J Clin Oncol 32: de la American Society of Clinical Oncology

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1 VOLUMEN 17 NÚMERO 1 MARZO 2015 Journal of Clinical Oncology O R I G I N A L R E P O R T Southwest Oncology Group S0008: Ensayo fase III de interferón α-2b a dosis altas comparado con cisplatino, vinblastina y dacarbazina, más interleucina-2 e interferón α en pacientes con melanoma de alto riesgo: estudio intergrupal del Cancer and Leukemia Group B, Children s Oncology Group, Eastern Cooperative Oncology Group y Southwest Oncology Group Lawrence E. Flaherty, Megan Othus, Michael B. Atkins, Ralph J. Tuthill, John A. Thompson, John T. Vetto, Frank G. Haluska, Alberto S. Pappo, Jeffrey A. Sosman, Bruce G. Redman, James Moon, Antoni Ribas, John M. Kirkwood y Vernon K. Sondak Lawrence E. Flaherty, Wayne State University, Detroit; Bruce G. Redman, University of Michigan, Ann Arbor, Michigan; Megan Othus, James Moon, Southwest Oncology Group Statistical Center; John A. Thompson, Seattle Cancer Care Alliance, Seattle, Washington; Michael B. Atkins, Georgetown University Hospital, Washington DC; Ralph J. Tuthill, Cleveland Clinic Foundation, Cleveland, Ohio; John T. Vetto, Oregon Health & Science University/Knight Cancer Institute, Portland, Oregón; Frank G. Haluska, Tufts-New England Medical Center, Boston, Massachusetts; Alberto S. Pappo, Texas Children s Cancer Center, Houston, Texas; Jeffrey A. Sosman, Vanderbilt University School of Medicine Nashville, Tennessee; Antoni Ribas, University of California Los Angeles, Los Ángeles, California; John M. Kirkwood, University of Pittsburgh Medical Center, Pittsburgh, Pensilvania; Vernon K. Sondak, H. Lee Moffitt Cancer Center, Tampa, Florida. Publicado en formato electrónico antes que impreso en el 20 de octubre de Los términos en negrita y cursiva aparecen definidos en el glosario, que puede encontrarse al final de este artículo y en Internet en La declaración de posibles conflictos de intereses de los autores y la colaboración de los autores figuran al final de este artículo. Información sobre ensayos clínicos: NCT Autor para el envío de correspondencia: Lawrence E. Flaherty, MD, Karmanos Cancer Institute, HW04HO, 4100 John R St, Detroit, MI 48201; dirección electrónica: flaherty@karmanos.org de la American Society of Clinical Oncology X/14/3233w-3771w/$20.00 DOI: /JCO Escuche el podcast del Dr. Weber en r e s u m e n Objetivo El uso de interferón (IFN) a dosis altas (IDA) durante un año es el tratamiento adyuvante aprobado por la Food and Drug Administration de EE.UU. para pacientes con melanoma de alto riesgo. Los intentos de modificar la dosis y pauta de IFN no han mejorado la eficacia. Pretendíamos determinar si un ciclo más breve de bioquimioterapia tendría mayor eficacia. Pacientes y métodos El estudio S0008 (S0008: Chemotherapy Plus Biological Therapy in Treating Patients With Melanoma, Quimioterapia más terapia biológica en el tratamiento de pacientes con melanoma) fue un ensayo fase III intergrupal en el que participaron pacientes de alto riesgo (estadio IIIA-N2a a IIIC-N3) que fueron aleatorizados a recibir IDA o bioquimioterapia consistente en dacarbazina, cisplatino, vinblastina, interleucina-2, IFN α-2b y factor estimulador de colonias de granulocitos administrados cada 21 días durante tres ciclos. Los objetivos principales eran supervivencia libre de recidiva (SLR) y supervivencia global (SG). Resultados En total, se incluyeron 432 pacientes. Se produjeron acontecimientos adversos grado 3 y 4 en el 57% y 7% de los pacientes tratados con IDA y en el 36% y 40% de los que recibieron bioquimioterapia, respectivamente. Después de una mediana de seguimiento de 7,2 años, la bioquimioterapia mejoró la SLR (hazard ratio [HR], 0,75; IC del 95%, 0,58 a 0,97; P = 0,015), con una mediana de SLR de 4,0 años (IC del 95%, 1,9 años a no alcanzada [NA]) frente a 1,9 años con IDA (IC del 95%, 1,2 a 2,8 años) y una SLR a los 5 años del 48% frente al 39%. La mediana de SG no fue significativamente diferente (HR, 0,98; IC del 95%, 0,74 a 1,31; P = 0,55), con una mediana de SG de 9,9 años (IC del 95%, 4,62 años a NA) con bioquimioterapia frente a 6,7 años (IC del 95%, 4,5 años a NA) con IDA y una SG a los 5 años del 56% en los dos brazos. Conclusiones La bioquimioterapia constituye un tratamiento adyuvante alternativo más breve para los pacientes con melanoma de alto riesgo que da lugar a una mejoría estadísticamente significativa en SLR, pero sin diferencias en SG y con más toxicidad con respecto a IDA. J Clin Oncol 32: de la American Society of Clinical Oncology Journal of Clinical Oncology, Vol 32, N.º 33 (Noviembre 20), 2014:

