LA ANGIOGÉNESIS COMO FACTOR CLAVE EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER RENAL

Transcripción

1 LA ANGIOGÉNESIS COMO FACTOR CLAVE EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER RENAL Teresa Alonso Gordoa Servicio Oncología Médica Hospital Universitario Ramón y Cajal Madrid Pablo Gajate Borau Servicio Oncología Médica Hospital Universitario Ramón y Cajal Madrid

2 IMMUNOLOGY ANGIOGENESIS EPIGENETIC AND CHROMATIN MODIFIERS METABOLICS PI3K/AKT/mTOR

3 ANGIOGENESIS IMMUNOLOGY EPIGENETIC AND CHROMATIN MODIFIERS METABOLICS PI3K/AKT/mTOR

4 pvhl structure and VCB complex ELB ELC VHL RBX1 CUL2 ELB ELC VHL RBX1 CUL2 SUBSTRATES Complejo VCB-CR Degradación proteosoma Gossage L, et al. Nature Reviews, 2015

5 pvhl and HIF: OXYGEN-DEPENDENT HIF REGULATION NORMOXIA PHD active OH OH ELB ELC VHL OH OH RBX1 CUL2 HIPOXIA ELB PHD inactive ELC VHL RBX1 CUL2 HIFα HIFα HIFα HIFα ELB ELC VHL RBX1 CUL2 HIFα HIFα HIFα cytoplasm OH OH HIFα Ub Gossage L, et al. Nature Reviews, 2015 Ub Ub Degradación proteosoma HIFα HIFβ HRE nucleus Inducción de genes diana HIF

6 cytoplasm nucleus VHL/HIF- OXYGEN SENSING HIF1α HRE Induction of HIF target genes HIF1β VEGF IGF2 Glucose metabolism Angiogenesis Growth/S urvival Transport: GLUT1/3 Glycolitic enzymes Massari F, Cancer Treat Rev 2015

7 VHL Angiogenesis Glucose uptake and metabolism Chemotaxis Cell proliferation and survival VHL somatic alterations in sporadic ccrcc: mutations, methylations, LOH Nonsense mutations Missense mutations Homeostasis Assembly and regulation of the extracellular matrix Microtubule stabilization and maintenance of the primary cilium Regulation of apoptosis Cell senescence Erythropoiesis Cell cycle progression Transcriptional regulation Lipid metabolism

8 Escudier B, et al. Annals of Oncology 27 (Supplement 5): v58 v68, 2016

9 Criterios pronósticos MSKCC N=656 Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 1999

10 Criterios pronósticos IMDC N=645 Heng D, et al. J Clin Oncol 2009

11 Joseph RW, et al. J Urol, 2015 Kapur P, et al. Lancet Oncol, 2013 The Cancer Genome Atlas Research Network. Nature, Supplementary materials

12 Varón 58 años JUL/2010 Nefrectomía radical dcha RCC células claras Fuhrman III, pt1b Nx MAY/ nódulos en páncreas (20mm) - Nódulo en lecho quirúrgico - Nódulo in GSR izquierda (40mm) - Nódulo en riñón izquierdo (21mm) Metástasis por CCR células claras AE1/AE3: + Vimentina: + CD10: + Hb 14.3 g/dl; LDH 210 UI/mL; Neu 1800 ul; Plaquetas ; Ca 9.8

13 Ante este paciente con una recaída sistémica en diciembre de 2013 por un carcinoma renal de células claras resecado en 2010, con un IK 90% y sin alteraciones analíticas, qué riesgo pronóstico presenta de acuerdo a los criterios IMDC? 1.- Estos criterios sólo se aplican en los tumores de célula no clara 2.- Mal pronóstico 3.- Buen Pronóstico 4.- Pronóstico intermedio 5.- No se puede determinar

