Aplicaciones Clínicas de la Biología Molecular en Oncología

Transcripción

1 Aplicaciones Clínicas de la Biología Molecular en Oncología La incorpporación de la medicina personalizada y la Inmuno-Oncologia Hernán Cortés-Funes Servicio de Oncología Médica

2 Evolución de la Medicina impulsada por el avance de las tecnologías diagnosticas y terapeuticas Medicina Medicina Molecular Futuro Hoy? Biología de sistemas Inmunología Oncología Medicina moderna 1970 Transplante C. intensivos Microbiología Vacunación Medicina clásica 1850 Cirugía Sangrías 1200 Medicina antigua? Tecnologías Tacto, Olfato Gusto Disección Bioinformática Microscopio RayosX Analisis clínico -ómicas (ej. PCR) Inmunologia

3 Evolución de los tratamientos Oncológicos Mayor incidencia de tumores Diagnóstico más correctos (mas instrumentación) Mayor atención al pronóstico (clínico; patológico; genéticomolecular) Nuevas indicaciones de tratamientos Tratamientos cada vez más complejos Quimioterapia, Hormonoterapia Agentes contra nuevas dianas moleculares Nuevos tratamientos Inmunologicos Tratamientos individualizados Identificación de respondedores

4 Variación histológica Cáncer y sistemas biológicos Genes y genética Redes de interacción de señales Multiples procesos celulares Micro-ambiente tumoral Sistemas del huésped Factores ambientales Dinámica poblacional Iniciación Progresión Metástasis Recurrencia Tiempo - Progresión

5 Composición del entramado celular de los tumores sólidos y su micro-entorno (estroma) Source: Cell, Volume 144, Issue 5, Pages (DOI: /j.cell )

6 Medicina Personalizada Uso de tecnología de biología molecular Diagnóstico y subclasificación del cáncer Estimación de riesgo (pronóstico) Selección de tratamiento (predicción de respuesta) Identificación de posibles dianas que permitan descubrimiento de nuevos tratamientos Mecanismos moleculares de resistencia/sensibilidad Aspectos farmacogenéticos que influyen en toxicidad y condicionan administración del fármaco

7 Evolución del estudio del Genoma humano completo ( ) El avance imparable de la secuenciación Proyecto (año) PGH Venter (2007) Watson (2008) ? (2003) Duración 13 años 4 años 4,5 meses Tiempo real Personal > Coste mill $ 100 mill $ 1,5 mill $ $ Instituciones Países

8 Pirosecuenciadores GENOME SEQUENCER FLX SYSTEM ROCHE-454 SECUENCIADOR DE GENOMA ILLUMINA HiSeq 2000

9 Pharmacogenetics & Pharmacogenomics Medicine tailored to the individual So, we need to know target PK determinants Where to look tumor individual (blood!) What to analyze DNA, RNA, Proteins, biochemical activity Single or complex biomarkers Biomarkers of Genetic variability

10 Marcadores Pronosticos versus Marcadores Predictivos Pronosticos Provee informacion sobre los resultados independientemente del tratamiento empleado Predictivos Provee informacion de los resultados en relación a un tratamiento específico Muchos biomarcadores poseen ambos valores predictivos y pronosticos Se requieren estudios controlados o meta-análisis para determinar la contribución pronostica y predictiva hecha por un determinado marcador Los Marcadores Pronosticos no colaboran en los tratamienos individualizados

11 Farmacogenética en cáncer Marcadores predictivos de respuesta con test comercial Terapias oncológicas que deben emplearse con un test farmacogenético Fármaco Diana Técnica Indicación Tamoxifeno (Nolvadex, AstraZeneca) Inhibidores de aromatasa: Letrozol (Femara, Novartis) Anastrozol (Arimidex, AstraZeneca) Exemestano (Aromasil, Pfizer) ER IHQ C. mama Aromatasa/ER IHQ C. mama Trastuzumab (Herceptin, Roche) HER2 IHQ y FISH C. mama Lapatinib (Tykerb, GSK) HER2 y EGFR IHQ y FISH C. mama Epirubicina (Pfizer) Doxorubicina (Pfizer) Cetuximab (Erbitux, Merck) Topisomerasa IIa EGFR KRAS FISH IHQ PCR C. mama* C. colorrectal C. colorrectal Panitumumab (Vectibix, Amgen) KRAS PCR C. colorrectal Erlotinib (Tarceva, Roche) EGFR IHQ CPNM* Imatinib (Glivec, Novartis) C-KIT IHQ GIST Adaptado de Jorgensen, Personalized Medicine, 2008