2 Flaherty y cols. INTRODUCCIÓN El melanoma sigue siendo una neoplasia maligna con muchas posibilidades de curación cuando se identifica precozmente. Sin embargo, en el 20% a 30% de los pacientes con melanoma primario T2 o de mayor grosor se identifica afectación de los ganglios linfáticos regionales (estadio III del American Joint Committee on Cancer), lo que se asocia a un riesgo del 30%, como mínimo, de sufrir metástasis a distancia posteriores y muerte 1. El uso adyuvante de interferón (IFN) se ha evaluado en varios ensayos fase III con el fin de retrasar o prevenir las metástasis posteriores y la muerte. En el brazo de tratamiento o control de tres ensayos fase III intergrupales estadounidenses (Eastern Cooperative Oncology Group; E-1684, E-1690 y E-1694) se utilizó IFN a dosis altas (IDA) durante un año en pacientes con melanomas primarios T4 de alto riesgo o con afectación ganglionar regional 2-4. El tratamiento con IDA se asoció a un beneficio en supervivencia libre de recidiva (SLR) en todos los estudios. En los estudios E-1684 y E-1694, pero no en el E-1690, se observó un beneficio en supervivencia global (SG). Se han finalizado numerosos ensayos fase III adicionales en los que se compararon observación e IFN en pacientes con melanoma de alto riesgo, con uso de diferentes dosis, pautas y duraciones del tratamiento con IFN, en un intento de identificar un beneficio similar o superior al de la pauta estándar de IDA durante un año. Se han publicado varios metaanálisis de estos ensayos, con demostración de un beneficio en SLR consistente y un beneficio en SG modesto con el uso de IFN comparado con observación 5-7. Hasta ahora, no hay estudios en los se haya observado que ningún tratamiento produzca mayores beneficios en SLR o SG que IDA. Los intentos de añadir otros antineoplásicos a IFN para mejorar la eficacia del tratamiento se han visto dificultados por la toxicidad y duración del tratamiento con IFN. La interleucina-2 (IL-2) se ha identificado como un tratamiento eficaz para los pacientes con melanoma estadio IV y, cuando se administra a dosis altas, se asocia a una remisión completa duradera en aproximadamente el 6%-10% de los pacientes de los estudios fase II recopilados 8. La pauta y dosis habituales de IL-2 aprobadas por la Food and Drug Administration de EE.UU. han sido difíciles de administrar fuera de centros de atención terciaria seleccionados con notable experiencia en su uso. En numerosos estudios fase II realizados a finales de los años ochenta y principios de los noventa quedó demostrada la viabilidad de combinar IL-2 con quimioterápicos disponibles en pautas hospitalarias y ambulatorias en lo que más adelante se denominó bioquimioterapia basada en IL-2. En la mayoría de las pautas de bioquimioterapia evaluadas también se incluía IFN a dosis bajas A finales de los años noventa, un metaanálisis de más de 7000 pacientes con melanoma estadio IV que participaron en estudios fase II puso de manifiesto las tasas de respuesta y duración de la respuesta más elevadas con pautas de bioquimioterapia en las que se combinaba quimioterapia (habitualmente con cisplatino y dacarbazina [DTIC]) con IL-2 e IFN 14. Legha y cols. 15,16 evaluaron el uso de bioquimioterapia en la que se combinaba quimioterapia con cisplatino, vinblastina y dacarbazina con IL-2 e IFN, lo que pareció prometedor, con tasas de respuesta y duración de la respuesta elevadas. McDermott y cols. 17 introdujeron modificaciones para reducir la toxicidad que se evaluaron en el contexto de un grupo de cooperación en pacientes con melanoma estadio III o IV irresecable, aunque no fueron superiores a la quimioterapia sola 18. La bioquimioterapia se comparó con IDA en el contexto adyuvante utilizando una pauta que podía completarse en 9 semanas, en contraposición con un año de tratamiento con IDA o hasta 5 años de tratamiento adyuvante con IFN pegilado 19. Se incluyeron pacientes con tumores estadio IIIA- N2a o superior como grupo de riesgo adecuado para recibir una pauta terapéutica con potencialmente mayor toxicidad y mayores beneficios. PACIENTES Y MÉTODOS Elegibilidad de los pacientes Pudieron participar pacientes con melanoma confirmado histológicamente de origen cutáneo u origen primario desconocido (quedaron excluidos los tumores primarios de mucosas y úvea) que se encontraban en estadio IIIA-N2a a IIIC-N3, lo que incluyó las situaciones siguientes: tumor primario cutáneo ulcerado con uno o más ganglios centinela positivos para tumor, tumor primario cutáneo no ulcerado con dos o más ganglios centinela positivos para tumor, cualquier tumor primario cutáneo (o de origen primario desconocido) con macrometástasis ganglionares regionales, cualquier tumor primario cutáneo (o de origen primario desconocido) con metástasis satélite o en tránsito, con o sin afectación de los ganglios linfáticos regionales, o cualquier tumor primario cutáneo con recidiva ganglionar regional. Se permitió la extensión extracapsular macro o microscópica del tumor ganglionar. Se consideró elegibles a los pacientes en el momento del diagnóstico inicial de la enfermedad primaria o durante la posterior recidiva ganglionar regional o en tránsito. Se exigió confirmación tisular mediante cortes teñidos con hematoxilina y eosina. Pudieron participar pacientes con varias regiones ganglionares afectadas. Los pacientes tenían que haber sido inscritos en el estudio en los 56 días siguientes a la linfadenectomía o resección de metástasis satélite o en tránsito. También debían haberse sometido a una extirpación amplia del tumor primario cutáneo con bordes anatomopatológicamente negativos y a una linfadenectomía regional completa y no podían presentar evidencia clínica, radiológica ni anatomopatológica de melanoma residual o metastásico. Los pacientes no podían haber recibido radioterapia, quimioterapia ni inmunoterapia con IFN o IL-2 previas por ningún tipo de cáncer. No se permitió ningún tratamiento concomitante previsto, incluida radioterapia. Los pacientes debían tener 10 años o más de edad en el momento de inclusión, con un estado funcional de Zubrod de 0 o 1 y una función hepática, renal y hematológica adecuada según los parámetros de laboratorio. Se exigió una radiografía o tomografía computerizada de tórax negativa para metástasis en las 4 semanas siguientes a la cirugía definitiva. Los pacientes con antecedentes de cardiopatía o neumopatía y todos los mayores de 50 años tuvieron que someterse a una prueba de esfuerzo cardíaca y debían presentar una función respiratoria adecuada (volumen espiratorio forzado en el primer segundo > 2,0 l o 75% del volumen teórico). Los pacientes tenían que mostrarse dispuestos y ser capaces de dejar de tomar toda la medicación antihipertensiva en caso de ser aleatorizados a recibir bioquimioterapia. 24 Journal of Clinical Oncology

