Mesotelioma pleural maligno

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1 Mesotelioma pleural maligno 30 INTRODUCCIÓN Pese a los esfuerzos realizados en los últimos años, el diagnóstico temprano del mesotelioma pleural maligno (MPM) continúa siendo casi imposible para el neumólogo o el internista; la elección de su tratamiento ideal, una incertidumbre para el oncólogo; y su cirugía, un desafío para el cirujano torácico. El MPM muestra una prevalencia escasa, una gran variabilidad clínica y suele precisar un abordaje quirúrgico personalizado. Estos tres condicionantes hacen de esta neoplasia un caso particular dentro de la cirugía torácica, y obligan a intentar extraer conclusiones del estudio de series quirúrgicas pequeñas, diversas y retrospectivas en la gran mayoría de los casos. Si complejo resulta el abordaje quirúrgico del MPM, no menos ardua es la tarea de intentar sintetizar lo publicado en los últimos años sobre este tumor sin perderse en referencias continuas a estudios puntuales y experiencias subjetivas. En este capítulo, se centran los esfuerzos en exponer las diversas técnicas quirúrgicas descritas y sus resultados. EPIDEMIOLOGÍA El MPM es una neoplasia maligna poco frecuente que proviene de las células mesoteliales, y la pleura es su localización más habitual (90 %). 1 La asociación del mesotelioma a la exposición directa o indirecta al asbesto está bien establecida (80 % de los casos). Es un tumor que predomina en el sexo masculino y es más frecuente después de los 50 años. Durante de la Segunda Guerra Mundial, con el desarrollo industrial, se produjo un incremento mundial en el uso del asbesto (amianto). Fue en el año 1960 cuando J. C. Wagner et al. establecieron una vinculación entre el mesotelioma maligno y la exposición al asbesto. 2 El período de latencia media del mesotelioma (tiempo transcurrido entre la primera exposición al asbesto y el diagnóstico de la enfermedad) es de 42,8 años. 3 La incidencia en el ámbito mundial es variable, y aumenta de forma lineal en relación con la intensidad de la exposición. En Estados Unidos, se han notificado nuevos casos por año, 4 y la incidencia está aumentando en Europa, esperándose un pico durante la segunda y la tercera décadas del siglo xxi, después de lo cual se prevé una disminución de la incidencia debido a la aplicación de medidas reguladoras en la exposición y el uso de asbestos. ANATOMÍA PATOLÓGICA Es muy importante establecer un diagnóstico anatomopatológico preciso, ya que el subtipo histológico supone el factor pronóstico más importante en la mayoría de las series publicadas. 5 La variante epitelial se asocia a un pronóstico mejor y es el subtipo más habitual (aproximadamente, el 55 %). Las variantes bifásica (25%), sarcomatoide (15 %) y desmoplásica se asocian a un peor pronóstico. CLÍNICA La evolución natural del MPM es la progresión locorregional tumoral, con desarrollo posterior de metástasis. El MPM presenta un cuadro clínico poco específico, lo que condiciona un diagnóstico tardío. Durante las primeras fases de la enfermedad, la única manifestación suele ser la disnea asociada a un derrame pleural homolateral persistente. Al 287

2 288 Sección. Tumores pleurales Tabla Manifestaciones clínicas Clínica (por patocronía y frecuencia de aparición) Disnea (relacionada con el derrame pleural) Dolor torácico Derrame pericárdico Ascitis Pérdida de peso Síntomas menos frecuentes: tos, debilidad, anorexia, fiebre, hemoptisis, ronquera, disfagia, síndrome de Horner progresar, aparecen molestias leves, pero continuas, que en fases más tardías evolucionan hasta convertirse en un dolor torácico intenso por infiltración tumoral de la pared torácica y de los nervios intercostales. Si la enfermedad progresa aun más, se produce una infiltración difusa de las pleuras pulmonares, que causa un colapso pulmonar completo (Tabla 30-1). En su crecimiento, el tumor puede invadir el pericardio (provocando derrame pericárdico o metástasis miocárdicas), el diafragma, el peritoneo (ascitis) o las pleuras contralaterales (derrame pleural bilateral). DIAGNÓSTICO Ya que el cuadro clínico inicial suele consistir en un derrame pleural unilateral