14 Escudier B, et al. Annals of Oncology 27 (Supplement 5): v58 v68, 2016

15 RCC study 1034; NCT CCRm Histología de células claras Sin tratamiento sistémico previo Enfermedad medible por RECIST ECOG 0 1 Adecuada función de órganos (n=750) ALEATORIZACIÓN (n=375) (n=375) Sunitinib 50 mg/día según el esquema 4/2 oral (4 semanas on/2 semanas off) IFN- 3 veces/semana sc 3 MU 1ª semana 6 MU 2ª semana 9 MU a partir de la 3ª semana Primer objetivo: SLP Noviembre 2005: datos de corte para el análisis provisional: Primer objetivo SLP alcanzado + SG realizado, mediana no alcanzada Febrero 2006: corrección del protocolo: Corrección del protocolo para permitir a los pacientes el crossover Motzer RJ, et al. N Engl J Med,2007 Motzer RJ, et al. J Clin Oncol, 2009

16 Supervivencia Libre de Progresión mslp= 11.0m (S) vs 5.1m (IFN) HR0.42 (95% CI, 0.32 to 0.54; P<0.001) Motzer RJ, et al. N Engl J Med,2007 Motzer RJ, et al. J Clin Oncol, 2009

17 Supervivencia Global msg=26.4m (S) vs 21.8m(IFN) HR0.821, p=0.051 Motzer RJ, et al. N Engl J Med,2007 Motzer RJ, et al. J Clin Oncol, 2009

18 COMPARZ CCRm Histología de células claras Sin tratamiento sistémico previo Pronóstico favorable/intermedio (n=1100) (n= ) ALEATORIZACIÓN (n=375) (n=375) Sunitinib 50 mg/día según el esquema 4/2 (4 semanas on/2 semanas off) Pazopanib 800 mg/día Adecuada función de órganos Primer objetivo: No inferioridad en SLP SLP=8.4m (95% CI, 8.3 to 10.9) PAZOPANIB vs 9.5m (95% CI, 8.3 to 11.1) SUNITINIB HR = ( ) SG=28.4m (95% CI, 26.2 to 35.6) PAZOPANIB vs 29.3m (95% CI, 25.3 to 32.5) SUNITINIB Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2013;369:722-31

19 SEGURIDAD_Eventos adversos y alteraciones analíticas Pazopanib (N=554) Sunitinib (N=548) Todos grados Grado 3 Todos grados Grado 3 Astenia 302 (55) 59 (10) 344 (63) 94 (17) SMP 163 (29) 32 (6) 275 (50) 64 (11) Estomatitis 77 (14) 4 (1) 150 (27) 8 (1) Pérdida peso 84 (15) 5 (1) 33 (6) 1 (<1) Alopecia 75 (14) 0 (0) 45 (8) 0 (0) Trombopenia 227 (41) 20 (4) 421 (78) 117 (21) Anemia 171 (31) 12 (22) 326 (60) 40 (7) Aumento AST 333 (61) 69 (13) 323 (60) 15 (3) Aumento ALT 326 (60) 96 (17) 234 (43) 21 (4) Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2013;369:722-31

20 DIC/2013 SUNITINIB 50mg/24h 4/2 MAR/2015 SUNITINIB 50 mg/24h 2/1 05/12/ /03/2015

21 Exposición a sunitinib y eficacia (2) Fase I Evaluación farmacocinética 2/1 (1) Estado de equilibrio: Sunitinib 7-14 days SU days (1) Britten CD, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2008; 61: (2) Houk BE, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2010; 66:

22 ESTUDIO DISEÑO TOXICIDAD OUTCOME Bracarda S, et al. (Rainbow study) ASCO GU 2014 Najjar YG, et al. EJC, 2014 Grupo A: 2/1 por toxicidad con 4/2 (208) Grupo B: 2/1 de inicio por situación clínica (41) Grupo C: 4/2 control (27) Grado 3: 46% vs 8% HTA: 9% vs 2% Astenia: 10% vs 0% 2/1 por toxicidad con 4/2 (30) Grado 3: 97% vs Astenia: 70% vs 53% SMP: 50% vs 17% Diarrea: 40% vs 37% Mucositis: 20% vs 10% Duración tratamiento Grupo A: 28.2 meses Grupo B: 7.8 meses Grupo C: 10.4 meses mdt (4/2)=12.6 m mdt (2/1)= 11.9m Sunitinib 50mg/24h 2/1 (N=38) Sunitinib 50mg/24h 4/2 (N=36) Todos los grados Grado 3-4 Todos los grados Grado 3-4 Anemia 71% 13% 72% 8% Neutropenia 37% 11% 61% 28% Astenia 58% 3% 83% 6% Estomatitis 71% 3% 86% 11% SMP 68% 18% 75% 36% Lee JL, et al. Ann Oncol 2015; 26: Rash 34% 0% 56% 0%