3 Combinación de fármacos para el melanoma de alto riesgo en el estudio fase III S0008 Quedaron excluidas las mujeres embarazadas o lactantes y todos los varones y mujeres en edad fértil tuvieron que utilizar un método anticonceptivo eficaz. Se exigió una prueba de embarazo negativa en los 14 días anteriores al comienzo del tratamiento en todas las mujeres en edad fértil. No se permitió la existencia de neoplasias malignas previas, excepto carcinoma basocelular o espinocelular de piel correctamente tratado, cáncer de cuello uterino in situ, cánceres estadio I o II correctamente tratados de los que el paciente se encontrara en remisión completa o cualquier otro cáncer del que el paciente estuviera libre de enfermedad durante 5 años o más. Todos los pacientes otorgaron su consentimiento informado por escrito. La estratificación de los pacientes se realizó en función del número de ganglios afectados (uno a tres frente a cuatro o más, incluidas adenopatías apelmazadas o metástasis satélite/en tránsito sin afectación ganglionar), el grado de afectación ganglionar (micrometástasis o ausente [solo metástasis satélite/en tránsito] frente a macrometástasis) y ulceración del tumor primario (sí frente a no frente a desconocida). Diseño y tratamientos del estudio Los pacientes fueron aleatorizados en proporción 1:1 a los dos grupos de tratamiento por el Centro estadístico del Southwest Oncology Group en función de los factores de estratificación (fig. 1). Los pacientes del brazo A recibieron IFN α-2b a dosis altas, 20 MU/m 2 al día por vía intravenosa (IV) 5 días por semana durante 4 semanas, seguido de 10 MU/m 2 por vía subcutánea tres veces por semana durante 48 semanas. No se permitió el uso de corticosteroides ni otros inmunodepresores durante el tratamiento. Los pacientes del brazo B recibieron bioquimioterapia consistente en cisplatino 20 mg/m 2 administrado en una infusión de 30 minutos los Evaluados en cuanto a elegibilidad (N = 432) Excluidos (n = 30) No cumplían los criterios de inclusión (n = 29) Rehusaron participar (n = 1) Aleatorizados (n = 402) Interferón a dosis altas (n = 203) Recibieron tratamiento (n = 195) No recibieron tratamiento (n = 8) Rehusaron (n = 7) Elevación de la ALT (n = 1) Inducción (n = 195) Discontinuación (n = 9) Acontecimientos adversos (n = 5) Recidiva de la enfermedad (n = 3) Muerte (n = 1) Finalización (n = 186) Desconocido (n = 2)* Bioquimioterapia (n = 199) Recibieron tratamiento (n = 192) Desconocido, perdidos para el (n = 1) seguimiento No recibieron tratamiento (n = 6) Rehusaron (n = 2) Decisión del médico (n = 1) Crisis epiléptica (n = 1) Recidiva de la enfermedad (n = 2) Fig. 1. Diagrama de distribución de los pacientes. (*) Estos pacientes permanecieron en seguimiento pero no se indicó su estado de tratamiento después de la inducción. Mantenimiento (n = 184) Discontinuación (n = 17) Acontecimientos adversos (n = 5) Recidiva de la enfermedad (n = 10) Otros, sin especificar (n = 2) Semana 5 de mantenimiento (9 semanas de tratamiento; n = 167) Final del mantenimiento (un año de tratamiento) Finalización (n = 88) Discontinuación (n = 79) Acontecimientos adversos (n = 29) Recidiva de la enfermedad (n = 42) Rechazo no relacionada con toxicidad (n = 1) Otros, sin especificar (n = 7) Finalización (n = 159) Discontinuación (n = 33) Acontecimientos adversos (n = 29) Rechazo no relacionado con toxicidad (n = 2) Recidiva de la enfermedad (n = 1) Otros, sin especificar (n = 1) 25

4 Flaherty y cols. días 1 a 4, vinblastina 1,2 mg/m 2 en bolo IV inmediatamente después de recibir cisplatino los días 1 a 4, dacarbacina 800 mg/m 2 administrada por vía IV durante 1 hora el día 1, únicamente después de recibir vinblastina, IL-2 9 MU/m 2 administrada en una infusión IV continua de 96 horas durante los días 1 a 4 e IFN-α-2b 5 MU/m 2 administrado los días 1 a 5; esta pauta posológica se mantuvo en régimen ambulatorio los días 8, 10 y 12. Los pacientes fueron ingresados en el hospital durante los 5 primeros días de cada ciclo de tratamiento. El tratamiento se repitió cada 21 días durante un total de tres ciclos. Los pacientes tratados con bioquimioterapia dejaron de tomar la medicación antihipertensiva 24 horas antes del inicio de cada ciclo de tratamiento. Se colocó un catéter de triple luz al comienzo de cada ciclo de tratamiento y se retiró en el momento del alta. Los pacientes recibieron cefalexina o ciprofloxacino, 250 mg por vía oral dos veces al día, los días 1 a 17 de cada ciclo de tratamiento. También recibieron prehidratación antes de cada dosis de cisplatino con 1000 ml de solución salina al 0,45%-solución glucosada al 5% (SG5) con 8 meq/l de MgSO 4 administrada durante 3 horas una vez al día