recidivante, la primera prueba diagnóstica anatomopatológica suele ser la toracocentesis. Sin embargo, el estudio citológico es diagnóstico en menos del 50 % de los casos. La toracoscopia supone el mejor abordaje diagnóstico-terapéutico. El espacio pleural presentará un aspecto variable según la fase de la enfermedad: Fase inicial: existe un gran derrame pleural, afectación pleural microscópica. Fase avanzada: el tumor invade la pleura parietal o visceral, o ambas. Hay un gran derrame pleural asociado. Fase final: ocupación tumoral del espacio pleural. espacio pleural, la mejor opción es la biopsia pleural abierta quirúrgica. Tanto la toracoscopia como la biopsia pleural abierta entrañan el peligro de producir una diseminación tumoral, por lo que en una eventual cirugía terapéutica posterior hay que procurar resecar la línea de incisión previa. Pruebas de imagen La tomografía computarizada (TC) es el método habitual para estadificación, determinar la respuesta al tratamiento y detectar la reaparición de enfermedad en el período postoperatorio. Los hallazgos de la TC varían dependiendo del estadio tumoral. Fase inicial: gran derrame pleural y/o engrosamientos pleurales. Fase avanzada: tabicaciones pleurales y crecimiento de nódulos pleurales, hasta la aparición de un pulmón enclaustrado (Fig. 30-1). Fase final: adenopatías mediastínicas o extensión tumoral al mediastino, derrame pericárdico, extensión a la pared torácica o el diafragmática, ascitis, o incluso masas abdominales, pulmonares o pleurales contralaterales. La resonancia magnética (RM) no ofrece ventajas respecto a la TC para la estadificación en el MPM, y su uso se limita al estudio preoperatorio de las estructuras vasculares, neurológicas o esqueléticas. La tomografía volumétrica se halla en fase de investigación. Puede ofrecer una imagen más precisa de la extensión tumoral. 6 Si la toracoscopia no es diagnóstica o no es posible realizarla por ocupación tumoral del Figura 3O-1. TC prequirúrgica de paciente con MPM.

3 Capítulo 30. Mesotelioma pleural maligno 289 La tomografía por emisión de positrones (PET) complementa a la TC en el estudio del MPM, y se ha demostrado su utilidad en: 7 La estadificación inicial. La evaluación de la respuesta al tratamiento. La identificación de neoplasias metastásicas (alrededor del 10 % de los pacientes aptos para cirugía según la TC muestran metástasis en la PET). Además, el valor SUV del PET es un factor pronóstico independiente del índice general de supervivencia. ESTADIFICACIÓN La dificultad de estadificación del MPM radica en que los sistemas propuestos se basan en el análisis de series pequeñas, heterogéneas y retrospectivas. 8 En la 6ª y la 7ª edición TNM (la 8ª está anunciada para enero de 2014), la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón (IASLC) y el Grupo de Interés Internacional en Mesotelioma (IMIG) han desarrollado un sistema de estadificación TNM, aceptado tanto por la Unión Internacional Contra el Cáncer (UICC) como por la Junta Americana de Cáncer (AJCC), que se desarrolla en la tabla No se han producido cambios respecto a la 6ª edición, aunque hay que remarcar dos premisas: El sistema de estadificación se aplica sólo a los mesoteliomas pleurales malignos. El estudio ganglionar incluye las regiones mamaria interna, intratorácica, escaleno y supraclavicular. La clasificación de la 7ª edición TNM de los tumores pulmonares y pleurales de la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón (IASLC) 9,10 es la siguiente: T. Tumor primario T1. T1a. Tumor limitado a la pleura parietal costal, mediastínica, diafragmática y visceral. Sin compromiso de la pleura visceral. Tabla Resumen TNM del mesotelioma pleural T1 T1a T1b T2 T3 T4 N1 N2 N3 M1 Pleura parietal ipsilateral No pleura visceral Pleura visceral Pulmón ipsilateral o músculo diafragmático Fascia endotorácica, grasa mediastínica, pared torácica focal o pericardio no transmural Pleura contralateral, peritoneo, pared torácica difusa o multifocal, órganos mediastínicos, miocardio, espina dorsal, pericardio transmural o derrame pericárdico Ipsilateral broncopulmonar o hiliar Subcarínicos, mediastínicos o mamarios