23 MAR/2015 SUNITINIB 50mg/24h 2/1 ILP = 40 meses MAR/2017 SUNITINIB 37.5 mg/24h 2/1 08/03/ /02/2017

24 N= 101 ( ) ccrcc metastásico Sunitinib Farmacodinámica: VEGFR2, VEGFR3, PDGFR-α, VEGF-A, IL8 Farmacocinética: CYP3A4, CYP3A5, ABCB1, ABCG2 García-Donas J, et al. Lancet Oncol 2011; 12:

25 ESTUDIO SULONG N= 97 mrcc largos respondedores (LR) a tratamiento con sunitinib LR= SLP 22 meses N= 39 muestras tumorales para análisis HEYL SUFU1 hsa-mir-27b hsa-mir-23b hsa-mir-628 (1) Puente J, et al. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr e16080)

26 Carlo MI, Nature 2016 Y LA COMBINACIÓN DE LOS FÁRMACOS ANTIANGIOGÉNICOS?

27 NCT Bevacizumab x 8 sem nefrectomía citoreductora N=42 NCT Sunitinib x 4 sem nefrectomía citoreductora N=39 NCT Sorafenib tras nefrectomía citoreductora/radical N=41 PRE-ANTI VEGF/R ANTI VEGF/R NAÏVE Liu X, et al. CancerImmunolRes, 2015

28 ENSAYOS CLÍNICOS EN PRIMERA LÍNEA CCR EN MARCHA Estudio Diseño Tratamiento Histología Objetivo primario NCT identificación CHECKMATE 214 Fase III Nivolumab + Ipilimumab vs Sunitinib Componente célula clara SLP SG NCT WO29637 FASE III Atezolizumab + Bevacizumab vs Sunitinib Célula clara +/- sarcomatoide SLP SG NCT JAVELIN Renal 101 Fase III Avelumab + Axitinib vs sunitinib Componente célula clara SLP NCT MK Fase III Pembrolizumab + Axitinib vs sunitinib Componente célula clara +/- sarcomatoide SLP SG NCT CLEAR Fase III Lenvatinib + Everolimus vs Lenvatinib + Pembrolizumab vs Sunitinib Componente célula clara SLP NCT PROTOCOL Fase I Nivolumab vs Nivolumab + Ipilimumab vs Nivolumab + Bevacizumab Nephrectomy Componente célula clara Toxicidad NCT

29 ENSAYOS CLÍNICOS EN PRIMERA LÍNEA CON DATOS PRESENTADOS Estudio Diseño Tratamiento Objetivo 1 Objetivo 2 Immotion 150 Fase II Atezolizumab + Bevacizumab vs Atezolizumab vs Sunitinib SLP ITT=11.7m vs 6.1m vs 8.4m HR=1; HR=1.19; no sig SLP PDL1+=14.7m vs 5.5m vs 7.8m HR=0.64; HR=1.03; no sig CABOSUN Fase II Cabozantinib vs Sunitinib SLP inv=8.2m vs 5.6m HR=0.69; p(1-s) = ADAPT Fase III Sunitinib +/- AGS-003 Completado Dermott M, et al. ASGO GU 2017 Choueiri TK, et al. J Clin Oncol 2017 NCT

30 ANGIOGÉNESIS- CÁNCER RENAL PRIMERA LÍNEA ESMO guidelines 2016 ADYUVANCIA SEGUNDA LÍNEA Y SIGUIENTES ESTUDIO N TRATAMIENTO PRIMER OBJETIVO: SLR ASSURE Haas NB, et al. Lancet 2016 ARISER Belldegrun AS, et al. ASCO 2013 S-TRACT Ravaud A, et al. N Engl J Med pt1-2 36% pt3-4 64% pn+ 2% 864 pt1-2 16% pt3-4 85% pn+ 7% 615 pt3-4 92% pn+ 8% Sunitinib vs Sorafenib vs Placebo Girentuxumab vs Placebo Suntinib vs Placebo 70m (Su) vs 73.4m (So) vs 79.6m (P) HR 0.99, p= años (Su) vs 5.6 años (P) PROTECT 1500 NA Pazopanib vs Placebo NA