y, posteriormente, se mantuvieron con solución salina al 0,45%-SG5 con 20 meq/l de KCl a razón de 100 ml por hora. Se administró factor estimulador de colonias de granulocitos 5 µg/kg al día por vía subcutánea los días 7 a 16 (o hasta que el recuento absoluto de neutrófilos superara los /dl). Se administró tratamiento antiemético enérgico (ondansetrón 32 mg IV o equivalente) todos los días durante el tratamiento y se mantuvo durante varios días después del alta en los pacientes con náuseas o vómitos persistentes. No se permitió el uso de esteroides. Se administraron paracetamol, ranitidina y naproxeno de forma profiláctica, así como antipruriginosos, antidiarreicos y ansiolíticos según fuera necesario. Modificaciones de las dosis Las modificaciones de las dosis se definieron en función de los acontecimientos adversos, de acuerdo con los Criterios de toxicidad comunes del National Cancer Institute. Brazo de IFN. Se definieron esquemas de modificación de la dosis separados para las semanas 1 a 4 y 5 a 52. Un paciente que precisara modificaciones de la dosis durante las 4 primeras semanas comenzó el tratamiento de la semana 5 a dosis plenas. En caso de anemia grado 2, arritmias, náuseas, vómitos o diarrea incontrolables, aumento de la creatinina, neutropenia grado 4 o cualquier toxicidad no hematológica grado 3 tuvo que posponerse la administración de IFN hasta que se regresara a los valores de referencia del centro. El tratamiento con IFN se reanudó con una reducción de la dosis del 33% y 66% ante la primera y segunda interrupción por toxicidad, respectivamente. No se permitió una nueva escalada de dosis. Una tercera interrupción por toxicidad motivó que se retirara el tratamiento del estudio al paciente. Brazo de bioquimioterapia. En los pacientes que presentaron toxicidad grado 3 durante el tratamiento en régimen hospitalario (días 1 a 5) se pospuso el tratamiento hasta que la toxicidad regresara a un grado 2 o inferior. Acto seguido, se reanudó el tratamiento a dosis plenas de quimioterapia y con una reducción de la dosis de IL-2 e IFN del 50%. En caso de que se pospusiera una parte de una infusión de IL-2 o una dosis de IFN, no se volvió a administrar. Todas las reducciones de la dosis fueron permanentes. Ante la aparición de toxicidad grado 3 o 4 a pesar de una reducción de la dosis de IL-2 e IFN del 50%, no se administró más IL-2 o IFN en ese ciclo de tratamiento ni en los posteriores. En caso de que se produjera toxicidad grado 3 durante la semana 2 de cualquier ciclo, se pospuso la administración de IFN durante el resto de ese ciclo. El IFN posterior se administró a dosis plenas. Fueron excepciones a esta estrategia las actuaciones en caso de hipotensión, nefrotoxicidad, toxicidad hematológica, náuseas y vómitos y neurotoxicidad (tablas A1 y A2 del apéndice, exclusivamente en Internet). Métodos estadísticos La SG se definió como el tiempo transcurrido entre inscripción del paciente en el estudio y muerte; los pacientes en que se supo por última vez que estaban vivos fueron objeto de censura estadística en la fecha del último contacto. La SLR se definió como el tiempo transcurrido entre inscripción del paciente en el estudio y primera observación de recidiva de la enfermedad o muerte por cualquier causa; los pacientes en que se supo por última vez que estaban vivos sin recidiva fueron objeto de censura estadística en la fecha del último contacto. La supervivencia después de la recidiva se midió entre la fecha de la primera reci- Tabla 1. Características demográficas y clínicas de los pacientes IDA (n = 203) Bioquimioterapia (n = 199) Característica Número % Número % P Edad, años Mediana ,58 Rango Sexo Varones ,83 Mujeres Raza/etnia Blanca ,64 Otras Número de ganglios De uno a tres o S/ET solamente ,00 Cuatro o más o uno o más con S/IT Afectación ganglionar Micro. solamente* ,84 Macro. de cualquier tipo Ulceración Sí ,89 No Desconocida Abreviaturas: IDA, interferón a dosis altas; S/ET, metástasis satélite/en tránsito. *Micro., micrometástasis ganglionares. Macro., macrometástasis ganglionares. 26 Journal of Clinical Oncology

5 Combinación de fármacos para el melanoma de alto riesgo en el estudio fase III S0008 Tabla 2. Resumen del tratamiento IDA (n = 203) Bioquimioterapia (n = 199) Variable Número % Número % P Tratamiento finalizado < 0,001 Recidiva < 0,001 Efectos adversos ,23 Otro motivo o motivo desconocido ,14 Rechazo del tratamiento asignado ,38 Pérdida para el seguimiento Abreviatura: IDA, interferón a dosis altas. diva y la muerte por cualquier causa; los pacientes en que se supo por última vez que estaban vivos fueron objeto de censura estadística en la fecha del último contacto. La SG y SLR fueron objetivos principales. La SG se utilizó para calcular el tamaño de la muestra y la potencia estadística. Sobre la base de los datos históricos, se supuso que la supervivencia a los 5 años en el brazo control sería de aproximadamente un 40%. El diseño exigía la inclusión de 410 pacientes elegibles durante 3 años, con otros 3 años de seguimiento para observar aproximadamente 113 muertes en el brazo control, suponiendo una distribución exponencial de la supervivencia. Con estas suposiciones, la potencia estadística para detectar un aumento de la supervivencia era de aproximadamente un 91% y 80% en caso de que la hazard ratio (HR) real fuera de 1,53 y 1,42, respectivamente. Se empleó la prueba exacta de