internos y peridiafragmáticos ipsilaterales Mediastínicos o mamarios internos contralaterales, supraclaviculares ipsilaterales o contralaterales Metástasis a distancia T1b. Tumor limitado a la pleura parietal ipsilateral con o sin compromiso mediastínico, con o sin compromiso de la pleura diafragmática. Con compromiso de la pleura visceral. T2. Tumor que compromete cada una de las superficies pleurales ipsilaterales (pleura parietal, costal, mediastínica, diafragmática y visceral) con al menos una de las siguientes características: Compromiso del músculo diafragmático. Extensión del tumor desde la pleura visceral al parénquima pulmonar subyacente. T3*. Tumor que compromete cada una de las superficies pleurales ipsilaterales (pleura parietal, mediastínica, diafragmática y visceral) con al menos una de las siguientes características: *T3 describe tumores localmente avanzados, pero potencialmente extirpables.

4 290 Sección. Tumores pleurales Compromiso de la fascia endotorácica. Extensión a la grasa mediastínica. Foco solitario y completamente extirpable del tumor, que se extiende a los tejidos blandos de la pared torácica. Compromiso no transmural del pericardio. T4*. Tumor que compromete cada una de las superficies pleurales ipsilaterales (pleura parietal, mediastínica, diafragmática y visceral) con al menos una de las siguientes características: Agrupamiento por estadio anatómico Etapa I T1 N0 M0 Etapa IA T1a N0 M0 Etapa IB T1b N0 M0 Etapa II T2 N0 M0 Etapa III T1, T2 N1 M0 T3 N0, N1, N2 M0 Etapa IV T4 Cualquier N M0 Cualquier T N3 M0 Cualquier T Cualquier N M1 Extensión difusa o masas tumorales multifocales en la pared torácica, con o sin destrucción asociada de la costilla. Extensión directa transdiafragmática del tumor al peritoneo. Extensión directa del tumor a la pleura contralateral. Extensión directa del tumor a los órganos mediastínicos. Extensión directa del tumor a la columna vertebral. Extensión del tumor a través de la superficie interna del pericardio con o sin derrame pericárdico, o tumor que compromete al miocardio. N. Ganglios linfáticos regionales N. No pueden evaluarse ganglios linfáticos regionales. N0. No hay metástasis en los ganglios linfáticos regionales. N1. Metástasis en ganglios linfáticos broncopulmonares o hiliares. N2. Metástasis en ganglios linfáticos subcarínicos o mediastínicos ipsilaterales, incluyendo los ganglios mamarios internos y peridiafragmáticos ipsilaterales. N3. Metástasis en ganglios linfáticos mediastínicos contralaterales, mamarios internos contralaterales, supraclaviculares contralaterales o ipsilaterales. M. Metástasis a distancia M0. No hay metástasis a distancia. M1. Presencia de metástasis a distancia. *T4 describe tumores localmente avanzados, técnicamente inextirpables. TRATAMIENTO Tratamiento quirúrgico La cirugía sigue siendo el tratamiento de elección para el control local de la enfermedad, dada la limitada eficacia de la quimioterapia y la radioterapia. Además de las cirugías realizadas con intención resectiva, la toracoscopia con talcaje con intención paliativa puede ayudar a evitar la recidiva del derrame pleural en los pacientes que no son candidatos a la cirugía. Algunos grupos, a su vez, la realizan como paso previo a la decorticación pleural, ya que, al provocar una sínfisis entre las pleuras visceral y parietal, facilita su resección en bloque. 11 En una reciente publicación conjunta, 12 la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón (IASLC) y el Grupo de Interés Internacional en Mesotelioma (IMIG) han recomendado la siguiente terminología en relación con la cirugía del MPM, con el fin de homogeneizar las series de casos en las que basar la 8ª edición de la clasificación TNM: 1. Neumonectomía extrapleural (NEP): resección en bloque de las pleuras visceral y parietal con el pulmón ipsilateral, con o sin pericardio y con o sin diafragma (Fig. 30-2) Pleurectomía/decorticación extendida (P/D extendida): pleurectomía parietal y visceral, con resección del diafragma, y con o sin pericardio (Fig. 30-3). 3. Pleurectomía/decorticación (P/D): pleurectomía parietal y visceral retirando todo el tumor macroscópico (Fig. 30-4).

