PERSPECTIVAS DE NUEVOS TRATAMIENTOS EN TROMBOEMBOLISMO DE PULMON: OPORTUNIDADES PARA LOS NUEVOS ANTICOAGULANTES

Transcripción

1 PERSPECTIVAS DE NUEVOS TRATAMIENTOS EN TROMBOEMBOLISMO DE PULMON: OPORTUNIDADES PARA LOS NUEVOS ANTICOAGULANTES Jornadas de Terapia Intensiva y Medicina Respiratoria Dr José Ceresetto Servicio de Hematología HB HOSPITAL BRITANICO DE BUENOS AIRES

2 TROMBOSIS, UNA ENFERMEDAD CADA VEZ MAS FRECUENTE Y UN GRAN NEGOCIO!!! INCIDENCIA de TROMBOSIS ARTERIAL FA epidemia moderna (10% > 80 años) Enf. Coronaria primer causa de muerte ACV 2da causa de muerte INCIDENCIA de TROMBOSIS VENOSA Aumenta con la edad Aumenta complejidad de ptes (ARM) Aumenta a > sobrevida en CANCER EDAD (AÑOS) INCIDENCIA ANUAL DE TEP Stein PD, et al. Chest 1999; 116: Silverstein MD, et al. Arch. Int. Med. 1998; 158:

3 ETV - TRATAMIENTO ( ACCP) 1992 I.V. heparina/warfarina Grado A 1995 I.V. heparina/warfarina Grado A (HBPM en algunos centros) I.V./S.C. heparina/warfarina Grado A1 HBPM/warfarina Grado A HBPM /warfarina Grado A1 I.V./S.C. heparina/warfarina Grado A1 ACCP: American College of Chest Physicians

4 LIMITACIONES de la Heparina 1) SANGRADO: - Interfiere con múltiples m factores de coagulación - Interfiere con plaquetas por unión n al FVW - Estrecha ventana terapéutica 2) BIOLOGICOS: - INMUNE: - Trombocitopénia inducida por heparina - Reacciones cutáneas - OSTEOPOROSIS: por uso crónico 3) FARMACOCINETICOS: - RESISTENCIA A HEPARINA - Vida media corta - Efectividad impredecible: MONITOREO DE ANTICOAGULACION TODOS los problemas biológicos/farmacicinéticos y muchos de los hemorrágicos son por efectos relacionados con la carga negativo y el largo de la molécula de heparina

5 LIMITACIONES de la Heparina IIa Heparina / ATIII / IIa Complejo ternario requiere 18 moléculas de azucar ATIII A MAYOR PESO MOLECULAR DE LA HEPARINA: Pentasacarido ESTO SOBRA Mayor carga negativa y unión a proteínas Menor vida media por secuestro SER Mayor interacción con F4Plaq y mayor HIT Mayor interferencia en plaquetas y sobre FVW con mayor sangrado? Mayor unión a osteoblastos y osteoporosis

6 HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR VENTAJAS Una o dos inyección SC Dosis fija por peso No monitoreo Menor HIT Mayor efectividad Manejo ambulatorio DES VENTAJAS Inyección SC Difícil Dosificar Monitoreo plaquetas HIT COSTO 1mg/kg/12h sale 900$

7 WARFARINA : EFECTO IMPREDECIBLE ESTRECHA VENTANA TERAPEUTICA Eventos Clínicos Tromboembolias Tromboembolias Ventana Terapéutica Hemorragias Hemorragias Intensidad de la Anticoagulación n (RIN)

8 Factores que influyen en la respuesta a Warfarina: : múltiples m variables Edad: A mayor edad aumenta sensibilidad (a) Embarazo: contraindicado Enfermedad Hepática: Síntesis S defectuosa de factores (b) Insuficiencia Cardiaca: Reducción n de síntesis s de factores (b) Hipertiroidismo: Aumento en la degradación n de factores (c) Uso de otras drogas: Inducción n o inhibición n del metabolismo Ej. Barbitúricos, ricos, Fenilbutazona, amiodarona,, antibióticos ticos (a) O Malley O et al. (1977) Routledge et al. (1979) Shepherd et al. (1977) (b) Breckenridge (1977) (c) O Reilly O and Aggeler (1970) (d) Scott and Orme (1983)

