-1 vs IDPP4 Av Diabetol. 2010;26:200-2

30 Agonistas receptor GLP-1 vs IDPP4 Holst JJ et al. Trends Mol Med 2008; 14:

31 GLP-1 es dividido e inactivado por DPP-4

32 Los agonistas del receptor GLP-1 no se inactivan por DPP-4

33 Los inhibidores de DPP-4 evitan la inactivación de GLP-1

34 Table 1 Comparison of short-acting versus long-acting GLP-1 receptor agonists Meier, J. J. (2012) GLP-1 receptor agonists for individualized treatment of type 2 diabetes mellitus Nat. Rev. Endocrinol. doi: /nrendo

35 La revisión sistemática de la CADTH de 2013, las Guías de Práctica Clínica del SIGN de 2011 y del NICE de 2009, y los posteriores informes del NICE sobre liraglutida y exenatida semanal), sitúan a estos fármacos en la terapia triple de la diabetes mellitus (DM) tipo 2. triple asociación con metformina + sulfonilurea o con metformina + tiazolidindiona, como alternativa a insulina, en pacientes con un índice de masa corporal (IMC) mayor o igual a 35 kg/m2 y con problemas médicos o psicológicos asociados a su sobrepeso o en pacientes con un IMC menor a 35 kg/m2 en los que o bien el uso de insulina resulta problemático o bien la pérdida de peso mejoraría otras comorbilidades relacionadas con la obesidad. El NICE puntualiza, además, que sólo debería continuarse el tratamiento si se consigue una reducción de HbA1c mayor o igual al 1% y una pérdida de peso mayor o igual al 3% a los 6 meses de tratamiento respecto al inicio del mismo. El NICE también considera como una opción el uso de liraglutida y de exenatida semanal en terapia doble con metformina o sulfonilurea, cuando exista intolerancia o contraindicación a sulfonilurea o metformina y si además existe intolerancia o contraindicación a tiazolidindiona y gliptinas (con el mismo criterio de continuación del tratamiento: conseguir una reducción de HbA1c mayor o igual 1%).

36 idpp4 vs AR GLP-1 Indicaciones actuales en ficha técnica (EMA) Modo de administración: Exenatida Liraglutida Sitagliptina Vildagliptina Saxagliptina Linagliptina sc 2 al día sc 1 al día vo 1 al día vo 2 al día vo 1 al día vo 1 al día CYP 450 No No Sí NO Si Sí Insuficiencia Hepatica No No Sí NO Sí Sí Icardiaca III/IV No No Sí? No No No Insuficiencia Renal Terminal Intolerancia a Lactosa IMC > 30 kg/m 2 VISADO Subcutaneo No No Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí No No Sí Efectos GI Sí Sí No No No No Hemodialisis No No Sí Sí No Sí Mayores 75?? Sí Sí? Sí inhibidores potentes de la CYP3A4 (p. ej. ketoconazol, itraconazol, ritonavir, claritromicina) inductores del CYP3A4 tales como carbamazepina, dexametasona, fenobarbital, fenitoína y rifampicina

37 Propiedades Farmacocinéticas de idpp IV

38 Sitagliptina: Digoxina: SIT incrementó su concentración ligeramente. No se recomienda ajuste de digoxina. Con riesgo de intoxicación por digoxina, vigilar la administración concomitante. Los datos in vitro sugieren que SIT no inhibe ni induce las isoenzimas de la CYP450. En los ensayos clínicos SIT no alteró la farmacocinética de metformina, gliburida, simvastatina, rosiglitazona, warfarina o anticonceptivos orales, lo que hace supone una escasa incidencia de la SIT sobre CYP3A4,2C8,2C9 En el caso de IR grave estas rutas metabólicas podrían tener una función importante en el metabolismo de la SIT, por eso inhibidores potentes de CYP3A4 (ex.: ketoconazol, itraconazol, ritonavior, claritomicina) podrían alterar la farmacocinética de la SIT en IR grave. No contiene Lactosa Insuficiencia hepática No se requiere un ajuste de dosis en IH leve o moderada. No se ha estudiado en pacientes con IH grave. Pacientes de edad avanzada No se precisa un ajuste de dosis en función de la edad. Los datos de seguridad disponibles en pacientes de edad 75 años son limitados y debe actuarse con precaución No contraindicado en ICC?? Nasofaringitis/Infecciones vías resp altas 1-10%

