Dra Yolanda Prevost R HNCH UPCH Junio 2010

Transcripción

1 Dra Yolanda Prevost R HNCH UPCH Junio 2010

2 ENSAYOS Estudio prospectivo que compara el efecto y el valor de la intervención contra un control en seres humanos, animales o plantas.

3 Intervenciones: agentes profilácticos, diagnósticos o terapéuticos, dispositivos, regímenes, procedimientos, medidas preventivas, educativas, etc. Se compara contra una terapia estándar o contra una intervención no activa: placebo o no intervención.

4 CARACTERISTICAS Participantes deben ser seguidos durante un tiempo bien definido, no necesariamente en idénticos tiempos calendario. Debe tener un grupo control, suficientemente similar al grupo de intervención en los aspectos más relevantes

5 Aleatorización Grupo control Respuesta Población diana Criterios inclusión Criterios exclusión Población estudio Comparación Resultados Grupo intervención Respuesta Enmascaramiento RECLUTAMIENTO: pérdidas!!!

6 ENSAYO IDEAL: RANDOMIZADO CONTROLADO DOBLE CIEGO

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8 La ALEATORIZACION se refiere a la asignación a través del azar de las unidades de investigación a uno de dos o más tratamientos, con la finalidad de comparar los tratamientos sobre las variables de desenlace de interés.

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10 Cómo randomizar? Asignar aleatoriamente una unidad experimental a un grupo experimental, descansa en la generación de números aleatorios: Mecànicamente Gràficamente Electrònicamente Software Algunas alternativas

11 Randomización simple Un número n de unidades experimentales es distribuído en forma irrestrictamente aleatoria en m grupos experimentales, intervenciones o tratamientos.

12 Ejemplo: n = 10 unidades experimentales son asignadas a m = 2 grupos experimentales, control (1) y tratamiento (2), mediante el uso de una moneda. Resultado: Control 6 Tratamiento 4 i t

13 Randomización en bloques Para negociar el desbalance se divide n entre un número de bloques de tamaño igual al número de tratamientos o de un múltiplo de él. Se realiza una randomización simple pero independiente dentro de cada bloque.

14 Para el ejemplo de n = 10 y m = 2, dividimos la muestra en 5 bloques de tamaño 2 Resultado: Control 5 Tratamient o 5 Ord Bloque Trat

15 Randomización estratificada Dirigida a controlar y balancear el efecto de las covariables Se generan bloques correspondientes a cada combinación de los niveles de las covariables, Los participantes son asignados a cada bloque de acuerdo a sus características en términos de las covariables, Una vez que todos los participantes han sido identificados y asignados a cada bloque, se distribuye en forma aleatoriamente los participantes en cada grupo experimental.

16 Ejemplo: Tenemos un experimento con n = 40 y m = 2, control y tratamiento, el cual deseamos controlar las covariables sexo (masculino, femenino) e índice de masa corporal (bajo de peso, normal, sobrepeso) (Kang et al., 2008). 2 Covariables: Sexo y Peso Índice de Masa Corporal Bajo de peso Masculino Sexo Femenino Total Marginal Normal Sobrepeso Total Marginal

17 Todo esto para Hacer un buen trabajo en la asignación aleatoria garantiza: Que el procedimiento realmente distribuya los tratamientos al azar. Que las asignaciones sean RESISTENTES A LA MANIPULACION!!!

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19 ENMASCARAMIENTO

20 las personas tienden ha hacer lo que creen se espera de ellas y los pacientes suelen evolucionar como se espera que ellos evolucionen. El CEGAMIENTO consiste en una serie de medidas o precauciones que se toman con el fin que, a lo largo del estudio, bien el médico, el paciente o ambos y aquellos que evalúan de alguna manera la respuesta al los tratamientos desconozcan el tratamiento administrado.

21 Objetivos del cegamiento 1. Evitar el sesgo debido a COINTERVENCIONES 2. Evitar la comprobación y adjudicación sesgada de los resultados 3. Permite el uso del PLACEBO.

22 Ensayo abierto o no cegado Simple ciego Doble ciego Evaluaciòn ciega por terceros Sujeto Investigador Sujeto o Investigador Sujeto Investigador Sujeto Investigador Tercero Conocen el grupo de tto asignado. No conocen el grupo de tto al que pertenecen. No conocen la asignaciòn a los grupos de tto Desconoce el tto que està recibiendo el sujeto para evaluar rpta.

23 Y luego de la ALEATORIZACION se solucionaron todos los problemas (sesgos)????

24 Debe corroborarse que los grupos en estudio sean COMPARATIVOS Es una de las primeras tablas mostradas en los estudios: no diferencia significativas entre ambos grupos, Pero pueden darse éstas por puro AZAR.

25 Hasta cuánto se puede tolerar??? Cómo afecta al estudio??? Hay alguna forma de manejar este inconveniente???

26 ANALISIS EN EL MEJOR Y EN EL PEOR ESCENARIO Las pérdidas ocurridas en el brazo de intervención se analizan considerando como desenlace: FRACASO Las pérdidas ocurridas en el brazo control se analizan considerando como desenlace: EXITO

27 Finalmente, pueden ocurrir desviaciones o violaciones del protocolo de investigación

28 ANALISIS POR INTENCION A TRATAR Cada uno de los individuos es analizado en el grupo al que fue aleatorizado independientemente de lo ocurrido durante el seguimiento. La no toma de medicación prescrita esta relacionada con el pronóstico. Por eso no se debe excluir del análisis a los pacientes que no cumplen el tratamiento.

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31 ASOCIACION ENTRE TRATAMIENTO Y RESULTADOS Diferencia de las medias de la PA entre grupos que emplean dos fármacos distintos. Farmaco A χ A Farmaco B χ B Diferencias entre ( χ A - χ A ) / DEA = DME (IC95%) FUERZA DE ASOCIACION PARA VARIABLES CONTINUAS Diferencias de medias estandarizada

32 ASOCIACION ENTRE TRATAMIENTO Y RESULTADOS Riesgo de eventos adversos (Muerte) Farmaco A ρ A (%) (Riesgo con el Farmaco A) Farmaco B ρ B (%) (Riesgo con el Farmaco B) Diferencias de riesgos ρ A - ρ B = RRA FUERZA DE ASOCIACION PARA VARIABLES CATEGORICAS RR: Riesgo Relativo RRA: Reducción del Riesgo abdolsuto RRR: Reducción del Riesgo Relativo OR: Odds Ratio.

33 RESULTADO EXPOSICION SI NO SI NO A B C D

34 EVENTOS Resultados dicotómicos para eventos negativos o adversos: Stroke IMA Muerte Recurrencia del Cáncer Resultados dicotómicos para eventos positivos: Cicatrización Resolución de síntomas

35 Resultados numéricos (contínuos o discretos): Duración de ejercicios Episodios de angina /mes. Cambios en la función pulmonar Número de visitas a emergencia Por ejemplo: FEV1 para evaluar la eficacia de la terapia con corticoides oral para pacientes con EPOC. Evento: Mejoramiento del FEV1 mas del 20% del basal.

36 Resultado de un ensayo clínico aleatorio que compara el tratamiento de várices esofágicas con escleroterapia endoscópica y ligadura RESULTADO INTERVENCION Muerte Sobrevivientes Ligadura Escleroterapia NEMJ: 1992: 326;

37 RIESGO RELATIVO Riesgo del evento de muerte en los que recibieron ligadura: 18/64: 28.1% Riesgo del evento de muerte en los que recibieron Escleroterapia: 29/65: 44.6% Razón de estos riesgos: RR : 28.1 / 44.6 = 0.63 ( )

38 REDUCCION DEL RIESGO ABSOLUTO Riesgo en los no expuestos (Escleroterapia) Riesgo en los expuestos (Ligadura) 29/65 (0.446) 18/64 (0.281) = (16.5%). IC 95% ( ) Porcentaje de pacientes quienes no presentarán el resultado adverso a consecuencia de haber recibido el tratamiento experimental RRA = (Riesgo con la terapia convencional Riesgo con el nuevo tratamiento)

39 REDUCCION DEL RIESGO RELATIVO (RRR) RIESGO BASAL: Riesgo de los pacientes que reciben la terapia estándar o terapia inferior o placebo RRR: Porcentaje del riesgo basal que es removido como resultado de la terapia RRA = [ (Riesgo Escleroterapia Riesgo Ligadura) / RA Escleroterapia] *100 [ / ] *100 = 37% RRR = [1 RR] *100 = [1 0.63] * 100 = 37%

40 ODDS RATIO* Estima el Odds de ocurrencia de un evento. INTERVENCION Muerte Sobrevivientes Ligadura Escleroterapia Ocurrencia del evento Odds = No ocurrencia del evento Odds de muerte con ligadura: 18/46 Odds de muerte con escleroterapia: 29/36 [18/46 ] Odds Ratio : = 0.49 [29/36] *Razón de dos Odds

41 NUMERO NECESARIO A TRATAR NNT Ni el riesgo relativo ni el odds ratio nos proporcionan información en cuanto la magnitud del riesgo, ya que únicamente nos indican la relación entre los grupos Por ejemplo: En un estudio en el que se compara el grado de incumplimiento de dos tratamientos (riesgo de incumplimiento) y la tasa de incumplimiento en uno de ellos sea del 4 % y en el otro del 3 %, el riesgo relativo de incumplimiento es de 4 / 3 = Pero si las tasas de incumplimiento fueran 20 % y 15 % respectivamente, el riesgo relativo también sería 1.33.

42 Para su cálculo: NUMERO NECESARIO A TRATAR = 1 RRA

43 Mortalidad Coronaria en HTA DBT RR % Muerte RRR RRA NNT Riesgo de Muerte Tratamiento Placebo Riesgo de Muerte Tratamiento B Block 15 Riesgo de Muerte Tratamiento B Block Riesgo de Muerte Tratamiento ARA II 11.5 Riesgo de Muerte Tratam IMA Bypass Riesgo de Muerte Tratam IMA Stent 3

44 Hiperkalemia en Diabéticos HTA con IRC Avanzada % RR IRR IRA NNH Riesgo de Eventos adversos sin ECAs Riesgo de Eventos adversos con ECAs. 20 NUMERO NECESARIO PARA HECER DAÑO = 1 IRA

45 Recordemos El OR y el RR provee limitada información para reportar los resultados de ensayos prospectivos porque ellos no reflejan los cambios del riesgo basal. La RRA y el NNT nos muestran cuantos pacientes debo tratar para prevenir un evento.

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47 Paciente varón de 26 años procedente de una zona rural de Huancayo a 3500 mmsn, acude a la consulta por un tiempo de enfermedad de 6 meses, caracterizado básicamente por dolor abdominal nocturno de tipo urente, aociado a pirosis en las mañanas, nauseas y ocasionalmente tiene que vomitar para calmar sus molestias. En la consulta externa es evaluado por el residente de Gastroenterología, quien sugiere efectuarle una endoscopia alta. Los resultados de la endoscopia muestran: Gastritis crónica HP ++. (Helicobacter pilori ++). El paciente desea continuar su tratamiento en su lugar de origen y desea viajar con urgencia porque carece de recursos económicos. Así mismo, desea un tratamiento adecuado a su situación socioeconómica, por las dificultades de conseguir la medicación, la distancia al un centro especializado. El médico asistente sugiere iniciar el esquema de tratamiento Ultra Corto para erradicar el Helicobacter pilori, con la finalidad de garantizar el tratamiento del paciente durante su corta estadía en la capital. El residente ante la duda, hace una búsqueda en PUBMED para encontrar la mejor evidencia que beneficie al paciente.