Fisher para evaluar la existencia de diferencias en las variables categóricas entre los brazos. La SG y SLR se calcularon con el método de Kaplan-Meier. En los modelo de regresión multivariable de SG y SLR se utilizaron modelos de Cox. RESULTADOS Población del estudio Entre septiembre de 2000 y noviembre de 2007 se registraron 432 pacientes en este estudio. De ellos, 212 y 220 fueron aleatorizados a recibir IDA y bioquimioterapia, respectivamente. A 29 pacientes se les consideró no elegibles (nueve y 20 de los brazos de IDA y bioquimioterapia, respectivamente) y otro revocó su consentimiento inmediatamente después de su inscripción, lo que dio un total de 203 y 199 pacientes elegibles en los brazos de IDA y bioquimioterapia, respectivamente. Los motivos de falta de elegibilidad fueron: estadio incorrecto (n = 19), cirugía insuficiente (n = 7), ausencia de melanoma (n = 2) y presencia de un tumor primario de mucosas (n = 1). Los datos demográficos y las características clínicas de los pacientes se encontraban bien equilibrados entre los brazos. En la tabla 1 se describen las características de ambos grupos. La mediana de edad era de 47 años, el 70% de los pacientes eran varones, el 96%, de raza blanca y el 76% tenía entre uno y tres tumores con afectación ganglionar o metástasis satélites/en tránsito sin afectación ganglionar. La mayoría de los pacientes incluidos (57%) presentaba afectación ganglionar macroscópica dentro del cuadro clínico inicial y el 41%, ulceración documentada de la lesión primaria. No se apreciaron diferencias significativas entre los dos brazos en ninguno de estos factores. Características del tratamiento Todos los pacientes elegibles fueron incluidos en las evaluaciones del tratamiento. En la tabla 2 se resume la información relativa al tratamiento. Ocho pacientes (4%) del brazo de IDA y cuatro (2%) del de bioquimioterapia rechazaron el tratamiento asignado. Otro paciente asignado al brazo de bioquimioterapia se perdió para el seguimiento y se desconoce si llegó a recibir el tratamiento del protocolo. En el brazo de IDA, 88 pacientes (43%) completaron 52 semanas de tratamiento mientras que, en el brazo de bioquimioterapia, 159 (80%) completaron 9 semanas de tratamiento (P < 0,001). Se produjo una recidiva de la enfermedad en 55 pacientes (27%) que no completaron la pauta de IDA comparados con dos (1%) con recidiva durante la bioquimioterapia (P < 0,001). Treinta y nueve pacientes (19%) del brazo de IDA interrumpieron el tratamiento por efectos adversos comparados con 29 (15%) del brazo de bioquimioterapia (P = 0,23). Se dieron otros motivos o motivos desconocidos para interrumpir el tratamiento en 13 pacientes (6%) del brazo de IDA y cinco (2%) del de bioquimioterapia. Toxicidad Se evaluó toxicidad en 193 y 185 pacientes de los brazos de IDA y bioquimioterapia, respectivamente. Se observó toxicidad grado 3 o superior en el 64% de los pacientes (grado 3, 57%; grado 4, 7%) del brazo de IDA y el 76% (grado 3, 36%; grado 4, 40%) de los del brazo de bioquimioterapia. La toxicidad más frecuente varió en función del brazo (tabla 3) y consistió en toxicidad neurológica, psiquiátrica y hepática con IDA y en toxicidad hematológica, metabólica y digestiva, así como hipotensión, con la bioquimioterapia. Hubo una muerte relacionada con el tratamiento en cada brazo. En el brazo de IDA, se encontró en apnea a un paciente en su domicilio una vez finalizada la segunda semana. Un paciente del brazo de bioquimioterapia también murió en su domicilio de causas desconocidas tras 9 semanas de tratamiento. Eficacia El análisis de eficacia se actualizó con una fecha de corte de los datos del 7 de febrero de La mediana de seguimiento de los pacientes en el estudio fue de 7,2 años. Se produjeron 98 y 27

6 Flaherty y cols. Tabla 3. Toxicidad según el brazo de tratamiento IDA (%) Bioquimioterapia (%) Toxicidad (n = 193) (n = 185) P Grado 4* Hematológica Leucopenia 1 13 < 0,01 Neutropenia 4 26 < 0,01 Trombocitopenia 0 14 < 0,01 Grado 3 o 4 Digestiva Anorexia 1 5 0,01 Náuseas 5 28 < 0,01 Vómitos ,01 Neurológica/psicológica Depresión 7 2 0,03 Cefalea 5 3 0,42 Cansancio/letargo ,05 Metabólica Hipocalcemia 0 8 < 0,01 Dermatológica Exantema 2 5 0,11 Hepática Aumento de la aspartato aminotransferasa 9 4 0,02 Aumento de la alanina aminotransferasa 16 4 < 0,01 Cardiovascular Hipotensión 0 9 < 0,01 Abreviatura: IDA, interferón a dosis altas. *Porcentaje de pacientes que presentaron un máximo de toxicidad grado 4 cuando se produjo en al menos el 5% de las ocasiones en cualquiera de los brazos. Porcentaje de pacientes que presentaron un máximo de toxicidad grado 3 o 4 cuando se produjo en al menos el 5% de las ocasiones en cualquiera de los brazos. 