12 Medicina Individualizada: Biomarcadores y relación con algunos tratamientos en Oncología TUMOR Marcador Tratamiento Observación LMC c-kit Imatinib Resultados superiores al TAMO. Alto índice de RC duraderas LNH CD 20 Retuximab Incrementa las respuestas y su duración. Retrasa las recaídas GIST c-kit / PDGFR Cáncer de Mama HER 2 Cáncer Colorectal (CCR) Cáncer de Pulmón Melanoma K-RAS EGFR ALK mutbraf Imatinib Neratinib Trastuzumab Pertuzumab Lapatinib Neratinib Cetuximab Panitumumab Regorafenib Erlotinib Gefitinib Crizotinib Vemurafenib Ipilimumab Reemplaza la cirugía. Produce RC mantenidas. Evita recaídas Incrementa la SG y SLP en enfermedad metastasica. Retrasa o evita recaídas en adyuvancia Incrementa SG y SLP en enfermedad metastasica. Selecciona pacientes Superior eficacia a la QT Logra remisiones prolongadas. Retrasa recaídas Alto índice de respuesta. Incremento supervivencia

13 Algunos ejemplos de individulización Farmacogenomica Medicina Personalizada Cancer de mama Cancer de Colon Cancer de Pulmón Cancer Renal Melanoma

14 Perspectiva historica del desarollo de las alteraciones moleculares en Cancer de Mama y sus tratamientos Sims, AH et al. Nature Clin Pract 2007

15 Cancer de Mama Existen al menos 5 enfermedades distintas de acuerdo a sus Marcadores Genéticos Sorlie 2001

16 Sobrevida

17 Frontera entre buen pronóstico y mal pronostico por perfil genético

18 Cáncer de Mama y Perfil Genético Van de Vijver 2002

19 Firmas genéticas para el manejo terapéutico del Cáncer de Mama Sotiriou & Piccart. Nature Reviews Cancer, 2007

20 Plataformas Actuales en España Oncotype DX Gonomic Health (Palex) Mammaprint Agendia (Ferrer) Endopredict Myriad (Althia) PM 50 Nonostring..

22 Cáncer Colorectal Metastasico Incremento de la Supervivencia We have made great progress in the past decade. We have gone from a 6-month median overall survival with best supportive care to close to 30 months for incurable colorectal cancer. Richard M. Goldberg, MD, ASCO GI 2013

23 Meses Agentes activos en el tratamiento del CCR Metastásico FU Quimioterapicos Irinotecan Biologicos (Sobre Dianas Moleculares) FOLFOX, FOLFIRI, XELOX Capecitabina Oxaliplatino Cetuximab Bevacizumab Panitumumab Aflibercept Regorafenib Supervivencia Global

24 Vías de señalización celular implicadas en Cáncer Colorectal Hedgehog Hh Leong S et al.- The Cancer Journal 2010

25 Los agentes Anti-EGFR son activos solo en tumores KRAS no mutado WT Kras-mutado: 40% Codon 12 or Cetuximab Panitumumab inactive GDP Shc PTEN K PI3K K Grb2 Shc Sos Grb2 Akt Sos Mutated KRAS Ras Raf active * GTP mtor p27 FKHR GSK -3 Bad MEK1/2 MAPK ABNORMAL Growth D1 Cyclin Proliferation Cell cycle progression Survival Proliferation Survival Stites EC, et al. Science 2007

26 Pacientes con CCR portadores de tumores KRAS mutados no se benefician de tratamientos con Anticuerpos Monoclonales antiegfr (Cetuximab y Panitumumab) Cetuximab Cetuximab Panitumumab Panitumumab Mutated Wild Type Mutated Wild Type Nº 24 (27%) (40%) 124 PR Rate 0% 40% 0% 37% PFS 2.3 mo 7.2 mo 1.7 mo 2.8 mo OS 10 mo 14 mo 5 mo 12 mo Lievre J Clin Oncol 2008 Amado J Clin Oncol 2008