5 Capítulo 30. Mesotelioma pleural maligno 291 Figura 3O-2. Neumonectomía extrapleural (NEP). (Modificado de Rice D.) Figura 3O-3. Pleurectomía/decorticación extendida (PDE). 4. Pleurectomía parcial: resección parcial de la pleura parietal o visceral, o ambas, con fines diagnósticos o terapéuticos, pero dejando tumor macroscópico (Fig. 30-5). Figura 3O-4. Pleurectomía/decorticación (P/D). Evaluación preoperatoria Debe incluir la realización de TC torácica y abdominal, PET-TC, pruebas funcionales respiratorias (PFR) completas, gammagrafía de ventilación/perfusión (V/Q) y, en algunos casos, una ergometría o prueba de esfuerzo. Otras exploraciones, como la RM, la laparoscopia, la mediastinoscopia, o la ecografía endobronquial (EBUS) o endoesofágica (EUS), se realizan de forma selectiva (Tabla 30-3). En algunos centros se realiza una mediastinoscopia preoperatoria de forma sistemática. Sin embargo, no es una herramienta adecuada

6 292 Sección. Tumores pleurales Figura 3O-5. Pleurectomía parcial (PP). para evaluar la afectación N2 en los pacientes que presentan metástasis ganglionares en la cadena de la arteria mamaria interna o en áreas subdiafragmáticas sin afectación ganglionar mediastínica. La indicación de laparoscopia preoperatoria viene determinada por los hallazgos en la TC o la PET-TC. 14 Técnica quirúrgica de la neumonectomía extrapleural 15 Tabla Estudio preoperatorio del MPM Obligatorio TC PET-TC PFR V/Q Prueba de esfuerzo Selectivo RM Laparoscopia Mediastinoscopia EBUS, EUS La neumonectomía extrapleural (NEP) se inicia con un abordaje similar al de la toracotomía posterolateral, aunque más baja que para realizar una cirugía pulmonar convencional. Antes de entrar a la cavidad pleural, hay que comprobar que no existe invasión de la pared torácica. A diferencia de una toracotomía posterolateral estándar, deberá ampliarse en este caso el extremo anterior en sentido caudal (en forma de S itálica), para poder resecar y reconstruir el diafragma, y abordar el mediastino con comodidad. Algunos autores recomiendan la esternotomía media en las resecciones derechas, 16 y otros, la resección de la sexta u otra costilla para acceder al plano extrapleural. En los pacientes con talcaje previo puede no ser necesario realizar resección costal alguna. Se efectuará una disección roma (con una torunda o con la mano) del espacio extrapleural, desde la incisión hasta el ápex en sentido craneal, el diafragma caudalmente, el pericardio hacia delante y la columna vertebral por detrás. La hemostasia debe ser cuidadosa en este punto. Deberá prestarse atención especial al realizar la disección roma sobre la vena cava superior en el lado derecho, y sobre la adventicia de la aorta y el esófago en el izquierdo, así como sobre los vasos supraaórticos en ambos hemitórax. Al realizar estas maniobras, es frecuente la lesión de los nervios recurrente o frénico. Si es posible, se realizará la resección de las adherencias tumorales pericárdicas y diafragmáticas en este momento, de forma que se tendrá mejor individualizado el bloque pleuropulmonar (que quedará unido al mediastino a través del hilio pulmonar). Se realizará la disección del espacio subcarinal y de la pleura mediastínica. Las estructuras hiliares se disecarán y seccionarán según convenga en cada caso. Si el abordaje arterial y venoso es difícil, se puede voltear el bloque pleuropulmonar y, desde la cara posterior hiliar, realizar la secuencia bronquio principal / vena inferior / vena superior / arteria principal. Llegados a este punto, se efectuará la resección diafragmática mediante disección roma de los ángulos costofrénicos laterales y posteriores, ayudándose mediante una tracción fuerte del diafragma. Es importante no perforar el peritoneo para evitar implantes tumorales abdominales. La resección pericárdica es la que se realiza en último lugar. El diafragma se reconstruye mediante parche de GoreTex, y es muy importante colocarlo exactamente en el diafragma nativo, para evitar el desplazamiento de estructuras