39 Vildagliptin: Con Digoxina o warfarina no mostró interacciones farmacocinéticas relevantes. No substrato de CYP450. Insuficiencia hepática No indicada. Se deberá monitorizar antes de iniciar tratamiento, para determinar los valores basales, seguidos de controles cada 3 meses durante el primer año y después de manera periódica. Si > 3 veces suspender Pacientes de edad avanzada No se precisa un ajuste de dosis en función de la edad. Datos de seguridad disponibles en pacientes de edad 75 años Contiene Lactosa Insuficiencia Cardiaca: Hay poca experiencia en pacientes con IC clase funcional l-ii de la NYHA, por lo que se deberá utilizar con precaución en esto pacientes, en los pacientes con clase III-IV, por falta de experiencia no debe utilizarse Nasofaringitis/Infecciones vías resp altas: < 0,001

40 ANTIDIABÉTICOS ORALES Glifocinas Mecanismo de acción: reabsorción renal de glucosa Disminución de HbA 1c : 0,8% Principios activos Dapagliflocina Ventajas Mecanismo de acción insulino-independiente Bajo riesgo de hipoglucemias Descenso ponderal Efecto diurético: descenso de tensión arterial

41 ANTIDIABÉTICOS ORALES Glifocinas: Mecanismo de acción Reabsorción de glucosa mediada por SGLT2 (90%) Tubulo proximal SGLT2 Glucosa Filtración de glucosa Reabsorción de glucosa mediada por SGLT1 (10%) No se excreta glucosa Adaptado de : Wright EM et al ; Lee YJ et al ; Hummel CS 3 SGLT: Cotransportador sodioglucosa 1. Wright EM. Renal Na(+)-glucose cotransporters. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F Lee YJ, et al. Regulatory mechanisms of Na(+)/glucose cotransporters in renal proximal tubule cells. Kidney Int Suppl 2007;106:S Hummel CS, et al. Structural selectivity of human SGLT inhibitors. Am J Physiol Cell Physiol 2011;300:C14 21.

42 ANTIDIABÉTICOS ORALES Glifocinas: Mecanismo de acción Reabsorción de glucosa mediada por SGLT2 (90%) Inhibidores SGLT2 Tubulo proximal SGLT2 Glucosa Filtración de glucosa Reabsorción de glucosa mediada por SGLT1 (10%) Aumento de la excreción urinaria de glucosa

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44 ANTIDIABÉTICOS ORALES Glifocinas: Eficacia (HbA 1c ) y efecto ponderal Placebo + Met (n = 137) Dapa 2.5 mg + Met (n = 137) Dapa 5 mg + Met (n = 137) Dapa 10 mg + Met (n = 135) Semanas ,2-1 -0,4-0,6-2 -0, HbA 1c (%) -4 Peso (kg) Adaptado de : Bailey et al Bailey et al. Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with metformin: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial Lancet. 2010;375:

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54 ANTIDIABÉTICOS ORALES Glifocinas Limitaciones Potencia limitada Incrementa el riesgo de infecciones genito-urinarias Riesgo de diuresis osmótica y deshidratación Beneficios y seguridad a largo plazo desconocida Contraindicaciones Insuficiencia renal FG <60 ml/min

55 Indicaciones clínicas aprobadas Dapagliflozina está indicada en adultos de 18 años de edad o mayores con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) para mejorar el control glucémico en: En monoterapia cuando la dieta y el ejercicio por sí solos no logran un control glucémico adecuado en pacientes en los que no se considere adecuado el uso de la metformina debido a intolerancia Como tratamiento adicional en combinación con otros medicamentos hipoglucemiantes incluyendo insulina, cuando estos, junto con dieta y ejercicio, no logren un control glucémico adecuado Dapagliflozina se ha autorizado en monoterapia y en asociación con otros hipoglucemiantes incluyendo la insulina, si bien sólo está financiada por el Sistema Nacional de Salud -previo visado de inspección- en combinación con metformina en pacientes que no toleran o en los que están contraindicadas las sulfonilureas.

56 Condiciones especiales de uso No debe utilizarse en pacientes con DM1 ni en cetoacidosis diabética En insuficiencia renal La eficacia de dapagliflozina depende de la función renal, reduciéndose ésta en caso de insuficiencia renal moderada En IR leve (> 60ml/min) no es preciso ningún ajuste de dosis. No se recomienda su utilización en pacientes con IR moderada a grave. Debe monitorizarse la función renal antes de iniciar tratamiento y al menos una vez al año y si ACr<60 ml/min debe suspenderse el tratamiento. Para función renal que se aproxime a una insuficiencia renal moderada debe monitorizarse la función renal al menos 2 a 4 veces al año. Monitorizar también antes de iniciar el tratamiento concomitante con medicamentos que puedan reducir la función renal