27 Progression-free survival according to KRAS mutation status.

28 Overall survival according to KRAS mutation status

29 Biomarcadores estudiados en Carcinoma Colorectal avanzado Predictivos Modulators of EGFR activity: KRAS status BRAF status PTEN expression PI3K status Epiregulin levels Amphiregulin levels Others: Topo1 activity for CPT-11 ERCC1 for oxaliplatin CRC = colorectal cancer EGFR = epidermal growth factor receptor VEGF = vascular endothelial growth factor IL = interleukin Pronosticos Microvessel density VEGF expression CD133 expression IL-6 and IL-8 levels Serum Tie-2 receptor levels Angiopoietin-2 expression Bokemeyer, et al. JCO 2009 Chung, et al. Anticancer Res 2006 Chung, et al. J Surg Oncol 2006 Di Nicolantionio, et al. JCO 2008 Loupakis, et al. JCO 2008 Sessa, et al. Nat Clin Pract Oncol 2006

30 El Tratamiento Individualizado es obligado 1.Bardelli et al. J Clin Oncol. 2010;28(7):

31 mcrc: CLINICAL BENEFIT TO ANTI-EGFR DRUGS High probability of clinical benefit -high expression levels of AR and ER -EGFR amplification or polysomy on chromosome 7 QUADRUPLE NEGATIVE -lacking alterations in: - KRAS - BRAF - PTEN - PIK3CA Very low probability of clinical benefit -low expression levels of AR and ER -EGFR eusomy

32 Vías de señalización celular implicadas en Cáncer Colorectal Hedgehog Hh Leong S et al.- The Cancer Journal 2010

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34 IFL FU + LV FOLFIRI FUIRI BV FOLFOX FUOX XELIRI XELOX

35 Cáncer Colon y Bevacizumab (Avastin) Supervivencia Libre de Progresion Hurwitz, H. et al. N Engl J Med 2004;350:

37 Evolución diagnóstica del Adenocarcinoma de Pulmón provocada por los Marcadores Moleculares Squamous 40-45% Adenoca. 30% Large cell 10% Oat cell 10-15% Adenocarcinoma 50-55% Variabilidad Genetica Fármacos antiguos (quimioterapia) Fármcos actuales (terapia dirigida)

38 Frecuencia relativa de mutaciones en pacientes con Adenocarcinoma de Pulmón Paik P K et al. JCO 2011;29:

39 Las Características Moleculares en CNMP pueden predecir la respuesta o la resistencia a terapias dirigidas

40 Probability of progression-free survival Probability of progression-free survival Results in EGFR mutation positive and negative patients EGFR mutation positive EGFR mutation negative 1.0 Gefitinib (n=132) Carboplatin / paclitaxel (n=129) 1.0 Gefitinib (n=91) Carboplatin / paclitaxel (n=85) HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64) p< No. events gefitinib: 97 No. events Chemo: HR (95% CI) = 2.85 (2.05, 3.98) p< No. events gefitinib: 88 No. events Chemo: At risk : Gefitinib C / P Months Months Gefitinib CR/PR Rate 71% CBP/PTX CR/PR Rate 47% Gefitinib CR/PR Rate 1% CBP/PTX CR/PR Rate 24%

41 PFS probability PFS with maintenance Erlotinib in EGFR mutation+ and wild-type groups EGFR mutation HR=0.10 ( ) Log-rank p< Erlotinib (n=22) Placebo (n=27) EGFR wild-type HR=0.78 ( ) Log-rank p= Erlotinib (n=199) Placebo (n=189) Time (weeks) Interaction p<0.001 Time (weeks) Brugger, et al. WCLC 2009

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44 Adenocarcinoma Pulmón Crizotinib

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47 Patogenesis del Carcinoma Renal (RCC)

48 Agentes dirigidos en CCR avanzado Agent Target Efficacy in Randomized Phase III Trials Comparison No. Treated ORR PFS (mo.) OS (mo.) Bevacizumab VEGF Bevacizumab + IFN- vs placebo (PBO) + IFN % vs 13% 10.2 vs 5.4; P = VS 21.3 P= ns Bevacizumab + IFN- vs IFN % vs 13% 8.5 vs 5.2; P < vs 17.4 P= ns Sunitinib VEGF receptor Sunitinib vs IFN % vs 9% 11.1 vs 5; P = vs 20.0 P=.03 Pazopanib VEGF recptor Pazopanib vs placebo % vs 3 % 9.2 vs 4.2; P = vs 18.7 Sorafenib VEGF receptor Sorafenib vs PBO % vs 2% 5.5 vs 2.8; P = NA Temsirolimus mtor Temsirolimus vs IFN- vs both agents % vs 7% vs 11% 3.7 vs 1.9 (IFN- ); P = vs 7.3 vs 8.4 P=.001 Everolimus mtor Everolimus vs placebo % vs 0 % 4.6 vs 1.8 P = vs 14.3 Axitinib VEGF receptor Axitinib vs Sorafenib % vs 9.4 % 6.7 vs 4.7 P <.0001 NA

