Revista Clínica Española

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1 Rev Clin Esp. 2013;213(8): Revista Clínica Española CONFERENCIA CLÍNICO-PATOLÓGICA Varón de 78 años con fiebre y afectación meníngea recurrente G. Ortiz y E. Francia Servicio de Medicina Interna, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona, España Disponible en Internet el 17 de septiembre de 2013 PALABRAS CLAVE Meningoencefalitis recurrente; Glándula suprarrenal hipermetabólica; Linfoma suprarrenal primario Resumen Varón de 78 años, que ingresó en 2 ocasiones por fiebre y afectación meníngea recurrente, en un intervalo de 8 meses, permaneciendo asintomático entre ambos episodios. Las exploraciones complementarias fueron compatibles con meningoencefalitis, con importante alteración de los parámetros inflamatorios sistémicos, y masa suprarrenal sugestiva de mielolipoma en el primer ingreso, y de linfoma suprarrenal en el segundo. Evolución tórpida en el segundo y último ingreso, confirmando el diagnóstico Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. KEYWORDS Recurrent meningoencephalitis; Hypermetabolic adrenal gland; Primary adrenal lymphoma 78 years old male patient with fever and recurrent meningeal involvement Abstract 78-year-old man who entered twice at an interval of 8 months because of fever and recurrent meningeal involvement and remaining asymptomatic between episodes. Complementary examinations were consistent with meningoencephalitis with systemic inflammatory parameters significantly altered and adrenal mass, suggestive of myelolipoma in the firstadmission and adrenal lymphoma in the second. Torpid course in the second and last entry, confirming the diagnosis Elsevier España, S.L. All rights reserved. Caso clínico Varón de 78 años con antecedentes de hipertensión arterial, diabetes mellitus tipo 2 en tratamiento con insulina de 20 años de evolución, enfermedad pulmonar obstructiva crónica GOLD III. Ingresó en Medicina Interna por fiebre de 38 C, confusión y debilidad generalizada de predominio en extremidades inferiores con dificultad en la deambulación, de 5 días de evolución. Al ingreso presentaba bradipsiquia, desorientación temporal, sin otros hallazgos relevantes en la exploración. Se realizó analítica, en la que destacaba Autor para correspondencia. Correos electrónicos: gariorz@gmail.com, gortiz@santpau.cat (G. Ortiz). hemoglobina (Hb) 81 g/dl ( ), volumen corpuscular medio 80,7 fl (80-100), proteína C reactiva (PCR) 130 mg/l (0-5) y volumen de sedimentación globular (VSG) mayor de 100 mm/h (0-10), con el resto del hemograma, función renal y hepática normales. El electrocardiograma, la radiografía de tórax, el sedimento de orina y la tomografía computarizada (TC) cerebral no presentaban alteraciones. Se realizó una punción lumbar (PL) que mostró hiperproteinorraquia (1,29 g/l), glucorraquia normal, pleocitosis (células de 26/mm 3, predominio linfocítico), con cultivo negativo. Se instauró tratamiento con ampicilina (2 g cada/4 h) y aciclovir (800 mg/8 h) ante la sospecha diagnóstica de meningoencefalitis. Se realizó estudio etiológico, que descartó razonablemente la etiología infecciosa, ya que los cultivos de sangre, serologías para citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, virus /$ see front matter 2013 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

2 Varón de 78 años con fiebre y afectación meníngea recurrente 395 de la inmunodeficiencia humana (VIH) 1 y 2, virus herpes 6, lues, Brucella y toxoplasmosis, así como la tuberculina y quantiferon fueron negativos. Se descartó la etiología inmune, ya que los anticuerpos (Ac.) anti-mitocondriales, Ac. anti-músculo liso, Ac. anti-mucosa gástrica, Ac. anti- La/SSB, Ac. anti-ro/ssa, Ac. anti-dnan, Ac. anti-sm, Ac. anti-topoisomerasa i y Ac. anti-centromero y crioglobulinas fueron negativos. Existía una positividad inespecífica en los ANA, patrón moteado (1/320) y ANA nucleolar (1/320). Respecto a la etiología neoplásica, la