57 En insuficiencia hepática La experiencia es limitada. Mayores niveles plasmáticos de dapagliflozina en pacientes con insuficiencia hepática grave, debiendo iniciarse el tratamiento con dosis de 5 mg/día y, si es bien tolerado, se puede incrementar la dosis a 10mg/día No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada Pacientes de edad avanzada En general, no se recomienda ningún ajuste de dosis en función de la edad. Deben tenerse en cuenta la función renal y el riesgo de depleción del volumen. Debido a la experiencia terapéutica limitada en pacientes de 75 o más años, no se recomienda el inicio del tratamiento con dapagliflozina

58 En infecciones del tracto urinario La excreción urinaria de glucosa puede asociarse a un aumento del riesgo de infecciones del tracto urinario; por eso se considerará la interrupción temporal de dapagliflozina durante el tratamiento de la pielonefritis o la urosepsis Uso en pacientes tratados con pioglitazona Los datos epidemiológicos disponibles para pioglitazona sugieren un ligero aumento del riesgo de cáncer de vejiga. Aunque una relación causal entre dapagliflozina y el cáncer de vejiga es improbable, como medida de precaución, no se recomienda el uso de dapagliflozina en asociación con pioglitazona

59 Efectos relacionados con la depleción de volumen Se han comunicado casos de hipotensión con una incidencia del 0,7% en los tratados con dapagliflozina 10 mg y 0,4% en los tratados con placebo. Otros aspectos de seguridad por establecer No hay evidencias claras, pero no puede excluirse totalmente la posibilidad de que el tratamiento a largo plazo con dapagliflozina aumente la tasa de fracturas óseas Interacciones La dapagliflozina puede aumentar el efecto diurético de las tiazidas y diuréticos del asa y puede aumentar el riesgo de deshidratación e hipotensión. Pueden requerirse dosis menores de insulina o de sulfonilureas cuando se usan en combinación con dapagliflozina por riesgo de hipoglucemia

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62 CIRUGÍA BARIÁTRICA

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69 Consideraciones del documento de consenso: Cirugía Metabólica (CM): Procedimientos quirúrgicos encaminados al ttº de la diabetes y factores de riesgo cardiometabólicos asociados. Todas las técnicas quirúrgicas de cirugía bariátrica se pueden considerar CM Indicación principal: DM2 con IMC > 35 kg/m2 o comorbilidades mayores asocciadas No se recomienda la CM con IMC entre 30 y 35 Kg/m2 fuera de protocolos de investigación controlados de forma independiente Requisitos prequirúrgicos: Valoración endocrinología (multidisciplinar) Descartar DM1, LADA, MODY, C péptido >1 Deterioro progresivo de control glucémico (HbA1c>7.5%??) + comorbilidades asociadas Menores tasa de remisión diabetes: > 10 años de evolución de diabetes Tratamiento con insulina Escasa reserva pancreática (C peptido < 1 ) HbA1c más elevada?

70 Consideraciones del documento de consenso: Emplear concepto de REMISIÓN y no CURACIÓN: Remisión Parcial: HbA1c < 6,5% Glucemia Basal entre mg/dl Ausencia de tratamiento farmacológico Al menos durante 1 año de seguimiento Remisión Completa: HbA1c < 6% Glucemia Basal <100 mg/dl Ausencia de tratamiento farmacológico Al menos durante 1 año de seguimiento Remisión Prolongada: (5 años de remisión) Mejoría de Diabetes tipo 2 ( HbA1c < 7% con ttº farmacológico) Equipo Quirúrgico experto (mortalidad< 1%, morbilidad < 10%, reinterv < 2%)

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77 66.0% de sujetos sometidos a CB presenta criterios de remisión a los 3 años tras cirugía RYGBP SG están asociados con unos ratios similares de remisión de DM2 y similar respuesta en secrección de GLP 1 tras una ingesta estandarizada

78 From: Fatal Malnutrition 6 Years After Gastric Bypass Surgery Arch Intern Med. 2010;170(11): doi: /archinternmed Figure Legend: Hepatic and pancreatic gross and histopathologic features. Enlarged liver with yellow discoloration and incidental benign bile duct adenoma (arrow) (A); extensive hepatic steatosis (hematoxylin-eosin, original magnification 200) (B); marked acinar atrophy with fatty replacement of pancreas and fibrosis (hematoxylin-eosin, original magnification 25) (C); and pancreas with fibrosis, acinar atrophy and preservation of islets (hematoxylin-eosin, original magnification 100) (D). Date of download: 11/16/2014 Copyright 2014 American Medical Association. All rights reserved.

79 GRACIAS!