7 Capítulo 30. Mesotelioma pleural maligno 293 numerosas perforaciones del parénquima pulmonar. Si la P/D es extendida, y requiere resección diafragmática y pericárdica, la resección y la reconstrucción serán similares a las descritas en la NEP. Los cuidados postoperatorios se muestran en la tabla Resultados Si en algo concuerdan los metaanálisis publicados es en la ausencia de estudios con casos de control (de referencia), prospectivos, aleatorizados, estandarizados (sobre todo en lo referente al tratamiento quimioterápico y quirúrgico) y en que deberían realizarse comparaciones por estadios, con el fin de responder a estas dos cuestiones: Figura 3O-6. NEP derecha. Reconstrucción diafragmática, mediante parche de GoreTex, y pericárdica, mediante malla reabsorbible. (Cortesía del Dr. V. Calvo Medina.) Qué beneficio aporta la cirugía en el MPM? Cuál es la técnica de elección, la NEP o la P/D? abdominales y su lesión durante una eventual radioterapia posterior (Fig. 30-6). El pericardio se puede reconstruir con un material reabsorbible, también en su posición original, para evitar la herniación de las estructuras cardíacas, si está demasiado laxo, o que exista dificultad en el retorno venoso, si está demasiado tenso. El tratamiento postoperatorio entraña alguna particularidad que se refleja en la tabla Técnica quirúrgica de la pleurectomía/ decorticación En la pleurectomía/decorticación (P/D) se realiza un abordaje quirúrgico que es similar al que se efectúa en la NEP. Tras realizar una disección roma extrapleural, mediante una torunda o la mano, se incide la pleura parietal y se accede al espacio pleural. Se reseca la pleura parietal, separándola progresivamente de la pleura visceral, y también cualquier infiltración tumoral de la pleura visceral. Si existe infiltración tumoral de las cisuras, también habrá que resecar ambas pleuras a este nivel, algo que puede resultar muy laborioso y ocasionar Hay que pensar que, al igual que sucede con el cáncer de pulmón, cada tipo de cirugía puede ser beneficiosa para diferentes tipos de pacientes. 17,18,19,20 La resección con márgenes amplios y microscópicamente negativos es inviable en el MPM, ya que los márgenes de resección afectan a estructuras vitales. Sin embargo, la resección completa del tumor proporciona una pequeña mejoría en los índices de supervivencia. Desde luego, se trata de operaciones técnicamente difíciles y poco habituales, que exigen su realización en centros especializados. La NEP tiene una tasa elevada de complicaciones perioperatorias asociadas (Tabla 30-5; Figs y 30-8). 18,19 Las primeras revisiones de la NEP documentaron una mortalidad quirúrgica del 30 %, pero el porcentaje ha disminuido actualmente a límites similares a los de la cirugía pulmonar oncológica habitual. Las publicaciones con argumentos a favor de cada una de las técnicas son numerosas. El estudio MARS, publicado hace un año, destaca por su diseño aleatorizado y controlado, 20 en el que los autores estudiaron los efectos de la NEP en la mediana de supervivencia y la calidad de vida, en comparación con la P/D. La supervivencia media