electroforesis de proteínas, la cuantificación de inmunoglobulinas, el aspirado de médula ósea y el estudio digestivo mediante fibrogastroscopia y fibrocolonoscopia fueron normales. El estudio de catecolaminas en orina fue negativo. La resonancia magnética (RM) cerebral no mostró alteraciones significativas. Se completó el estudio con TC de tórax, que mostró adenopatías mediastínicas inespecíficas y foco de consolidación en el lóbulo superior derecho. La broncoscopia (BAL) fue negativa para malignidad. La tomografía por emisión de positrones (PET) evidenció una glándula suprarrenal derecha de aspecto nodular e hipermetabólica de mm, con determinación hormonal suprarrenal normal. La RM suprarrenal demostró una imagen compatible con mielolipoma suprarrenal. Se añadió tratamiento con levofloxacino (500 mg día) y corticoides (1 mg/kg) por sospecha infección respiratoria. Se añadió tratamiento antituberculoso como prueba terapéutica, sin mejoría clínica y con exámenes complementarios negativos, por lo que se suspendió posteriormente. Presentó mejoría progresiva, siendo dado de alta a las 2 semanas con total recuperación de la clínica que motivó el ingreso. El paciente permaneció totalmente asintomático durante 8 meses, cuando presentó de nuevo clínica de fiebre de 39 C, astenia, adinamia y síndrome confusional, por lo que reingresó en Medicina Interna. Los hallazgos relevantes en la exploración física fueron los mismos que en el primer ingreso, bradipsiquia y desorientación temporal. En el estudio analítico destacaba sodio de 130 mmol/l ( ), urea 18 mmol/l (2,5-10,7), creatinina 169 mol/l (0-106), bicitopenia con Hb de 89 g/l ( ) y plaquetas de /mm 3 ( ) y aumento de reactantes de fase aguda (PCR de 250 mg/l, VSG de 115 mm/h). La radiografía de tórax y la TC cerebral fueron normales, el sedimento de orina fue negativo. Un hemocultivo de los 11 practicados fue positivo para Staphylococcus lugdunensis (S. lugdunensis). El estudio de líquido cefalorraquídeo mostró hiperproteinorraquia (2 g/l), glucorraquia normal, pleocitosis (20 células/mm 3 ) con predominio linfocitario, con estudio microbiológico negativo. Se instauró tratamiento con amoxicilina-clavulánico (1 g/8 h), tras constatar bacteriemia por S. lugdunensis y aciclovir (800 mg/8 h) por sospecha de meningoencefalitis vírica. Se completó el estudio etiológico infeccioso con serología de Leishmania, fiebre tifoidea y Borrelia que fueron negativas. El ecocardiograma transtorácico no evidenció lesiones sugestivas de endocarditis. Se constató afectación renal con proteinuria y hematuria, y ante la sospecha de vasculitis sistémica se realizó RM cerebral que mostró varios focos de alteración de la señal principalmente cortical frontal izquierda, sugestivo de isquemia reciente, y ecografía-doppler de troncos supraaórticos que no evidenció estenosis significativas. La biopsia de arteria temporal y fondo de ojo fueron normales y determinación de ANCAS negativos. El paciente presentó deterioro progresivo del estado general y del nivel de consciencia, por lo que a pesar de la negatividad de las exploraciones, se instauró tratamiento con corticoides, sin respuesta clínica y/o analítica. Se repitió el estudio medular, que objetivó trombocitopenia sin claros rasgos displásicos y PET-TC, que objetivó progresión metabólica de las lesiones descritas previamente (nódulo suprarrenal derecho de mm y aparición de lesión hipermetabólica suprarrenal izquierda). La evolución del paciente fue tórpida con persistencia de la fiebre, deterioro progresivo del estado general y del sensorio; empeoramiento de trombocitopenia (30.000/mm 3 ), anemia (80-90 g/l) y elevación progresiva de la PCR (hasta 240 mg/l). Se sustituyó amoxicilina-clavulánico por ceftriaxona (2 g/día) y clindamicina (600 mg/8 h) para mejorar cobertura de la bacteriemia por S. lugdunensis, así como corticoterapia a 1 mg/kg/día. Presentó mejoría clínica inicial al tratamiento instaurado, aunque persistían trombocitopenia