9 ANTICOAGULANTES CLASICOS: MULTIPLES SITIOS DE ACCION - INDIRECTOS XII XIIa XI XIa Factor tisular PC TM II PS PCa Xa Va Ca 2+ FL IX Xa IIa IXa VIIIa Ca 2+ FL X TFPI VIIa Ca 2+ VII Heparinas Antagonistas Vitamina K Fibrinógeno Fibrina soluble XIIIa Fibrina (coágulo)

10 DIFICULTADES con los ANTICOAGULANTES ACTUALES AVK 1) ORAL OK 2) Rápido R COMIENZO ACCION 3) Rápida R DESACTIVACION 4) DOSIS FIJA HNF OK OK HBPM OK OK 5) NO MONITOREO OK 6) RESPUESTA PREDECIBLE OK 7) Amplia Ventana TERAPEUTICA OK 8) NO Interferencia drogas/dieta OK 9) NO TROMBOCITOPENIA OK 10) Catabolismo extrarrenal OK 11) ANTIDOTO OK 12) COSTO RAZONABLE OK OK OK OK OK OK 42 % 50 % 58 %

11 NUEVOS ANTICOAGULANTES: CLASICOS: HNF/AVK NUEVOS Descubiertos casualidad Síntesis dirigida Afectan diferentes Factores Indirectos Monitoreo con TP y KPTT Antídoto Vitamina K / Protamina No inhiben a trombina ligada Estrecha ventana terapéutica Impredecibles Puede usarse en Falla Renal Baratos Necesito 2 drogas Amplia experiencia Manejo con gran consumo de tiempo e infraestructura en Salud Específicos para un Factor Directos e Indirectos No Monitoreo Sin Antídoto Si inhiben Trombina o FXa ligado Amplia ventana Dosis fija No puede usarse Caros Una sola droga Solo estudios ptes seleccionados No necesita del Hematólogo/ Libera recursos de Salud

12 NUEVOS ANTICOAGULANTES: SITIO DE ACCION ESPECIFICO INICIO SITIO DE ACCION TF/VIIa TFPI NAPc2 AGENTE ANTICOAGULANTE X IX INHIBIDORES F IXs: IXa inhibitors, IXa antibody PROPAGACION O FORMACION DE TROMBINA Xa II Va IXa VIIIa ACTIVAN PROTEINA C: APC, thrombomodulin ANTAGONISTAS DE F Xa: PENTASACARIDOS: fondaparinux-idraparinux INHIBIDORES DIRECTOS: XABANES ACTIVIDAD DE TROMBINA IIa INHIBIDORES DIRECTOS DE TROMBINA HIRUDIN, BIVALIRUDIN, ARGATROBAN, DABIGATRAN, XIMELAGTRAN Weitz J, Hirsh J. Chest 2001;119 Suppl 1:95 107S.

13 PODEMOS PERFECCIONAR A LA HEPARINA? T A M A Ñ O D E C A D E N A Segmentación Sintético Heparina no Fraccionada: 45 azúcares HBPM 1º generación 15 azúcares HUBPM 2º generación 12 azúcares PENTASACARIDOS 5 azúcares P O T E N C I A

14 HEPARINAS SEGÚN SU PESO MOLECULAR Heparina Enoxaparina Bemiparina Octasacarido Pentasacarido Laboratorio Sanofi-Aventis ROVI Sanofi-Aventis Glaxo Dosis 5000c/8hs 4000 UAXa 3500 UAXa Fase II 2.5 mg PMolecular Vida media D 5000 D 3500 D 2000 D 1700 D 2 hs 3-7 hs 5 hs hs hs Anti Xa/IIa 1:1 4:1 8:1 30:1 Anti X puro HIT Dosis preop Sangrado SI SI 1/3 menor SI /menor? NO? SI SI Mayor Mínimo Mínimo? Mayor Costo ? ++++ Pot. RTR NO NO NO 50% TVP 33% TVP 33% TVP 15% TREK 12.5%