31 Antiangiogénicos vs Antiangiogénicos + IO vs IO como tratamiento de primera línea Qué agentes son los más efectivos en el tratamiento de combinación TKI/AA + IO? Desarrollo de biomarcadores para optimizar las diferentes estrategias terapéuticas Definir el papel de la angiogénesis en la adyuvancia Hsieh JJ, et al. Nature 2017

32 La angiogénesis como factor clave en el tratamiento del cáncer renal tras progresión a un antiangiogénico previo Pablo Gajate Borau Oncología Médica Hospital Ramón y Cajal

33 Importancia de la angiogenesis tras progresión a TKI Histopathological correlation of sorafenib-treated tumours with ASL perfusion maps ASL perfusion maps Haematoxylin-eosin staining CD34 staining Resistencia en CCR mediada por un escape angiogénico Supresión de VEGF continúa siendo un target en CCR Schor-Bardach et al. Radiology 2009

34 Importancia de la angiogenesis tras progresión a TKI Siska et al.urol Oncol 2017

35 Dianas moleculares de inhibidores de tirosina quinasas VEGF-B VEGF-C VEGF-D VEGF-E Bevacizumab VEGF-A Anti-angiogenesis PDGFR-α VEGFR-2 PDGFR-ß VEGFR-3 VEGFR-1 c-kit Flt-3 Las diferentes actividades sobre los diferentes receptores resultan en diferente eficacia y perfil de seguridad Axitinib Tivozanib Pazopanib 1 Raf Sorafenib 2 Sunitinib 3 1. Sonpavde and Hutson. Curr Oncol Rep 2007;9:115 9; 2. Bayer Schering Pharma AG. Nexavar Summary of Product Characteristics. Available from: (Last accessed February 2010); 3. Pfizer Italia S.r.l. Sutent Summary of Product Characteristics. Available from: 35 (Last accessed February 2010).

36 Axitinib bloquea la progresión tumoral inhibiendo la señalización de los receptores de VEGF PIGF VEGF C VEGF B VEGF A VEGF D Axitinib VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3 Crecimiento tumoral angiogenesis VEGFR = vascular endothelial growth factor receptor Diseminación tumoral linfangiogenesis Ellis LM, Hicklin DJ. Nat Rev Cancer 2008;8:579 91

37 Potency: IC 50 (nm) Potencia y selectividad en la inhibición de VEGFR Axitinib es un potente y selectivo inhibidor de VEGFR-1, -2 and -3 Más potente VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR Axitinib Sunitinib Pazopanib Sorafenib Menos potente Axitinib es el inhibidor más potente de VEGFR-1, -2 and -3 Hu-Lowe et al. Clin Cancer Res 2008; Escudier and Gore Drugs R D 2011

38 CCRm (células claras) 1 línea previa Sunitinib Bevacizumab + IFNα Temsirolimus Citoquinas Estratficicación ECOG Tratamiento previo R n=723 AXITINIB 5 mg/12h SORAFENIB 400 mg/12h OBJETIVO PRINCIPAL: SLP OBJETIVO SECUNDARIOS: SG, TRO, DR, Calidad de vida Rini BI et al. Lancet 2011

39 Supervivencia libre de progresión 6.7 meses vs 4.7 meses HR: (IC95% ; p < ) Supervivencia global 20.1 meses vs 19.2 meses HR (IC95% ; P=0.3744) Rini BI, et al. Lancet 2011 Motzer R, et al. Lancet Oncol 2013

40 Escudier et al. Annals Oncol 2016

41 Prior treatment regimen Cytokines (n=251) SLP tratamiento previo Axitinib (n=361) Sorafenib (n=362) HR p-value* IRC < Investigator Sunitinib (n=389) IRC Investigator Temsirolimus (n=24) IRC Investigator Bevacizumab (n=59) IRC Investigator Rini BI et al. Lancet 2011