49 Treatment options for metastatic RCC have been revolutionised in a short period of time High dose interleukin-2 IFN-α Sorafenib (Dec 2005) 1 Sunitinib (Jan 2006) 2 Temsirolimus (May 2007) 3 Pazopanib (Oct 2009) 6 Bevacizumab + IFN-α (Jul 2009) 5 Everolimus (Mar 2009) 4 Axitinib (Jan 2012) US FDA. Sorafenib, US FDA. Sunitinib malate, US FDA. Temsirolimus, US FDA. Everolimus, US FDA. Bevacizumab, US FDA. Pazopanib, US FDA. Axitinib, Tivozanib (2012??)

50 Median PFS: 1st Line Treatement in mrcc BCS 2 3 Kane 2006 INF-α alone Multiple studies Present INF-α+ IL-2+5-FU Temsirolimus Sorafenib Bevacizumab + INF-α Gore ASCO 2008 Torisel PI Nexavar PI EscudierASCO Sunitinib Figlin ASCO Pazopanib StembergASCO Tivozanib Motzer Kane et al. Clin Cancer Res. 2006;12:7271, Gore et al. ASCO 2008, Nexavar PI, Figlin et al. ASCO 2008, Escudier ASCO Time (months)

51 Algunos ejemplos de individulización Farmacogenomica Medicina Personalizada Cancer de mama Cancer de Colon Cancer de Pulmón Cancer Renal Melanoma Inmuno-Oncología

52 Dos líneas en el desarrollo de nuevas Terapias para algunos tumores avanzados Inmunoterapia Target Huésped Terapias dirigidas Target tumor

53 Objetivo de la inmunoterapia

54 Papel de la Inmunoterapia Actuar sobre otras posibles dianas realizando un tratamiento Inmunomodulador Modificado de Mellman et al. Nature 2011

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56 La sinapsis inmunológica 4-1BBL = 4-1BB ligand; BTLA = B- and T-lymphocyte attenuator; ICOS = inducible T-cell costimulator. Topalian et al, 2011.

57 Activación de las T-Cells Co-estimulación a través de CD28 MHC Antigen TCR Dendritic cell T cell B7 CD28 CTLA4

58 Los receptores CTLA4 son expresados en respuesta a la activación de las células T MHC Antigen TCR Dendritic cell T cell B7 CD28 CTLA4

59 CTLA4 modulan negativamente la activación de T- Cells MHC Antigen TCR Dendritic cell T cell CD28 B7 CTLA4

60 El bloqueo con anticuerpos contra CTLA-4 permite la señalización positiva de moléculas co-estimuladoras de las células T MHC Antigen TCR Dendritic cell T cell B7 CD28 CTLA4 Leach DR, Krummel MF, Allison JP. Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Science 1996;271:

61 Anticuerpos anti-ctla4 Ipilimumab Ipilimumab es un anticuerpo monoclonal IgG-1-kappa completamente humano que se une a CTLA-4 Tremilimumab Tremilimumab es un anticuerpo monoclonal IgG-2 que se une a CTLA-4 => Ambos emplean el potencial intrínseco del organismo para generar una respuesta inmunitaria eficaz contra el cáncer Peggs KS, et al. Curr Opin Immunol 2006;18: Quezada SA et al. British Journal of Cancer 2013 Grosso J. et al. Cancer Immunity 2013

62 Ipilimumab: Inmunoterapia de nueva generación: CTLA-4: Frena activación del linfocito T Ipilimumab: Anticuerpo monoclonal humano Bloquea el receptor CTLA-4 Potencia activación linfocito T Korman, Peggs and Allison: Adv. In Immunol 2006;90:

63 Ipilimumab: Inmunoterapia de nueva generación: CTLA-4: Frena activación del linfocito T Ipilimumab: Anticuerpo monoclonal humano Bloquea el receptor CTLA-4 Potencia activación linfocito T Korman, Peggs and Allison: Adv. In Immunol 2006;90:

64 Proportion Alive Schadendorf D ECCO 2013 Análisis conjunto de supervivencia con Ipilimumab, incluyendo EAP-US: 4846 Pacientes Median OS, months (95% CI): 9.5 ( ) year OS rate, % (95% CI): 21 (20 22) Ipilimumab CENSORED Months Patients at Risk Ipilimumab

65 Basis for Immune therapy Immune Escape Expression of PD-L1 on a) tumor cells & b) macrophages can suppress immune surveillance. In mouse models antibodies blocking PD-1 / PD-L1 interaction lead to tumor rejection Presented by: Tanguy Seiwert Melero I et al. Clin Cancer Res 2013;19: Clinical prognosis correlates with presence of TILs and PD-L1 expression in multiple cancers.