8 294 Sección. Tumores pleurales Tabla Aspectos importantes en el tratamiento postoperatorio de la NEP Cuidado postoperatorio NEP y P/D Aspectos comunes Profilaxis de la fibrilación auricular (FA) en resecciones pericárdicas Profilaxis de la tromboembolia pulmonar (TEP) Importancia de la fisioterapia respiratoria (atelectasias, retención de secreciones, neumonía e insuficiencia respiratoria aguda) NEP Cuidadoso manejo de fluidoterapia y transfusiones Monitorización de la presión venosa central (PVC) durante al menos las primeras 24 horas Drenaje torácico conectado a sistema colector balanceado (pleurevac) para evitar desplazamientos mediastínicos, durante al menos 48 horas P/D Dos drenajes torácicos (al menos) conectados a sistema de aspiración. Mayor sangrado postoperatrio y fugas aéreas; mantener al menos 72 horas fue de 14,4 meses en la serie de NEP, frente a 19,5 meses en la de P/D. La morbilidad fue cinco veces mayor en la NEP, y la calidad de vida percibida, menor en la NEP. Los autores concluyeron que, en comparación con la P/D, la NEP disminuye la calidad de vida sin aumentar la supervivencia. Figura 3O-7. Dehiscencia de parche pericárdico postoperatorio asociada a empiema pleural. (Cortesía del Dr. V. Calvo Medina.) Los pacientes tratados sólo con cirugía recaen rápidamente, motivo que justifica la elección de tratamientos combinados. Resulta complicado evaluar los resultados, ya que los estudios publicados se basan en grupos pequeños de pacientes con tratamientos muy personalizados y prolongados. Las opciones terapéuticas son: cirugía con fines curativos o paliativos, quimioterapia asociada o no a termoterapia o fototerapia, radioterapia, inmunoterapia y, en un futuro, terapia génica. La elección depende del estado general del paciente, y de la localización y los estadios tumorales. Quimioterapia Una vez más, los resultados son poco valorables, debido a la inclusión de pacientes en diferentes fases de la enfermedad, y con distintos Tratamiento multimodal Figura 3O-8. Fístula broncopleural derecha en el postoperatorio de NEP que obligó a toracostomía, con evolución favorable posterior desde el punto de vista quirúrgico.

9 Capítulo 30. Mesotelioma pleural maligno 295 subtipos histológicos y diversos métodos de valoración de la respuesta. Existen publicados numerosos estudios de fase II sobre agentes quimioterápicos, con unos índices generales de respuesta en torno al 20 %. En la actualidad, la pauta de primera línea para el tratamiento quimioterápico del MPM continua siendo la asociación de cisplatino y premetrexed. Radioterapia Se utiliza asociada a la cirugía o la quimioterapia, aunque en solitario puede servir para paliar un área de tumor que produce síntomas en la pared torácica o el mediastino. Inmunoterapia y terapia génica Entre los diversos estudios publicados en los últimos años de fase I y II, destaca el papel de la interleucina 2 como terapia intrapleural en pequeños ensayos de fase II con pacientes en las primeras etapas de la enfermedad. Pronóstico Tabla Complicaciones perioperatorias frecuentes tras NEP Complicaciones médicas Frecuencia Fibrilación auricular % Neumonía, broncoaspiración, SDRA 4-8 % TEP 2-3 % Insuficiencia renal aguda 1-3 % Íleo paralítico 1-2 % IMA 0-2 % ACV 0-1 % Complicaciones quirúrgicas Dehiscencia del parche diafragmático 2-8 % Quilotórax 2-8 % Hemotórax 2-7 % Empiema 2-6 % Fístula broncopleural 1-6 % Taponamiento cardíaco 0-4 % Dehiscencia parche pericárdico 0-3 % Perforación esofágica 0-1 % Las escalas pronósticas más utilizadas son las del CLGB (Cancer and Leukemia Group B) y la EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer). A pesar del tratamiento multimodal agresivo, la mediana de la supervivencia se sitúa entre los 4 y los 18 meses desde el diagnóstico (Tabla 30-6). 21 Tabla Factores pronósticos Factores pronósticos Relacionados con el tumor Relacionados con el huésped Relacionados con el ambiente Esenciales Estadio Tipo histológico Adicionales Síntomas Capacidad funcional Terapia multimodal Edad Sexo Pérdida de peso Nuevos Fracción alta de la fase S Aneuploidía del ADN Factores de angiogénesis Factores de crecimiento de fibroblastos 2

10 296 Sección. Tumores pleurales Los factores de mal pronóstico publicados en los últimos años son: 22 Márgenes de extirpación microscópicamente positivos (R1) Metástasis en los ganglios linfáticos mediastínicos o subcarínicos 23 Dolor torácico Trombocitosis > /mL o leucocitosis > 8, /L Pérdida de peso Edad avanzada Subtipo histológico no epitelial Sexo masculino CONCLUSIONES Es evidente la falta de estudios publicados con casos de control, prospectivos, aleatorizados, estandarizados y con comparaciones por estadios que aporten datos significativos sobre los beneficios de la cirugía en el MPM, así como de cuál debiera ser la técnica de elección en el MPM (NEP o P/D). En el MPM hay algunos puntos que deben aclararse todavía: un sistema de estadificación mejor, sobre todo a nivel ganglionar, que permita homogeneizar los criterios de operabilidad y de respuesta al tratamiento, la utilización de nuevos quimioterápicos y de segunda línea, los tratamientos con dianas génicas, la radioterapia fraccionada y el descubrimiento de factores pronósticos que ayuden a predecir de un modo más exacto el curso de la enfermedad en un paciente concreto. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Leigh J, Davidson P, Hendrie L, et al. Malignant mesothelioma in Australia, Am J Ind Med ; 41: Wagner JC, Sleggs CA, Marchand P. Diffuse pleural mesothelioma and asbestos exposure in the North Western Cape Province. Br J Ind Med 1960;17: Hyland RA, Ware S, Johnson AR, et al. Incidence trends and gender differences in malignant mesothelioma in New South Wales, Australia. Scand J Work Environ Health 2007;33: Price B. Analysis of current trends in United States mesothelioma incidence. Am J Epidemiol 1997;145: Corson JM. Pathology of mesothelioma. Thorac Surg Clin 2004;14: Pass HI, Temeck BK, Kranda K, et al. Preoperative tumor volume is associated with outcome in malignant pleural mesothelioma. J Thorac Cardiovasc Surg 1998;115: Flores RM, Akhurst T, Gonen M, et al. Positron emission tomography defines metastatic disease but not locoregional disease in patients with malignant pleural mesothelioma, J Thorac Cardiovasc Surg 2003;126: Rusch VW, Giroux D. Do we need a revised staging system for malignant pleural mesothelioma? Analysis of the IASLC database. Ann Cardiothorac Surg 2012;1: International Union Against Cancer. eds. TNM Classification of Malignant Tumors. ed. Oxford: Wiley-Blackwell, America Joint Committee on Cancer. eds. AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York: Springer, Aelony Y, Yao JF. Prolonged survival after talc poudrage for malignant pleural mesothelioma: Case series. Respirology 2005;10: Rice D, Rusch V, Pass H, et al. Recommendations for uniform definitions of surgical techniques for malignant pleural mesothelioma: a consensus report of the IASLC and the IMIG. J Thorac Oncol 2011;6: Rice D. Standardizing surgical treatment in malignant pleural mesothelioma. Ann Cardiothorac Surg 2012;1: Conlon KC, Rusch VW, Gillern S. Laparoscopy: an important tool in the staging of malignant pleural mesothelioma. Ann Surg Oncol 1996;3: Rusch VW. Extrapleural pneumonectomy and extended pleurectomy/decortication for malignant pleural mesothelioma: the Memorial Sloan-Kettering Cancer Center approach. Ann Cardiothorac Surg 2012;1: Edwards JG, Martin-Ucar AE, Stewart DJ, et al. Right extrapleural pneumonectomy for malignant mesothelioma via median sternotomy or thoracotomy? Short- and long- term results. Eur J Cardiothorac Surg 2007;31: Scherpereel A, Astoul P, Baas P, et al. Guidelines of the European Respiratory Society and the European Society of Thoracic Surgeons for the management of malignant pleural mesothelioma. Eur Respir J 2010;35:

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