91 muertes en los brazos de IDA y bioquimioterapia, respectivamente. Se observaron 129 eventos de SLR (recidiva o muerte) en el brazo de IDA y 107 en el de bioquimioterapia. La mediana de SLR fue de 1,9 y 4,0 años en los pacientes tratados con IDA y bioquimioterapia, respectivamente (HR, 0,75; IC del 95%, 0,58 a 0,97; P bilateral = 0,029; Fig. 2). La SLR a los 5 años fue del 39% (IC del 95%, 32% a 46%) en el brazo de IDA y del 48% (IC del 95%, 41% a 55%) en el de bioquimioterapia. En la figura 3 se presenta un gráfico de bosque de las características de los pacientes y los factores de estratificación del tumor. En ese análisis, los pacientes tratados con bioquimioterapia que eran mujeres, presentaban entre uno y tres ganglios positivos o metástasis satélite/en tránsito sin afectación ganglionar o tenían afectación ganglionar macroscópica como cuadro clínico inicial manifestaron una mejoría significativa en SLR con respecto a los que recibieron IDA. La mediana de SG de los pacientes tratados con IDA y bioquimioterapia fue de 6,7 y 9,9 años, respectivamente (HR, 0,98; IC del 95%, 0,74 a 1,31; P bilateral = 0,55; Fig. 2). La SG a los 5 años en ambos brazos fue del 56% (IC del 95%, 49% a 63% en ambos). No hubo ningún subgrupo en el que se observara un beneficio estadísticamente significativo en SG en un brazo de tratamiento comparado con el otro (fig. 3). En las tablas A1 y A2 del apéndice se resumen los resultados de los modelos de regresión multivariables correspondientes a SG y SLR, con resultados semejantes en el gráfico de bosque y el análisis univariable. DISCUSIÓN Los resultados de los estudios intergrupales E-1684, E-1690 y E establecieron el IDA como estándar de tratamiento adyuvante para los pacientes con melanoma de alto riesgo. En otros ensayos fase III se han evaluado modificaciones de la dosis, pauta o duración de la administración de IFN sin que mejorara el pronóstico Hasta donde sabemos, este ensayo aleatorizado es el primero en el que se ha comparado una pauta de poliquimioterapia con IDA en pacientes con melanoma de alto riesgo y el primero en demostrar un beneficio estadística- A Supervivencia libre de recidiva (probabilidad) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 HR: 0,75; IC del 95%, 0,58 a 0,97; P bilateral = 0,029; P unilateral = 0,015 IDA BQT Supervivencia global (probabilidad) B 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 HR: 0,98; IC del 95%, 0,74 a 1,31; P bilateral = 0,91; P unilateral = 0,55 IDA BQT Tiempo desde inscripción en el estudio (años) N.º en riesgo IDA BQT Tiempo desde aleatorización (años N.º en riesgo IDA BQT Fig. 2. (A) Supervivencia libre de recidiva y (B) supervivencia global. BQT, bioquimioterapia; HR, hazard ratio; IDA, interferón a dosis altas. 28 Journal of Clinical Oncology

7 Combinación de fármacos para el melanoma de alto riesgo en el estudio fase III S0008 A IDA BQT Eventos N.º Eventos N.º HR IC del 95% Edad < ,70 0,47 a 1, ,80 0,57 a 1,12 Sexo Mujeres ,57 0,34 a 0,96 Varones ,83 0,61 a 1,11 Ganglios 1-3 o satélite/en tránsito solamente ,67 0,49 a 0, ,88 0,53 a 1,47 Tamaño Micro ,86 0,57 a 1,31 Macro ,72 0,52 a 1,00 Ulceración Sí ,76 0,53 a 1,10 No ,59 0,36 a 0,99 Desconocido ,75 0,44 a 1,28 Total ,75 0,58 a 0,97 B IDA BQT Muertes N.º Muertes N.º HR IC del 95% Edad < ,81 0,52 a 1, ,17 0,81 a 1,70 Sexo Mujeres ,86 0,50 a 1,49 Varones ,04 0,74 a 1,46 Ganglios 1-3 o satélite/en tránsito solamente ,92 0,66 a 1, ,01 0,58 a 1,75 Tamaño Micro ,31 0,81 a 2,13 Macro ,85 0,59 a 1,21 Ulceración Sí ,09 0,73 a 1,64 No ,73 0,42 a 1,27 Desconocido ,91 0,50 a 1,66 Total ,98 0,74 a 1,31 0,5 1 1,5 HR inferior a 1 a favor de la BQT Fig. 3. Gráficos de bosque de (A) supervivencia libre de recidiva y (B) supervivencia global. BQT, bioquimioterapia; HR, hazard ratio; IDA, interferón a dosis altas; macro., macrometástasis ganglionares; micro., micrometástasis ganglionares. 0,5 1 1,5 2 HR inferior a 1 a favor de la BQT mente significativo en SLR de una pauta de tratamiento respecto a IDA. La mejoría relativa en SLR del 25% con la bioquimioterapia se correspondió con un aumento absoluto de la ausencia de recidivas a los 5 años del 9%. La mediana de SLR de 4 años representa un valor no observado con anterioridad en ningún ensayo de tratamiento adyuvante en pacientes con melanoma de alto riesgo. Cabe destacar, sin embargo, que no se observó una mejoría correspondiente en SG en el brazo de bioquimioterapia y que, incluso con un seguimiento continuo, parece poco probable que surja una diferencia significativa. En el análisis de subgrupos (fig. 3) no se identificó ningún grupo con un beneficio particular en SG. La toxicidad del tratamiento difirió considerablemente según el brazo de tratamiento debido a los efectos adversos específicos de los fármacos implicados, así como al tiempo en tratamiento (9 semanas con bioquimioterapia y 52 semanas con IDA). La bioquimioterapia se asoció a más toxicidad grado 4 que IDA (40% frente al 7%), pero la toxicidad grado 3 y 4 combinada fue similar: 76% con bioquimioterapia y 64% con IDA. La mayor parte de la toxicidad asociada a la bioquimioterapia fue hematológica y de duración breve. La discontinuación del tratamiento por efectos adversos es una forma de evaluar la toxicidad igual de importante y, quizá, una medida más legítima al comparar dos programas diferentes de tratamiento. La tasa de discontinuación por toxicidad fue del 19% y 15% con IDA y bioquimioterapia, respectivamente, lo que supuso una diferencia no significativa. Ya han pasado 30 años desde el comienzo del primer ensayo de un grupo cooperativo sobre el melanoma con IDA adyuvante. Otras dosis, pautas, combinaciones y duraciones del tratamiento con IFN no han logrado mejorar ese importante avance. Este estudio es el primero en el que se ha demostrado una mejoría en SLR con respecto a IDA. La toxicidad de la bioquimioterapia e IDA es diferente, pero equiparable en magnitud, sobre todo cuando se tiene en cuenta la discontinuación por toxicidad. La ausencia de diferencias en SG podría ser atribuible a una mayor eficacia de los tratamientos de rescate en el brazo de IDA, así como a diferencias en la localización y cronología de las 29