66 [TITLE] Presented By Jedd D. Wolchok, MD, PhD at 2013 ASCO Annual Meeting

67 APC Papel de PD-1 en la supresión de la Inmunidad antitumoral B7.1 CD28 T cell Activación (citokinas, lisis, prolif., migración) MHC-Ag Tumor TCR Señal 1 PD-1 PD-L1 (-) Inhibición (anergia, exhaución, muerte) (-) Tumor (-) Anti- PD-1 Keir ME et al, Annu Rev Immunol 2008; Pardoll DM, Nat Rev Cancer 2012

68 Papel de PD-1 en la supresión de la Inmunidad antitumoral APC B7.1 CD28 T cell Activación (citokinas, lisis, prolif., migración) MHC-Ag Tumor TCR Señal 1 PD-1 PD-L1 (-) Inhibición (anergia, exhaución, muerte) (-) Tumor (-) Anti- PD-1 Keir ME et al, Annu Rev Immunol 2008; Pardoll DM, Nat Rev Cancer 2012

69 Eficacia antitumoral de Nivolumab (BMS ) en melanoma Sznol M, et al. Presented at ASCO 2010 J Clin Oncol 28:15s, 2010 (suppl; abstr

70 Pembrolizumab (MK-3475)

71 ( )

72 Seguridad de Ipilimumab y de Nivolumab en monoterapia Melero Clin Cancer Res 2013 Wolchock J Leuk Biol 2013

73 Agentes anti-ctla4 y anti-pd1 Agente Diana Isotipo Desarrollo clínico Ipilimumab CTLA-4 IgG1k Registrado FDA / EMA (Bristol-Myers Squibb) Tremelimumab CTLA-4 IgG2 Fase 3 fallida (Pfizer Medimmune) Nivolumab/BMS /MDX1106 PD-1 IgG4 Fase 3 abierta (Bristol-Myers Squibb) CT-011 PD-1 IgG1 Completada Fase 1 (CureTech, Yavne, Israel) MK-3475 PD-1 IgG4 Fase 3 abierta (Merck, Whitehouse Station, NJ, USA) AMP-224a PD-1 Proteína Fase 1 (Amplimmune, Gaithersburg, MD, USA) fusión BMS /MDX-1105 PD-L1 IgG4 Completada Fase 1 (Bristol-Myers Squibb) MEDI4736 PD-L1 IgG1k Fase 1 (MedImmune/AstraZeneca, London, UK) MPDL3280A/RG7446 (Genentech, South San Francisco, CA, USA/Roche, Basel, Switzerland) PD-L1 Completada Fase 1

74 EECC EN ONCO INMUNOTERAPIA ABIERTOS A LA INCLUSIÓN SERVICIO ONCOLOGÍA MÉDICA TITULO DEL ESTUDIO COMPAÑÍA FARMACÉUTICA PATOLOGÍA An International, Randomized, Double-Blind, Controlled Study of Rindopepimut (CDX 110) /GMCSF with Adjuvant Temozolomide in Patients with Newly Diagnosed, Surgically Resected, EGFRvIII-positive Glioblastoma CELLDEX THERAPEUTICS Glioblastoma CA A Randomized Phase IIB Open Label Study of Nivolumab or Nivolumab in Combination with Ipilimumab versus Bevacizumab in Recurrent Glioblastoma (GBM) BRISTOL-MYERS SQUIBB Glioblastoma GS-US Estudio de fase 2, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para evaluar la eficacia y seguridad del GS-6624 combinado con FOLFIRI como tratamiento de segunda línea para el adenocarcinoma colorrectal metastásico con mutaciones en KRAS que ha experimentado progresión después de un tratamiento de primera línea con oxaliplatino y fluoropirimidina GILEAD Cancer Colorrectal BP28179 An open-label, multi-center, dose escalation phase I study of single agent RO , administered as an intravenous infusion in patients with locally advanced or metastatic solid tumors. ROCHE Cancer de Ovario CA Estudio fase 1/2, abierto, de Nivolumab en monoterapia o Nivolumab combinado con ipilimumab en pacientes con tumores sólidos avanzados o metastásicos BRISTOL-MYERS SQUIBB Cáncer de Páncreas, Mama triple negativo, Gástrico y SCLC CC-122-ST-001 A phase 1a/1b, multi-center, open-label, dose finding study to assess the safety, tolerability, pharmacokinetics and preliminary efficacy of the pleiotropic pathway modifier CC-122 administered orally to patients with advanced solid tumors, non-hodgkins lymphoma or Multiple Myeloma CELGENE Glioblastoma Hepatocarcinoma