42 SLP respuesta al tratamiento previo Escudier B, et al. B J Cancer, 2014

43 SLP respuesta al tratamiento previo Escudier B, et al. B J Cancer, 2014

44 SLP grupos pronósticos MSKCC risk group Favourable Median PFS, months Axitinib (n=359) Sorafenib (n=355) Intermediate Poor HR (95%CI); p value ( ); p= ( ); p= ( ); p= Rini BI, et al. Presented at ASCO Genitourinary Cancers Symposium. San Francisco, CA, USA; 2 4 February Abstract 354

45 SG grupos pronósticos MSKCC risk group Favourable Median OS, months Axitinib (n=194) Sorafenib (n=195) Intermediate Poor HR (95%CI); p value NE ( ); p= ( ); p= ( ); p=0.238 Rini BI, et al. Presented at ASCO Genitourinary Cancers Symposium. San Francisco, CA, USA; 2 4 February Abstract 354

46 AUC* (ng.hr/ml) Optimización de tratamiento Variabilidad en la exposición de axitinib entre pacientes a la dosis de 5 mg BID Análisis retrospectivo de 2 estudios fase II que evaluaban la eficacia de axitinib en pacientes con mrcc refractarios al tratamiento con citoquinas (n=116) y sorafenib (n=62) 1 Grandes variaciones observadas en la exposición a axitinib que llegaban al 94% 0 Axitinib 5 mg BID *Exposure (as measured by AUC) Rini et al. ASCO GU 2012 (oral presentation). Klümpen et al. Cancer Treat Rev 2011

47 Optimización de tratamiento Subida dosis produce un aumento en la concentración plasmática? Aumento en la concentración produce una mayor eficacia?

48 AUC 12 (ng hr/ml) Análisis Retrospectivo de Fase II RCC: Subida dosis Axitinib Aumento exposición Análisis fármacocinéticos confirma que la escalada de dosis aumenta la concentración plasmática de Axitinib Sub-therapeutic exposure defined as AUC 12 <150 ng h/ml 0 ALL patients before titration (n=175) No titration Before titration After titration Before titration After titration 5 mg BID 7 mg BID 10 mg BID 1. Rini et al. ASCO GU 2012

49 AUC 12 (ng hr/ml) Fraction of Patients 900 Análisis Retrospectivo de Fase II RCC: Supervivencia libre de progresión vs exposición Pts with AUC ng hr/ml before titration Pts with AUC 12 < 150 ng hr/ml before titration Pooled RCC Patients AUC 12 after Dose Titration AUC 12 < 150 ng hr/ml AUC ng hr/ml PFS (weeks) ALL patients before titration No titration Before titration After titration Before titration After titration 5 mg BID 7 mg BID 10 mg BID mpfs, weeks (95% CI) AUC 12 <150 ng hr/ml 32 (24, 48) n=36, 26 AUC ng hr/ml 52 (43, 69) n=139, 83 HR (95% CI) 0.56 (0.359, 0.874) AUC 12 = area under the plasma concentration-time curve from 0 to 12 hr Rini et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2012

50 Estudio fase II de Axitinib como tratamiento de primera línea en pacientes con CCRm con o sin escalada de dosis Lead-in period (Cycle 1) Axitinib 5 mg BID (4 weeks) During Cycle 1 (subset of patients) ABPM 6-hour PK sampling Primary endpoint: ORR Randomization criteria* BP 150/90 mmhg and 2 concurrent anti-htn medications and No grade 3 or 4 axitinib-related toxicities and No dose reduction Secondary endpoints: PFS, OS, safety profile, response duration, PK N=213 Yes No R A N D O M I Z E 1:1 Arm A Axitinib 5 mg BID + axitinib dose titration (blinded therapy) Arm B Axitinib 5 mg BID + placebo dose titration (blinded therapy) Arm C Axitinib 5 mg BID (no dose titration) *For at least 2 consecutive weeks; Titrated stepwise to 7 mg BID and then to a maximum of 10 mg BID if criteria for randomization to dose titration were met; Ambulatory blood pressure monitoring (ABPM) performed at baseline and on Cycle 1 Days 4 and 15; 6- hour PK sampling performed on Cycle 1 Day 15 Rini et al. Lancet Oncol 2013