15 BEMIPARINA Distribución n de pesos moleculares 86% CADENAS CON PM < 6000 D Bemiparina Enoxaparina Dalteparina Nadroparina Fragmentos < % 17 7% 7% 4 2% 6 2% Fragmentos % 59 2% 51 9% 64 0% Fragmentos > % 3% 23 9% 49 3% 29 4% Fragmentos > % 11 4% 28 6% 15 8% (D) 3600 PM medio (D)

16 BEMIPARINA CONCLUSIONES DE BEMIPARINA LAS VENTAJAS TEORICAS QUE TIENE DEBEN DEMOSTRARSE EN ESTUDIOS CLINICOS EN TODAS LAS INDICACIONES. SI DEBO ELEGIR A IGUAL COSTO PARECERIAN TENER MAS BENEFICIOS LAS HBPM DE MENOR PESO MOLECULAR: - Menor HIT? - Mayor eficacia? Ej RTR - Mayor vida media - Una sola dosis fija - Profilaxis 6 hs Postop Se puede monitorear con niveles de antixa Dosis de mantenimiento tto 3500 U/d?

17 NUEVAS HEPARINAS OCTASACARIDOS Es otra HEPARINA de ULTRA BAJO PESO MOLECULAR AVE5025 del Lab Sanofi-Aventis OCTAPARINA Peso molecular 2000 D. Por depolimerización controlada y ultrafragmentación de HEPARINA Mucho mayor efecto anti X que anti II de 30:1 No tiene efecto en plaquetas ni bloqueo por protamina Th Hemost 2000;83: ESTUDIO TREK en RTR con 800 pacientes (Fase II) PASO A FASE III POR SER 50% MAS EFECTIVO SIN MAYOR SANGRADO POR AHORA ESTUDIOS DE PROFILAXIS : SAVE HIP 1Y2 SAVE KNEE SAVE ABDO

18 PENTASACARIDOS 1983 FRANCIA JEAN CHOAY PENTASACARIDO NATURAL Pentasacarido Factor Xa, Como único objetivo Arg Lys Arg Factor Xa AT

19 PENTASACARIDOS Factor Xa fondaparinux Antitrombina R. Carrell and J. Huntington, MRC, Cambridge.

20 Fondaparinux Síntesis química total Biodisponibilidad completa (100%) SC 97 98% 98% de unión n a ATIII en plasma Excretado sin cambios por la orina Vida media 17 hs / No altera TP-KPTT KPTT-TT NO Inhibido por F IV plaquetario ni protamina

21 A T I S S..... E M.. Fondaparinux: estudio MATISSE Pacientes con TEP R 5 días IV HNF (aptt ) + AC (INR 2 3) 5 días 7.5 mg fondaparinux* SC + AC (INR 2 3) Pacientes con TVP R * 5 mg peso <50 kg 10 mg peso >100 kg 5 días SC enoxaparin (1 mg/kg bid) + AC (INR 2 3) 90 ± 7 días MATISSE PE: fondaparinux vs. HNF en tratamiento inicial del TEP MATISSE TVP: Fondaparinux vs Enoxaparina en TVP aguda

22 Fondaparinux: estudio MATISSE A T I S S..... E. M. MATISSE TVP FONDAPARIN MATISSE TVP ENOXAPARIN MATISSE PE FONDAPARIN MATISSE PE HEPARINA TEP FATAL 0.5% 0.5% 1.2% 1.35% NS TROMBOSIS TOTAL SANGRADO MAYOR SANGRADO TOTAL 43 (3.9%) 45 (4.1%) 42 (3.8%) 56 (5%) NS 1.1% 1.2% 1.3% 1.1% NS 3.7% 4.2% 4.5% 6.3% NS 1) 14% TEP manejo ambulatorio con Fondaparinux y 1/3 TVP 2) Falla renal ( Cl creat < 30 ml/min): 50% sangrado mayor