75 EECC EN ONCO INMUNOTERAPIA ABIERTOS A LA INCLUSIÓN SERVICIO ONCOLOGÍA MÉDICA GEM1202-estudio Fase ii, multicéntrico y con un único grupo sobre la combinación de radioterapia e Ipilimumab para el tratamiento de pacientes con melanoma y metástasis cerebrales BRISTOL-MYERS SQUIBB Melanoma CA : Ensayo Clínico Fase 3, abierto, aleatorizado, de Nivolumab frente al tratamiento de elección del investigador, en carcinoma de cabeza y cuello (CECC) recidivante o metastásico, BRISTOL-MYERS SQUIBB Tumores de Cabeza y cuello CLJM716X2104, A phase Ib/II, multicenter study of LJM716 in combination with cetuximab in patients with platinum-pretreated recurrent/metastatic head and neck carcinoma NOVARTIS Tumores de Cabeza y cuello GO28753, Estudio de Fase II, abierto, multicéntrico y aleatorizado para investigar la eficacia y seguridad de MPDL3280A (anticuerpo anti-pd-l1) en comparación con docetaxel en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico tras fracasar un tratamiento con platino ROCHE-GENENTECH Cancer de Pulmón No Micrpcitico GO28915 a Phase iii, open-label, multicenter, randomized study to investigate the efficacy and safety of MPDL3280 (anti pd-l1 antibody) compared with docetaxel in patients with non smallcell lung cancer after failure with platinum-containing chemotherapy ROCHE-GENENTECH NSCLC PPHM 1202 SUNRISE: A Phase III, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Multicenter Trial of Bavituximab Plus Docetaxel versus Docetaxel Alone as Second-Line Therapy in Patients with Stage IIIb/IV Non-Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer Peregrine Pharmaceuticals NSCLC

76 Melanoma Metastasico Vemurafenib (Zelboraf) Vemurafenib incrementa a 13,6 meses el tiempo de vida de los pacientes con la mutación BRAF V600, según el estudio BRIM3. Casi un 60% de los pacientes tratados con Vemurafenib respondió al tratamiento frente a sólo un 9% en el grupo de la quimioterapia.

77 Metabolic Response to PLX 4032 McDermott U et al. N Engl J Med 2011;364:

78 Melanoma Avanzado Yervoy y Zelboraf

79 Simplified models of cell signaling TARGETED THERAPIES MULTITARGETED CHEMO Predominant signaling pathway Interconnected signaling network

80 Desarrollo de Fármacos Antitumorales

81 Futuro de los Tratamientos Oncológicos

82 Evolución de la Oncología Oncología Actual Diagnóstico por el órgano del primitivo Clasificación Histológica Tratamiento > Prevención Tratamientos Tóxicos y Complejos Pronósticos Subóptimo Monitorización Anatómica TNM, Respuestas clásicas (RC, RP, RG...), intentos erradicadores Oncología del Futuro Diagnóstico por su alteración genética Clasificación molecular Prevención > Tratamiento Terapias no tóxicas y simples Pronóstico adecuado Monitorización genetico-molecular: sobrevida, estabilizaciónes, (Farmacogenomica) Incorporación de la Inmunologia en la futura terapia

83 EVOLUCIÓN DEL TRATAMIENTO MÉDICO DEL CÁNCER Quimioterapia (siglo XX) (1ª era) Dianas moleculares Tto dirigido (> año 2000) (2ª era) Era genómica: -transcriptómica -proteinómica -epigenómica -farmacogenómica -otras ómicas Genoma: 1) tumoral 2) huesped (GWAS) Tratamiento personalizado (3ª era)

84 MUCHAS GRACIAS