y anemia, sin signos de hemólisis (bilirrubina y LDH normales, Coombs negativo). Reaparición posterior de la fiebre y la obnubilación, por lo que se sustituyó la pauta antibiótica previa por piperacilina-tazobactan (4 g/8 h), ante la sospecha de infección nosocomial. La nueva PL realizada objetivó hiperproteinorraquia de 3,29 g/l, pleocitosis con 20 células y microbiología negativa. Discusión clínica Los problemas más importantes que presentó el paciente fueron: 1) Fiebre y afectación meníngea recurrente en 2 ocasiones, permaneciendo asintomático 8 meses entre ambos episodios; 2) Importante alteración de los parámetros inflamatorios sistémicos sin respuesta al tratamiento antibiótico y corticoideo, y 3) Masa suprarrenal con aumento de tamaño y extensión a la glándula contralateral. Etiología infecciosa Tuberculosis La tuberculosis puede destruir las glándulas suprarrenales, siendo el resultado de la diseminación hematógena desde otro foco infeccioso activo. La destrucción suprarrenal es gradual. Las glándulas suprarrenales generalmente aumentan de tamaño por la infiltración de células inflamatorias, que puede ser detectado por TC o RM 1. La frecuencia de la afectación suprarrenal en la tuberculosis miliar se observa en alrededor del 1-2% de los casos 2. La afectación meníngea compromete el 5% de la tuberculosis extrapulmonar. Se presenta como cefalea, fiebre, malestar, anorexia. El diagnóstico se establece por alteración en los parámetros bioquímicos de líquido cefalorraquídeo, con aumento de adenosín deaminasa en el LCR (sensibilidad: 48-83%); visualización de bacilos en líquido cefalorraquídeo, tinción de Ziehl-Neelsen (sensibilidad: 10-20%), detección por la técnica de reacción en cadena de la polimerasa (sensibilidad: 56-83%) o cultivo positivo para Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis) (30-40%) 2. En el caso del paciente, las muestras obtenidas (LCR, sangre, respiratorio y orina) fueron negativas para

3 396 G. Ortiz, E. Francia M. tuberculosis y no presentó mejoría clínica con el tratamiento antituberculoso. Fungosis diseminadas: criptococosis Varias especies fúngicas pueden afectar a las glándulas suprarrenales, produciendo un aumento de su tamaño, calcificaciones e insuficiencia suprarrenal (criptococosis, histoplasmosis, coccidioidomicosis, paracoccidioidomicosis, blastomicosis). Los pacientes con meningitis fúngicas son inmunocomprometidos, generalmente en el contexto de infección por el VIH, uso de tratamientos inmunosupresores, neoplasias o trasplante de órganos 1. En la criptococosis diseminada, aparte de presentar afectación del SNC (produciendo meningitis, meningoencefalitis o criptococomas), existe afectación multisistémica, con extensión cutánea, ósea, ocular o genitourinaria. El diagnóstico se establece por detección de antígenos de criptococo en LCR o tinción de tinta china positiva. El estudio de TC craneal observa criptococomas en un 10% de los pacientes con compromiso del SNC 1. A pesar de que no se realizaron tales determinaciones, no existía causa de inmunosupresión severa subyacente conocida y el primer episodio se resolvió sin tratamiento antifúngico. Neoplasias sólidas Tumores adrenocorticales La mayoría de los tumores suprarrenales son adenomas benignos no funcionales que se descubren de manera incidental en estudios de imágenes abdominales (incidentalomas suprarrenales). Otros son adenomas benignos secretores de hormonas que causan síndrome de Cushing, hiperaldosteronismo primario o en menor medida producción de andrógenos generando virilización 3. El carcinoma de la corteza suprarrenal (CCS) es un tumor poco frecuente (1-2 por millón) y agresivo, puede ser funcional o no funcional, presentándose como una masa abdominal o como un hallazgo incidental. El 60% de los CCS son funcionales, presentando síndrome de Cushing (45%), o conjuntamente Cushing y virilización (25%). Menos del 10% desarrollan únicamente virilización 3. En las pruebas de imagen se detecta afectación