51 Estudio fase II de Axitinib como tratamiento de primera línea en pacientes con CCRm con o sin escalada de dosis Rini et al. Lancet Oncol 2013

52 Estudio fase II de Axitinib como tratamiento de primera línea en pacientes con CCRm con o sin escalada de dosis Endpoint principal: Tasa de respuestas es mayor en pacientes con escalada de dosis Una mayor concentración de axitinib en los pacinetes con RC y RP 1. Rini et al. Lancet Oncol 2013; 2. Rini et al Annal of Oncol 2015

53 Estudio fase II de Axitinib como tratamiento de primera línea en pacientes con CCRm con o sin escalada de dosis Tiempo de seguimiento > 3,5 años. ASCO Rini et al, Abstract 4545

54 Correlación entre HTA y eficacia de Axitinib Cambio dbp, mmhg n mpfs, months HR (95% CI) p* < 10 mm Hg > 10 mm Hg ( ) <0.001 Rini et al Annal of Oncol 2015

55 Correlación entre HTA y eficacia de Axitinib Correlación entre TA y exposición a Axitinib Rini et al Annal of Oncol 2015

56 Escalada de dosis de axitinib Escalada dosis: 10 mg/12h Escalada dosis: 7 mg/12h Dosis de inicio: 5 mg/12h Escalada si tras 2 semana consecutivas: No AEs >Grado 2 TA 150/90 mmhg No ajuste de anti-hta

57 Manejo de dosis en el estudio AXIS Dosis de inicio: 5 mg/12h 100% pts (n=359) Reducción de dosis: <5 mg/12h 34% pts (n=121) Sin cambios 5 mg/12h 28% pts (n=102) Escalada dosis: >5 mg/12h 38% pts (n=136) 7 mg/12h n=60 (17%) Med duración: 92 d 10 mg/12h n=71 (20%) Med duración: 127 d Motzer et al. Lancet Oncol 2013

58 Tras la escalada de dosis un 58% de los pacientes presentan una reducción de la carga tumoral. La duración media de tto tras escalada de dosis es de 6.3 meses ( ).

59 AXIS:Toxicidad Axitinib (%) Sorafenib (%) Evento Todos Grado 3/4 Todos Grado 3/4 Diarrea Hipertensión Astenia Náusea Disfonia Vomitos Hipotiroidismo 19 <1 8 0 Estomatitis <1 Síndrome mano-pie Rash 13 < Alopecia Rini BI et al. Lancet 2011

60 AXIS: Toxicidad en pacientes con escalada y sin escalada de dosis 5 mg BID* (n=227) Axitinib dose, % >5 mg BID (n=132) Adverse events Grade 3 AEs Serious AEs Discontinuations due to AEs Treatment-related AEs Grade 3 treatment-related AEs Rini et al. ASCO GU 2012 (abstract 354)

61 Señala respuesta correcta PREGUNTA 1. La vía de la angiogénesis sigue siendo un target tras progresión a una primera línea con un fármaco antiangiogénico. 2. El ensayo AXIS que compara Axitinib frente a Sorafenib en segunda línea permite el escalado de dosis en función de toxicidad al inicio del tratamiento. 3. Un ascenso de dosis de Axitinib se correlaciona con una mayor concentración plasmática del fármaco. 4. Una duración mayor de la primera línea de tratamiento se asocia con un mayor beneficio al tratamiento de segunda línea 5. Todas la anteriores son correctas

62 CONCLUSIONES La angiogénesis continúa siendo un proceso clave en el CCR incluso tras progresión a un TKi previo Axitinib es un agente con mayor afinidad y selectividad por los VEGF-R Ha demostrado ser eficaz en el tratamiento del CCR refractario Es el único fármaco que ha demostrado superioridad a otro VEGF-TKi en EC Posibilidad de individualizar el tratamiento mediante el escalado de dosis y marcadores de respuesta Perfil de toxicidad conocido y manejable

63 Muchas gracias