23 Fondaparinux: indicaciones ETV INDICADO EN TROMBOCITOPENIA 2º 2 HEPARINA FARMACOECONOMIA: AHORRO 40% vs HBPM TRATAMIENTO AMBULATORIO DE TVP: - COSTO 50 % MENOR QUE HBPM!! - UNA SOLA DOSIS DIARIA SC (Costo enfermería) - FACIL DOSIFICACION: 7.5 mg/día a para casi todos - NO REQUIERE MONITOREO DE PLAQUETAS - PRIMER DOSIS EN LA GUARDIA PUENTEO PARA CIRUGIA EN ANTICOAGULADOS DE ALTO RIESGO TRATAMIENTO POR MESES EN TROMBOSIS Y CANCER, ESPECIALMENTE SI RETROMBOSARON CON DICUMARINICOS

24 Idraparinux Sanofi-Aventis IDRAPARINUX : VIDA ½ 80 hs por AT PERFIL igual AL FONDAPARINUX (1 dosis SC/sem sem) NO REQUIERE MONITOREO SE ELIMINA POR RIÑON SANGRADO COMO PROBLEMA POTENCIAL AL NO TENER ANTIDOTO

25 Idraparinux: tratamiento ETV ESTUDIOS VAN GOGH VAN GOGH PE: 2200 ptes vs Enoxaparina + warfarina/ac RESULTADO: 3.4% vs 1.6% ETV peor con idraparinux RECURRENCIAS TEMPRANAS VAN GOGH TVP: 2200 ptes vs enoxaparina + warfarina/ac RESULTADO: SIN DIFERENCIAS EN TROMBOSIS O SANGRADO VAN GOGH EXTENSION: 1200 ptes vs placebo: SANGRADO 3.7%vs0% VENTAJA EVITAR FENOMENO DE CACH UP ESTUDIO AMADEUS FA cerrado por sangrado 3.9% vs 1.4% warf

26 Idraparinux: problema por no tener antídoto Unido a BIOTINA se puede usar AVIDINA como ANTIDOTO IDRAPARINUX BIOTINILADO: ANTIDOTO EN ESTUDIO : AVIDINA PARA IDRAPARINUX BIOTINILADO La union BIOTINA-AVIDINA AVIDINA es la más s potente conocida entre una proteina y su ligando SE ELIMINA DE INMEDIATO POR ORINA Pharmacology 1995;50: ;50: ESTUDIOS DE FASE III EN MARCHATRATAMIENTO DE ETV EQUINOX Y CASSIOPEA

27 RIVAROXABAN # Inhibidor oral directo anti Xa: # Peptidomimético tico de 435 Da # Vida media de 6 hs con buena biodisponibilidad # INHIBE FXa del COMPLEJO PROTROMBINASA # Elimina 65% renal y 35% hepático # Inhibido por agentes metabolizados por Citocromo P3A4 pero sin relevancia clínica ESTUDIO EINSTEIN PARA TRATAMIENTO DE TVP/TEP (FASE III) 2900 ptes x 3 a 12 meses 15 mg c/12h x 21 días y luego 20 mg día Terminará en el 2009 Circulation 2007;116: Cardiovasc Drug Rev 2002;20:137-52

28 APIXABAN Inhibidor oral directo anti Xa # Peptidomimético tico PM 459 Da # Buena biodisponibilidad por boca, vida media 12 hs # Elimina 25% renal y 75% hígadoh # Terminó F II profilaxis RTR con excelentes resultados # Pasa la barrera fetal # Ketoconazol: : duplica niveles en sangre del apixaban por CYP3A4 TRATAMIENTO ETV: FASE II (ESTUDIO BOTTICELLI) n: 520 ptes apixaban 5 y 10 mg c/12hr o 20 mg/d s enoxa-warfarina en 3 meses no diferencia con tratamiento clásico (5.6% vs 4.2% w) ni sangrado ESTUDIOS DE FASE III (056 Y 057) en marcha Dosis: 1º 1 semana 10 mg c/12hs luego 5 mg c/12 hs