8 Flaherty y cols. primeras recidivas (datos no mostrados). Puesto que en este ensayo no se incluyó un brazo sin tratamiento, no podemos determinar si la SG de los dos brazos difirió respecto a la que se habría logrado con cirugía sola. Sobre la base de los resultados de este ensayo intergrupal aleatorizado, la bioquimioterapia podría considerarse una alternativa en el tratamiento adyuvante del melanoma de alto riesgo en pacientes debidamente seleccionados por médicos en centros con experiencia en el uso de esta pauta. Los resultados aportan evidencias de que pueden combinarse fármacos con diferentes mecanismos de acción de forma segura con el fin de retrasar la recidiva de la enfermedad en el contexto adyuvante. En los últimos años han aparecido numerosos fármacos y combinaciones nuevos y prometedores. Los anticuerpos anti-ctla4 y anti PD y los inhibidores dirigidos de BRAF y MEK mutados 27,28 han demostrado una utilidad notable en el tratamiento de los pacientes con melanoma metastásico. Hay combinaciones de estos fármacos en fase de desarrollo que quizá permitan sustituir selectivamente los componentes menos eficaces de esta pauta de bioquimioterapia por otros más eficaces. Esta pauta proporciona información oportuna a medida que se incorporan nuevos medicamentos a este campo, así como una base sobre la que asentar futuros estudios. DECLARACIÓN DE LOS AUTORES DE POSIBLES CONFLICTOS DE INTERESES Aunque todos los autores cumplimentaron la declaración de conflictos de intereses, los que se señalan seguidamente o familiares inmediatos de los mismos indicaron un interés económico o de otro tipo en relación con la materia objeto de este artículo. No se recibió remuneración en el caso de las relaciones marcadas con una U, y sí en el caso de las marcadas con una C. Para obtener una descripción detallada de las categorías de las declaraciones o más información sobre la política de conflictos de intereses de la ASCO, consulte la sección de Declaración de los autores y la Declaración de posibles conflictos de intereses en Información para los autores. Empleo o posición de liderazgo: Ninguno Asesor o función consultiva: Lawrence E. Flaherty, Merck (C), Novartis (C); Michael B. Atkins, Merck (C), Prometheus Laboratories (C); Frank G. Haluska, Schering-Plough (C); Jeffrey A. Sosman, Genentech (C), GlaxoSmithKline (C); John M. Kirkwood, Bristol-Myers Squibb (C), Merck (C), GlaxoSmithKline (C), Vicat (C); Vernon K. Sondak, Merck (C), Bristol-Myers Squibb (C), GlaxoSmithKline (C) Posesión de acciones: Ninguno Honorarios: Lawrence E. Flaherty, Merck, Novartis; Jeffrey A. Sosman, Genentech, GlaxoSmithKline; Vernon K. Sondak, Merck Fondos de investigación: Lawrence E. Flaherty, Merck, Novartis; John A. Thompson, Schering-Plough, Chiron Pharmaceuticals; Jeffrey A. Sosman, Bristol-Myers Squibb, Genentech, Novartis; John M. Kirkwood, Prometheus Laboratories Testimonio de experto: Ninguno Patentes, derechos de autor y licencias: Ninguno Otros tipos de remuneración: Ninguno COLABORACIÓN DE LOS AUTORES Concepción y diseño: Lawrence E. Flaherty, Michael B. Atkins, Ralph J. Tuthill, Frank G. Haluska, Jeffrey A. Sosman, Bruce G. Redman, John M. Kirkwood, Vernon K. Sondak Apoyo administrativo: Vernon K. Sondak Aportación de materiales o pacientes del estudio: Michael B. Atkins, John A. Thompson, Jeffrey A. Sosman Recopilación y procesamiento de los datos: Ralph J. Tuthill, John A. Thompson, John T. Vetto, Frank G. Haluska, Alberto S. Pappo, Jeffrey A. Sosman, James Moon, Vernon K. Sondak Análisis e interpretación de los datos: Megan Othus, Michael B. Atkins, Jeffrey A. Sosman, Antoni Ribas, Vernon K. Sondak Redacción del artículo: Todos los autores Aprobación final del manuscrito: Todos los autores BIBLIOGRAFÍA 1. Balch CM, Gershenwald JE, Soong SJ, et al: Final version of 2009 AJCC melanoma staging and classification. J Clin Oncol 27: , Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, et al: Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: The Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST J Clin Oncol 14:7-17, Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK, et al: High- and low-dose interferon alfa-2b in high-risk melanoma: First analysis of Intergroup trial E1690/S9111/C9190. 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J Clin Oncol 16: , McDermott DF, Mier JW, Lawrence DP, et al: A phase II pilot trial of concurrent biochemotherapy with cisplatin, vinblastine, dacarbazine, interleukin 2, and interferon alpha-2b in patients with metastatic 30 Journal of Clinical Oncology