unilateral. La diseminación a distancia afecta a hígado, pulmones, ganglios linfáticos y hueso. En el caso del paciente los niveles séricos de potasio, el estudio hormonal de cortisol, andrógenos, aldosterona fueron normales. La afectación glandular era bilateral y no se evidenció compromiso de órganos a distancia en las exploraciones realizadas. Feocromocitomas La tríada de síntomas en pacientes con feocromocitoma consiste en cefalea episódica, sudoración y taquicardia. Alrededor de la mitad tienen hipertensión paroxística. Aproximadamente el 10% de todos los tumores secretores de catecolaminas son malignos. En las pruebas de imagen, el signo diagnóstico de la presencia de un feocromocitoma es la invasión local de los tejidos y órganos circundantes (riñón, hígado) 4. El paciente no presentaba la tríada clásica, no había invasión local en las pruebas de imagen y las catecolaminas en orina fueron negativas. Tumores metastásicos Las neoplasias metastásicas producen un aumento bilateral de suprarrenales, principalmente las metástasis de pulmón, melanoma, riñón y ovarios 5. No se evidenciaron neoplasias primarias en las exploraciones complementarias realizadas (broncoscopia, estudio medular, estudio digestivo) ni en las citologías de líquidos orgánicos. Síndrome linfoproliferativo La afectación por LNH está presente en el 25% de los casos; sin embargo el linfoma suprarrenal primario (LSP) es excepcional (alrededor de 100 casos han sido publicados en la literatura) 6. Los exámenes radiológicos (TC y RM) pueden mostrar una masa suprarrenal unilateral o bilateral. El examen anatomopatológico con estudio inmunohistoquímico permite establecer el diagnóstico definitivo 7. Diagnóstico clínico Síndrome febril con afectación meníngea recurrente asociado a masa suprarrenal bilateral, probablemente secundario a un síndrome linfoproliferativo: posible SLP. Evolución del caso clínico Dado que el LSP no podía descartarse en el paciente con las exploraciones solicitadas, se solicitó biopsia de la glándula suprarrenal para establecer el diagnóstico. A los 15 días del ingreso, estando pendiente de la realización de la biopsia de glándula suprarrenal, tuvo caída casual con trauma craneoencefálico. La TC craneal demostró hematoma subdural cerebral derecho y desplazamiento de línea media. Se procedió a drenaje quirúrgico del hematoma, pero el paciente falleció a las 24 h de la intervención. Discusión patológica Se realizó necropsia, con los siguientes hallazgos macroscópicos y microscópicos: 1) Linfoma difuso B de célula grande (CD20 positivo, CD 79a positivo) que afectaba a glándulas suprarrenales (fig. 1), pulmones, tiroides, próstata, hígado, esófago y sistema nervioso central (fig. 2); 2) Hematoma subdural derecho con congestión cerebral y focos de hemorragia intraparenquimatosa; 3) Cardiomegalia e hipertrofia cardiaca. Arterioesclerosis aorto-coronaria leve-moderada; 4) Nefroesclerosis; 5) Congestión hepática leve, y 6) Bocio multinodular. Discusión final Las masas suprarrenales son frecuentes en la población general (9%) 8, la mayoría son adenomas benignos no funcionantes. La probabilidad de malignidad aumenta en relación

4 Varón de 78 años con fiebre y afectación meníngea recurrente 397 Infiltración de células linfoides en tejido suprarrenal Figura 1 Descripción: biopsia que demuestra infiltración de células linfoides en tejido suprarrenal. Referencia: Servicio de Anatomía Patológica. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. al tamaño: es el doble para los tumores con tamaños superiores a 4 cm (10%) y 9 veces mayor para los que superan los 8 cm (47%) 9. La afectación tumoral puede ser metastásica (linfoma, pulmón, melanoma, leucemia, riñón y ovario) o primaria. Las neoplasias suprarrenales primarias comprenden al carcinoma adrenocortical, LSP, y feocromocitoma. Es mucho más frecuente la afectación metastásica, se presenta en el 25% de los linfomas no-hodgkin (LNH), siendo el LSP tan solo el 1% de los LNH y el 3% de los linfomas extranodales 6. Respecto al LSP, se han reportado en la literatura 120 casos 8. La relación varón-mujer es de 2:1 con una media de edad de 68 años (39-89 años). En el 80% de los casos se observa un compromiso bilateral. El diámetro máximo medio de la neoplasia en el momento del diagnóstico es de 8 cm (4-17 cm). En la mayoría de los casos no hay compromiso de órganos a distancia, aunque puede Infiltración de células linfoides en tejido cerebral Figura 2 Descripción: biopsia donde se demuestra infiltración de células linfoides en tejido cerebral. Referencia: Servicio de Anatomía Patológica. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. afectar a tejidos vecinos como el polo superior renal o vasos adyacentes 10. La forma habitual de presentación clínica suele ser síntomas generales (fiebre, pérdida de peso, diaforesis nocturna, astenia intensa), síntomas relacionados con el tamaño tumoral, por el efecto de masa (dolor lumbar o abdominal) e insuficiencia suprarrenal (alrededor del 50%) 11, aunque esta suele ser subclínica, detectada por alteraciones analíticas (es aparente cuando el 90% de la corteza suprarrenal está afectada). Otras formas de presentación menos frecuentes son anemia o trombocitopenia hemolítica autoinmune, hipercalcemia, prurito generalizado, compromiso de órganos extranodales como ojos, glándula tiroidea, hipófisis o testículos. El compromiso del SNC es excepcional, solo se ha descrito un caso en la literatura, con afectación predominante de leptomeninges. Los síntomas neurológicos descritos fueron cambios de comportamiento, cefalea, vómitos y hemiparesia. La RM cerebral en este único caso mostró aumento de señal generalizada, realizando el diagnóstico mediante biopsia estereotáxica cerebral. El tratamiento fue radioterapia, quimioterapia sistémica e intratecal 12. El LSP puede visualizarse en las pruebas de imagen como una masa de tamaño importante, reemplazando la glándula suprarrenal normal, con un diámetro de alrededor de 6 cm y un patrón de infiltración que mantiene la apariencia triangular de la glándula sana. El LSP puede infiltrar estructuras adyacentes como la vena cava inferior o los riñones 11. Los exámenes radiológicos de elección son la TC abdominal que muestra una imagen isodensa o ligeramente hipodensa con relación al tejido muscular, y la RM abdominal con una imagen iso o hipointensa en T1 con relación al tejido muscular e hiperintensa en T2. No hay necrosis a diferencia de las lesiones metastásicas. El estudio definitivo se establece mediante biopsia con aguja fina guiada por ecografía, TC o resección quirúrgica del tumor 11. El tratamiento utilizado combina cirugía, quimioterapia (sistémica e intratecal) y/o radioterapia. Se han probado diferentes tratamientos quimioterápicos que comprenden: ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, prednisona (CHOP); CHOP + rituximab; ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina (CHO); vincristina, prednisona (CVP) o ciclofosfamida, doxorubicina, prednisona, metotrexato, bleomicina (MACOP). La profilaxis del SNC se debe considerar en los casos de aumento de LDH, puntuación elevada del índice pronóstico internacional (basado en 5 factores: edad, nivel de LDH, compromiso extranodal, estadio del linfoma y funcionalidad del paciente). Se administra metotrexato intratecal e hidrocortisona 8. El pronóstico del LSP es malo a medio plazo. La mayoría de pacientes fallecen por recurrencia del tumor o infecciones graves dentro del primer año del diagnóstico. Solo una tercera parte de ellos presentan una remisión parcial o total. En los pacientes con remisión parcial o completa tras quimioterapia la supervivencia media es de 34 ± 32 meses, y los pacientes sin respuesta al tratamiento tienen una supervivencia media de 3,6 ± 3,9 meses 8. Los factores de mal pronóstico son edad avanzada, volumen tumoral, existencia de insuficiencia suprarrenal, niveles elevados de LDH y compromiso de tejidos vecinos 13.