29 INHIBIDORES ORALES DE LA TROMBINA ximelagatran LECCIONES DEL XIMELAGATRAN

30 XIMELAGATRAN Fibrina melagatran Val Arg melagatran Trombina Fibrinopeptidos C Mattson, AstraZeneca

31 Lecciones del XIMELAGATRAN ptes evaluados TRATAMIENTO DE ENF. TROMBOEMBOLICA: THRIVE I - II III Es IGUAL efectivo y seguro que tratamiento convencional NO REQUIERE MONITOREO ANTECEDENTE VALIDO DOSIS FIJA ANTITROMBINICO ES UTIL REBOTE TROMBINICO? MAYORES EVENTOS CORONARIOS Thrive III: 1.7% SCA vs 0.7% warfarina Exult Profilaxis cadera: : 0.6% IAM vs 0.21 warfarina HEPATOTOXICIDAD

32 Risk Assessment / Risk Management of EXANTA (ximelagatran)) Liver Injury Kate Gelperin,, M.D., M.P.H. Office of Drug Safety September 10, 2004 Conclusiones 1. Ximelagatran puede provocar daño hepático severo y hasta fatal en algunos pacientes: 1 CADA 2000 PACIENTES USO CRONICO. 2. La La posibilidad de usar el monitoreo de transaminasas para minimizar el daño hepático severo no ha sido todavía feacientemente demostrado. SE RETIRA DEL MERCADO MUNDIAL 2/2006

33 DABIGATRAN ETEXILATO INHIBIDOR DIRECTO ORAL DE LA TROMBINA LAB Boehringer Dabigatran Etexilato BIODISPONIBILIDAD MUY POBRE: 6% Necesita medio ACIDO: omeprazol reduce 25% absorción Se transforma en DABIGATRAN en 1-21 hs Vida media hasta 17 hs (una/dos TOMAS DIARIAS) Elimina por riñó ñón n sin cambios (80%) SIN HEPATOTOXICIDAD en 8000 ptes expuestos Ya aprobado para PROFILAXIS ORTOPEDIA en EUROPA ESTUDIOS: FASE III de tratamiento en marcha (NO FASE II x FA) RE-COVER: n 2550 ptes enoxa x 5 días d y luego vs warfarina RE-MEDY : n 2000 ptes para profilaxis alejada luego de 6º 6 mes

34 LOS NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES NOMBRE Laboratorio Nombre Comercial Peso Molecular EFECTO DABIGATRAN Boehringer Ingelheim RENDIX RIVAROXABAN BAYER APIXABAN Bristol-Myers Myers-Squibb XARELTO? 628 D 436 D 460 D ANTI IIa directo Vida media hs Pico acción 2 hs ANTI Xa directo ANTI Xa directo 5 9 hs 10 hs Biodisponibilidad 5 % 80 % % Catabolismo 3 hs 3 hs 80 % renal 66 % renal- 28 % biliar 25 % renal- múltiple LANZAMIENTO ? 2010? Interferencia drogas Sangrado Profilaxis Ortopedia FASE III NO rfviia 2 hs post mg y mg/d ETV y FA 150 mg cada 12 hs CyP34A? rfviia 6-8 hs post 10mg/d Terminados CyP34A- ketoconazol? rfviia hs post 2.5mg Cada 12 hs 20 mg /d (en marcha) 5 mg c/12 hs(en marcha)

35 Nuevos tratamientos: CONCLUSIONES 1. No son mejores ni mas efectivos o seguros que HBPM / warfarina 2. Una inyección n semanal SC o Comprimidos con rápido r comienzo de acción. Sin monitoreo, sin trombocitopenia,, sin interferencia dieta. 3. Problemas: - Sangrado? Sin antídoto salvo rfviia - Toxicidad? No sabemos (Ximelagatran( Ximelagatran) - Monitoreo es útil: - recaída trombótica tica - sangrado espontáneo neo - ins hepática/renal - COSTO: 0.33 ctvo dólar vs 4 U$ U por comp.