9 Combinación de fármacos para el melanoma de alto riesgo en el estudio fase III S0008 and interferon alpha-2b in patients with metastatic melanoma. Clin Cancer Res 6: , Atkins MB, Hsu J, Lee S, et al: Phase III trial comparing concurrent biochemotherapy with cisplatin, vinblastine, dacarbazine, interleukin-2, and interferon alfa-2b with cisplatin, vinblastine, and dacarbazine alone in patients with metastatic malignant melanoma (E3695): A Trial coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 26: , Eggermont AM, Suciu S, Testori A, et al: Long term results of the randomized phase III trial EORTC of adjuvant therapy with pegylated interferon alfa-2b versus observation in resected stage III melanoma. J Clin Oncol 30: , Cascinelli N, Belli F, MacKie RM, et al: Effect of long-term adjuvant therapy with interferon alpha-2a in patients with regional node metastases from cutaneous melanoma: A randomized trial. Lanfrom cutaneous melanoma: A randomized trial. Lancet 358: , Eggermont AM, Suciu S, MacKie R, et al: Post-surgery adjuvant therapy with intermediate doses of interferon alfa 2b versus observation in patients with stage IIb/III melanoma (EORTC 18952): Randomised controlled trial. Lancet 366: , Eggermont AM, Suciu S, Santinami M, et al: Adjuvant therapy with pegylated interferon alfa 2b versus observation alone in resected stage III melanoma: Final results of EORTC 18991, a randomised phase III trial. Lancet 372: , Hodi FS, O Day SJ, McDermott DF, et al: Improved survival with ipilumumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 363: , Robert C, Thomas L, Bondarenko I, et al: Ipilumumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med 364: treated metastatic melanoma. N Engl J Med 364: , Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, et al: Safety, activity, and immune correlates of anti-pd-1 antibody in cancer. N Engl J Med 366: , Brahmer JR, Tykodi SS, Chow LQ, et al: Safety and activity of anti-pd-1 antibody in patients with advanced cancer. N Engl J Med 366: , Chapman PB, Hauschild A, Robert C, et al: Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF v600e mutation. N Engl J Med 364: , Flaherty KT, Infante JR, Daud A, et al: Combined BRAF and MEK inhibition in melanoma with BRAF v600 mutations. N Engl J Med 367: , 2012 CTLA4 (CD152): receptor presente en los linfocitos T activados que se une a moléculas B7 con mayor afinidad que CD28, con lo que regula a la baja las respuestas de linfocitos T mediante inhibición de la señalización de CD28. dacarbazina DTIC: alquilante de uso habitual en el tratamiento del melanoma, linfoma de Hodgkin y sarcomas de tejidos blandos. IFN-α-2b (interferón α-2b): interferón α recombinante que se prepara comercialmente a partir de una fermentación bacteriana de E. coli que portan un vector de expresión que contiene el gen del interferón α-2b (IFN-α-2b) derivado de leucocitos humanos. interleucina-2 (IL-2): citocina que estimula la proliferación de los linfocitos T activados y que, a dosis altas, se utiliza como tratamiento antitumoral en el carcinoma renal metastásico. TÉRMINOS DEL GLOSARIO MEK (MAPK-ERK cinasa): proteína cinasa activada por c-raf a través de la fosforilación de residuos específicos de serina. La activación de ERK por parte de MEK activado puede dar lugar a una translocación de ERK al núcleo, con la consiguiente activación de factores de transcripción específicos. PD-1: proteína de muerte celular programada 1 (CD279), un receptor expresado en la superficie de los linfocitos T, B y NK que regula negativamente las respuestas inmunitarias, incluidas las respuestas autoinmunitarias y antitumorales. Agradecimientos Financiado en parte por las Public Health Service Cooperative Agreement Grants n.º CA32102, CA38926, CA14028, CA27057, CA20319, CA13612, CA37981, CA46282, CA22433, CA04919, CA45377, CA58861, CA46368, CA76447, CA35262, CA86780, CA45808, CA35261, CA35176, CA35178, CA58658, CA67575, CA46113, CA74811, CA12644, CA35090, CA35281, CA76429, CA67663, CA58686, CA11083, CA58416, CA45560, CA21115, CA80775, CA39229 CA31946, CA y CA98543 concedidas por el National Cancer Institute, Department of Health and Human Services, y en parte por Novartis Pharmaceuticals. Presentado en parte como presentación oral en el 48º Congreso anual de la American Society of Clinical Oncology, 1-5 de junio de 2012, Chicago, Illinois. 31

10 Flaherty y cols. Apéndice Tabla A1. Análisis multivariable, objetivo de supervivencia global Covariable HR IC del 95% P Bioquimioterapia (ref., IDA) 0,99 0,75 a 1,32 0,96 Edad de 45 años o más (ref., edad menor de 45 años) 1,09 0,81 a 1,46 0,56 Varones (ref., mujeres) 1,04 0,75 a 1,43 0,83 Afectación ganglionar: cualquier macro. (ref., únicamente micro.) * 1,59 1,15 a 2,19 0,005 Número de ganglios: cuatro o uno con S/ET (ref., únicamente de uno a tres o S/ET) 1,64 1,17 a 2,27 0,004 Ausencia de úlceras (ref., úlceras) 0,59 0,42 a 0,83 0,003 Úlceras desconocidas (ref., úlceras) 0,51 0,34 a 0,75 < 0,001 Abreviaturas: HR, hazard ratio; IDA, interferón a dosis altas; ref., referencia; S/ET, metástasis satélite/en tránsito. *Macro., macrometástasis ganglionares; micro., micrometástasis ganglionares. En úlceras desconocidas se incluye tumor primario desconocido. Tabla A2. Análisis multivariable, objetivo de supervivencia libre de recidiva Covariable HR IC del 95% P Bioquimioterapia (ref., IDA) 0,75 0,58 a 0,97 0,03 Edad de 45 años o más (ref., edad menor de 45 años) 1,00 0,77 a 1,30 1,00 Varones (ref., mujeres) 1,21 0,90 a 1,62 0,21 Afectación ganglionar: cualquier macro. (ref., únicamente micro.) * 1,56 1,16 a 2,09 0,003 Número de ganglios: cuatro o uno con S/ET (ref., únicamente de uno a tres o S/ET) 1,54 1,14 a 2,09 0,006 Ausencia de úlceras (ref., úlceras) 0,58 0,43 a 0,79 < 0,001 Úlceras desconocidas (ref., úlceras) 0,49 0,35 a 0,70 < 0,001 Abreviaturas: HR, hazard ratio; IDA, interferón a dosis altas; ref., referencia; S/ET, metástasis satélite/en tránsito. * Macro., macrometástasis ganglionares; micro., micrometástasis ganglionares. En úlceras desconocidas se incluye tumor primario desconocido. 32 Journal of Clinical Oncology