5 398 G. Ortiz, E. Francia Bibliografía 1. Pappas P, Perfect J, Cloud GA, Larsen GA, Pankey RA, Lancaster DJ, et al. Cryptococcosis in human immunodeficiency virus-negative patients in the era of effective azole therapy. Clin Infect Dis. 2001;33: Pai M, Flores L, Pai N, Hubbard A, Riley LW, Colford JM. Diagnostic accuracy of nucleic acid amplification tests for tuberculous meningitis: A systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2003;3: Allolio B, Fassnacht. Clinical review: Adrenocortical carcinoma. Clinical update. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91: Timmers HJ, Chen CC, Carrasquillo JA, Whatley M, Ling A, Eisenhoger G, et al. Staging and functional characterization of pheochromocytoma and paraganglioma by 18 F-fluorodeoxyglucose ( 18 F-FDG) positron emission tomography. J Natl Cancer Inst. 2012;104: Tanpitukpongse TP, Kamalian S, Punsoni M, Gupta M, Katz DS. Radiology-pathology conference: Primary adrenal lymphoma. Clin Imaging. 2012;36: Zhou L, Peng W, Wang C, Liu X, Shen Y, Zhou K. Primary adrenal lymphoma: Radiological, pathological, clinical correlation. Eur J Radiol. 2012;81: Safi S, Kassmaoui H, Hassikou H, Alami M, Homadi A, Tabache F, et al. Primary non-hodgkin s lymphoma of the adrenals. A case report. Ann Endocrinol (Paris). 2007;68: Ozimek A, Diebold J, Linke R, Heyn J, Hallfeldt K, Mussack T. Bilateral primary adrenal non-hodgkin s lymphoma and primary adrenocortical carcinoma. Endocr J. 2008;55: Sturgeon C, Shen W, Clark OH, Duh QY, Kebebew E. Risk assessment in 457 adrenal cortical carcinomas: How much does tumor size predict the likelihood of malignancy. J Am Coll Surg. 2006;202: Wang J, Sun N, Renslo R, Chuang CC, Tabbarah HJ, Barajas L, et al. Clinically silent primary adrenal lymphoma: A case report and review of the literature. Am J Hematol. 1998;58: Spyroglou A, Schneider H, Mussack T, Reincke M, von Werder K, Beuschlein F. Primary adrenal lymphoma: 3 case reports with different outcomes. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2011;119: Hahn J, Choi H, Suh CO, Lee WJ. A case of primary bilateral adrenal lymphoma with central nervous system involvement. Yonsei Med J. 2002;43: Ho C, Chueh S, Yeong-Shiau P, Shyh-Chyan C, Hong-Jeng Y, Kuo How H. Primary adrenal lymphoma. A rare entity with grave prognosis. JTUA. 2009;20: