ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND MIGUEL ATANCE GOZALO

Transcripción

1 ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND MIGUEL ATANCE GOZALO FIR 2º 2 ANÁLISIS CLÍNICOS

2 INTRODUCCIÓN DIÁTESIS PLAQUETARIA HEREDITARIA MÁS S FRECUENTE AFECTA A HEMOSTASIA PRIMARIA Y SECUNDARIA HEMOSTASIA: DEFENSA DEL ORGANISMO FRENTE A LAS HEMORRAGÍAS AS PRIMARIA SECUNDARIA

3 HEMOSTASIA PRIMARIA IMPLICADOS - PLAQUETAS: GP DE MEMB. Gp IbIX: Se adhiere al FvW Gp IIbIIIa: Agregación Gp IaIIa: Adhesión directa - VASOS VASOCONSTRICCIÓN SECRECCIÓN DE SUSTANCIAS POR EL ENDOTELIO FvW: Adhesión de plaqueta al vaso PG I2 O PROSTACICLINA: Antiagregante + potente Vasodilatador TROMBOMODULINA tpa o ACTIVADOR DEL PLASMINÓGENO

4 LA HEMOSTASIA PRIMARIA SE ESTUDIA EN EL LABORATORIO: RECUENTO PLAQUETARIO: / /µL Y MORFOLOGÍA ESTUDIO DE LA FUNCIÓN N PLAQUETAR ADHESIÓN: TIEMPO DE HEMORRAGIA TIEMPO DE OBTURACIÓN PRUEBA DE ADHESIÓN N AL VIDRIO AGREGACIÓN: ADP ADRENALINA COLÁGENO AGREGACIÓN N PLAQUETARIA A LA RISTOCETINA RETRACCIÓN N DEL COÁGULO

5 HEMOSTASIA SECUNDARIA ES LA COAGULACIÓN CASI SIMULTANEAMENTE A LA PRIMARIA CONSISTE EN LA FORMACIÓN N DE FIBRINA A PARTIR DEL FIBRINÓGENO PLASMÁTICO DEPENDE DE LAS PROT. PLASMÁTICAS (FACTORES DE LA COAGULACIÓN)

6 FISIOLOGÍA A DE LA COAGULACIÓN VÍA INTRINSECA Sist. de contacto XII XIIa PRECALICREINA CALICREINA QUIMINÓGENO VÍA EXTRINSECA Vía del factor tisular FACTOR TISULAR (III) VII XI XIa (+) VIIa + III + Ca2+ IX VIII IXa VIIIa (+) (+) FIBRINOLISIS tpa,estreptokinasa (+) Prot C y S, PAI (-) PLASMINÓGENO X Ca2+ Va fosfolípidos II (PROTROMBINA) Xa I (FIBRINÓGENO) VÍA COMÚN IIA (TROMBINA) FIBRINA XIII XIIIa PLASMINA PDF

7 FACTORES COAGULACIÓN Factor Nombre I Fibrinógeno II Protrombina III Factor Tisular IV Calcio V Proacelerina VII Proconvertina VIII F. Antihemofílico A vw Factor von Willebrand IX F. Antihemofílico B, F. Christmas X Factor Stuart-Power XI PTA XII Factor Hagemann,, F. de contacto XIII F. Estabilizante de la fibrina Duración n t1/2 4 a 5 días d 3 díasd horas 4 a 6 horas 12 a 18 horas 12 a 18 horas 18 a 24 horas 1 a 2 díasd 2 a 3 horas 2 horas 5 días d

8 LA COAGULACIÓN N SE ESTUDIA EN EL LABORATORIO: TIEMPO DE TROMBOPLASTINA PARCIAL ACTIVADO O TTPA O TIEMPO DE CEFALINA: ESTUDIA VÍA V A INTRÍNSECA NSECA TIEMPO DE QUICK O TIEMPO DE PROTROMBINA: ESTUDIA VÍA V A EXTRÍNSECA TIEMPO DE TROMBINA: CUANDO ESTA AFECTADO EL FIBRINÓGENO FIBRINÓGENO (MÉTODO DE CLAUSS) PDF (DÍMERO D) PORCENTAJE DE FACTORES

9 INTRODUCCIÓN EvW ALTERACIONES CUANTITATIVAS Y/O CUALITATIVAS EN EL FACTOR VON WILLEBRAND (FvW( FvW) ENFERMEDAD VON WILLEBRAND (EvW( EvW): GENERALMENTE AUTOSÓMICA DOMINANTE, AUNQUE TAMBIÉN HAY CASOS DE AUTOSÓMICA RECESIVA Erik Von Willebrand. Finlandés. Describe en 1926 transtornos hemorrágicos de una familia de las islas Alanda

10 EL FvW ES UNA PROTEINA PLASMÁTICA DE SÍNTESIS S ENDOTELIAL Y MEGACARIOCÍTICA, SIRVE COMO TRANSPORTADORA DEL FACTOR VIII (SÍNTESIS ENDOTELIAL Y HEPÁTICA) PARA LA ADHESIÓN N DE LA PLAQUETA A LAS PAREDES VASCULARES DAÑADAS ADAS COLÁGENO SUBENDOTELIO ADHESIÓN ADHESIÓN FvW FIBRINÓGENO ADHESIÓN DIRECTA Membr. plaquetaria Gp. Ib Gp. IIb-IIIa Gp. Ia-IIa

11 PROTEINA FvW CAMBIOS POST-TRANSLACIONALES TRANSLACIONALES EN LA BIOSÍNTESIS DEL FvW NÚCLEO R.E. GOLGI FvW maduro secrección o almacenamiento Síntesis de ARNm de FvW Formación de dímeros FvW por puentes SH-SH Glicosidación Glicosidación y sulfonación Formación de múltimeros FvW

12 ESTRUCTURA FvW FvW CODIFICADA POR UN GEN DEL BRAZO CORTO DEL CROMOSOMA 12 ESTRUCT. POLIPEPTÍDICA PRIMARIA FVIII GP Ib COLÁGENO COLÁGENO HEPARINA GPIIbIIIa

13 TERMINOLOGÍA FvW: Gp.. MULTIMÉRICA NECESARIA PARA LA AGREGACIÓN N PLAQUETARIA NORMAL, TIEMPO DE HEMORRAGÍA A NORMAL Y ESTABILIZACIÓN N DEL FACTOR VIII FACTOR VIII: : ESTÁ DISMINUIDO EN HEMOFILIA A Y EN EvW.. PRUEBAS ESTÁNDAR DE COAGULACIÓN N Y PORCENTAJE DE ACTIVIDAD

14 TERMINOLOGÍA ACTIVIDAD DEL F VIII (F VIII:C) : PROPIEDAD COAGULANTE DEL F VIII, (SINÓNIMO NIMO DE F VIII) ANTÍGENO DEL FvW (FvW:Ag) : DETERMINANTE ANTIGÉNICO NICO DEL FvW CUANTIFICADO POR MÉTODOS QUE EMPLEAN Ac.. POLICLONALES Y MONOCLONALES ACTIVIDAD DEL COFACTOR DE LA RISTOCETINA (FvW:CoR) : PROPIEDAD DEL FvW QUE PRODUCE AGLUTINACIÓN N DE PLAQUETAS NORMALES FIJADAS O LAVADAS

15 ETIOLOGÍA A Y PATOGÉNESIS MODIFICACIÓN N POSTRALACIONAL (FASE DE ELONGACIÓN N DE LA TRADUCCIÓN) AFECTA A LA GLICOSIDACIÓN, SULFONACIÓN N Y FORMACIÓN N DE POLÍMEROS POR PUENTES DISULFURO FvW SE ALMACENA EN GRÁNULOS ALFA DE PLAQUETAS Y CUERPOS DE WEIBEL-PALADE EN LAS CÉLULAS C ENDOTELIALES SE LIBERA FvW DE LOS CUERPOS DE WEIBEL-PALADE EN RESPUESTA A DISTINTOS FACTORES, LOS MULTÍMEROS MEROS DE MAYOR P.M. Y MAYOR ACTIVIDAD SE LIBERAN EN RESPUESTA DE LA TROMBINA IN VITRO Y LA DDAVP (DESMOPRESINA) IN VIVO

16 ETIOLOGÍA A Y PATOGÉNESIS EL FvW DESEMPEÑA A PAPEL IMPORTANTE EN AGREGACIÓN N PLAQUETARIA EN LAS ZONAS DE LESIÓN N ENDOTELIAL EL FvW ESTABILIZA EL F VIII A TRAVÉS DE LA FORMACIÓN N DE ENLACES NO COVALENTES. MÚLTIPLES MUTACIONES DEL GEN DEL FvW Y MÁS M S DE 20 SUBTIPOS DE EvW.

17 CLASIFICACIÓN TIPO 1 ALTERACIÓN N CUANTITATIVA PARCIAL FvW CON ESTRUCTURA NORMAL TIPO 2 ALTERACIONES CUALITATIVAS DE ESTRUCTURA Y FUNCIÓN N DEL FvW CANTIDAD GENERALMENTE DISMINUIDA AUNQUE NORMAL EN ALGUNOS CASOS VARIANTES FENOTÍPICAS: 2 A: DISMINUCIÓN N DE LA FUNCIÓN N DEPENDIENTE DE LAS PLAQUETAS, ASOCIADO A DISMINUCIÓN N DE MÚLTIMEROS M DE ALTO P.M. 2 B: AUMENTO DE LA AFINIDAD POR EL RECEPTOR GP Ib 2 M: DISMINUCIÓN N DE LA FUNCIÓN N DEPENDIENTE DE PLAQUETAS SIN AUSENCIA DE MÚLTIMEROS M DE ALTO P.M. 2 N: DISMINUCIÓN N DE LA AFINIDAD POR EL FACTOR VIII TIPO 3 ALTERACIÓN N CUANTITATIVA TOTAL FvW CON ESTRUCTURA NORMAL

18 1 2A 2B 2M 2N 3 PSEUDO vw ADQUIRIDO FVIII BAJO BAJO BAJO O NORMAL BAJO O NORMAL MUY BAJO <10 % BAJO O NORMAL BAJO O MUY BAJO FvW:Ag BAJO BAJO BAJO O NORMAL BAJO NORMAL INDETECTABLE BAJO O NORMAL BAJO O MUY BAJO FvW:CoR BAJO MUY BAJO MUY BAJO MUY BAJO NORMAL INDETECTABLE MUY BAJO BAJO O MUY BAJO AGREGACIÓN PLAQUETARIA INDUCIDA POR RISTOCETINA BAJA O NORMAL BAJA AUMENTADA BAJA O NORMAL NORMAL MUY BAJA AUMENTADA BAJA O MUY BAJA ANÁLISIS POLIMÉRICO NORMAL O TODOS TAMAÑOS DISMINUIDOS AUSENCIA DE POLÍMEROS LARGOS O INTERMEDIO AUSENCIA DE POLÍMEROS LARGOS NORMAL NORMAL AUSENCIA DE TODOS LOS TAMAÑOS AUSENCIA DE POLÍMEROS LARGOS MODELO TIPO 1 O TIPO 2 FvW:CoR/FvW <1 1* AMBOS INDETECTABLE <1 1 TROMBOPENIA NO NO SÍ NO NO NO SÍ NO, EXCEPTO DEBIDO A ENF. SUBAYACENTE * 2N: Es característica la relación FVIII/FvW:Ag que es 0.28

19 MANIFESTACIONES CLÍNICAS TIPO I 70% DE LOS CASOS AUTOSÓMICA DOMINANTE SINTOMATOLOGÍA: A: PROBLEMAS HEMORRÁGICOS (EPISTAXIS, EQUIMOSIS, HEMATOMAS, MENORRAGIA, SANGRADO GINGIVAL Y HEMORRAGIA GI). SUELE MEJORAR 2ª 2 O 3ª 3 DÉCADA DE LA VIDA DURANTE EMBARAZO LOS NIVELES F VIII Y ACTIVIDAD DEL COFACTOR DE LA RISTOCETINA AUMENTAN POR ENCIMA DEL 50%

20 MANIFESTACIONES CLÍNICAS TIPO II IIA, IIB SON LOS TRANSTORNOS CUALITATIVOS MÁS M FRECUENTES AUTOSÓMICO DOMINANTE REPRESENTA 20-30% DE LOS CASOS IIB SE OBSERVA TROMBOCITOPENIA LEVE QUE NO ES LA RESPONSABLE DE LA HEMORRAGIA IIN AUTOSOMICA RECESIVA, PRESENTA NIVELES MODERADAMENTE DISMINUIDOS DE F VIII TIPO III AUTOSÓMICA RECESIVA HEMORRAGIAS MASIVAS INLCUYENDO HEMARTROSIS Y HEMATOMA MUSCULAR

21 DATOS DE LABORATORIO SE ESTUDIARÁ EvW CUANDO: TP Y TTPA NORMAL PERO CON SÍNTOMAS S HEMORRÁGICOS TTPA ALARGADO Y TP NORMAL, DESPUÉS S DE DESCARTAR TRATAMIENTO O DILUCIÓN N CON HEPARINA EN UNA SOSPECHA DE EvW SE DETERMINARÁ TIEMPO DE OBTURACIÓN N (REPRODUCCIÓN IN VITRO DEL TIEMPO DE HEMORRAGIA DE IVY) ES OBLIGADO COMPLETAR EL ESTUDIO CON DETERMINACIÓN N DE F VIII:C, FvW:Ag Y FvW:CoR POR MÉTODOS M INMUNOTURBIDIMÉTRICOS TRICOS

22 TIEMPO DE HEMORRAGIA ESTUDIA LA ACTIVIDAD PLAQUETARIA TÉCNICA DE IVY: ANTEBRAZO CON PRESIÓN N SANGUÍNEA NEA DE 40 mmhg) TÉCNICA DE DUKE (EN EL LÓBULO L DE LA OREJA) TÉCNICA DE RATNOFF (YEMA DEL DEDO) PRUEBAS IN VIVO POCO ESPECÍFICAS DIFÍCILES DE VALORAR EN NIÑOS

23 TIEMPO DE OBTURACIÓN TIEMPO DE OBTURACIÓN N (PRUEBA PFA 100) PRUEBA EX VIVO MEDICIÓN N DEL TIEMPO DE OBTURACIÓN N DE UNA MEMBRANA OPERCULADA IMPREGNADA DE COLÁGENO EQUINO MÁS M ADENOSINA DIFOSFATO (ADP) Y COLÁGENO MÁS M S EPINEFRINA (=ADRENALINA) UTILIZA SANGRE COMPLETA CON CITRATO COMO ANTICOAGULANTE RESULTADOS CONSTRASTADOS COMPARABLE AL TIEMPO DE HEMORRAGIA TIEMPO NORMAL DE CIERRE (VALORES DE NUESTRO HOSPITAL) COLÁGENO GENO-EPINEFRINA: EPINEFRINA: SG COLÁGENO GENO-ADP: SG

24 INTERFERENCIAS EN T.O. PUEDE VERSE INFLUENCIADO: HEMATOCRITO PLAQUETAS/µl CUANDO ESTÁN N BAJOS PUEDEN DAR FALSAMENTE ALARGADO EL T.O. MEDICIÓN N DURANTE PROCESO INFECCIOSO: GENERALMENTE BAJAN EL T.O. PERO PUEDEN ALARGARLO TOMA DE FÁRMACOS: F AINES: INHIBEN LA COX AAS (ASPIRINA): INHIBE IRREVERSIBLEMENTE LA COX, ALARGA EL T.O. DURANTE DÍAS D (VIDA DE LA PLAQUETA) RESTO DE AINES: INHIBEN REVERSIBLEMENTE LA COX, ALARGAN EL T.O DURANTE DÍAS: D IBUPROFENO, NAPROXENO, PARACETAMOL, METAMIZOL O DIPIRONA ANTIPLAQUETARIOS: ALARGAN T.O. PROSTACICLINA (PG I 2 ) DIPIRIDAMOL TICLOPIDINA CLOPIDOGREL (PLAVIX ) ABCIXIMAB

25 ESTUDIO VON WILLEBRAND EL ALARGAMIENTO DEL T.O.. NO ES ESPECÍFICO DE EvW POR ESO ES NECESARIO ESTUDIO DE: TIPO 1 TIPO 2 TIPO 3 ANTÍGENO VON WILLEBRAND (FvW:Ag( FvW:Ag) ACTIVIDAD DEL COFACTOR DE LA RISTOCETINA N o (FvW:CoR) ACTIVIDAD DEL F VIII (F VIII:C) 1-33 % N o N o N Ausente Ausente MULTÍMEROS

26 ANÁLISIS MÚLTIMEROS M FvW SEPARACIÓN N DE POLÍMEROS POR TAMAÑO MEDIANTE ELECTROFORESIS EN GEL DE AGAROSA SEGUIDO DE DETECCIÓN N POLIMÉRICA CON ANTICUERPO ANTI-FvW RADIOMARCADO O UNIDO A ENZIMA

27 INTERFERENCIAS EN EL ESTUDIO VON WILLEBRAND DISMINUYEN LOS RESULTADOS PUDIENDO DARSE FALSOS POSITIVOS GRUPO SANGUINEO 0: TIENEN 25% MENOS DE FVIII Y FvW QUE GRUPOS A, B, AB NECESARIO DETERMINACIÓN N DEL GRUPO SANGUÍNEO NEO ELEVAN LOS RESULTADOS PUDIENDO DARSE FALSOS NEGATIVOS EMBARAZO TOMA DE ANTICONCEPTIVOS ORALES ENF. HEPÁTICA EDAD, EJERCICIO Y STRESS NIVELES ELEVADOS DE FACTOR REUMATOIDE MUESTRAS HEMOLIZADAS (SE LIBERA EL ADP INTRAERITROCITARIO) MUESTRAS COAGULADAS

28 V.R.. ESTUDIO VON WILLEBRAND ANTÍGENO VON WILLEBRAND GRUPO 0: % GRUPO A, B, AB: % ACTIVIDAD DEL COFACTOR DE LA RISTOCETINA GRUPO 0: % GRUPO A, B, AB: % ACTIVIDAD DEL FACTOR VIII % VALORES ALTERADOS SE RECOMIENDA REPETIR Y REALIZAR ESTUDIO FAMILIAR

29 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DIAGNÓSTICO PRENATAL SÓLO EN FAMILIAS CON EvW TIPO III EvW TIPO PLAQUETARIO (PSEUDO EvW) DEFECTO PLAQUETARIO AUTOSÓMICA DOMINANTE DISMINUYE F VIII:C, FvW:Ag, FvW:CoR EvW ADQUIRIDA ADULTOS MAYORES SIN ANTECEDENTES ASOCIADA A NEOPLASIAS, TRANSTORNOS MIELO Y LINFOPROLIFERATIVOS, HIPOTIROIDISMO E INGESTA DE CIPROFLOXACINO Y VALPROICO HEMOFILIA A

30 TRATAMIENTO OBJETIVO CORREGIR LA DEFICIENCIA DE FACTOR VIII Y CORREGIR EL TIEMPO DE SANGRADO DESMOPRESINA (DDAVP;MINURIN ) ESTIMULA LA SÍNTESIS S ENDOTELIAL DE F VIII, M.A NO CLARO 80% TIPO I RESPONDEN BIEN: LIBERA MÚLTIMEROS M DE ALTO P.M. CORRIGE LOS ESTUDIOS DE MOLÉCULA DE VON WILLEBRAND Y EL TIEMPO DE SANGRADO. SE UTILIZA COMO PROFILAXIS PREVIO A CIRUGÍA, PERO ANTES SE DEBE HACER MEDICIÓN N DE PRUEBA SE ADMINISTRA POR VÍA V A INTRAVENOSA O INTRANASAL (GRAN VARIABILIDAD DE RESPUESTA)

31 TRATAMIENTO REPOSICIÓN N DE FvW PACIENTES QUE NO RESPONDEN A DDAVP PUEDEN RECIBIR TTO FACTOR VIII, QUE CONTIENE FvW OTROS TRATAMIENTOS ANTICONCEPTIVOS ORALES PARA CORREGIR MENORRAGIA ANTIFIBRINOLÍTICOS TICOS COMO ÁCIDO AMINOCAPROICO COMO PROFILAXIS DE EXTRACCIONES DENTARIAS

32 PROTOCOLO EvW CONSULTA EXTERNA DE HEMATOLOGÍA CONSULTA DE OTORRINOLARINGOLOGÍA CIRUGÍA A DE ADENOIDES ANTE UNA SOSPECHA: ESTUDIO PRE-DDAP ADMINISTRACIÓN N DE DDAVP ESTUDIO POST-DDAVP

33 CASO CLÍNICO NIÑO 4 AÑOS GRUPO SANGUINEO O PRE-DDAVP T.O. COLÁGENO GENO-EPINEFRINA EPINEFRINA 230 SG COLÁGENO GENO-ADP 117 SG ESTUDIO VON WILLEBRAND FvW:Ag 50 % FvW:CoR 43% FVIII:C 65% POST-DDAVP T.O. COLÁGENO GENO-EPINEFRINA EPINEFRINA 146 SG COLÁGENO GENO-ADP 53 SG ESTUDIO VON WILLEBRAND FvW:Ag 119 % FvW:CoR 133 % FVIII:C 90 %

34 ONCOLOGIA: TRANSPLANTE DE M.O. COMPLICACIÓN N EICH PROFILAXIS CON CICLOSPORINA A E.A.. MICROANGIPATIA TROMBÓTICA TICA (MAT) AUMENTO FvW: Ag INDICADOR DE DAÑO O ENDOTELIAL 19 pacientes 8 pacientes MAT 11 pacientes No MAT 4 pacientes MAT dia Posttransplante vwf Ag % 4 pacientes MAT mes 2-5 Posttransplante vwf Ag % 2 muertes tempranas vwf Ag 180,205 % Buena evolución vwf Ag % 2 pacientes vwf Ag > 400 %

35 vwf Ag (%) Hb (g/dl) Plaquetas/ul LDH (U/l) Paciente , Paciente , Paciente , Paciente Paciente , Paciente , Paciente , Paciente , Paciente A Paciente B vwf Ag (%) Hb (g/dl) Plaquetas/ul LDH (U/l) , , , , , DESARROLLARON MAT A LOS 3 MESES FvW:Ag INDICADOR PRECOZ DE LESIÓN ENDOTELIAL Y MAT

36 GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN