Lipidos y riesgo cardiovascular

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Emilia Castilla Giménez
hace 7 años
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1 Lipidos y riesgo cardiovascular

2 Enf. coronaria estable y SCA.

3 Objetivos terapéuticos hipercolesterolemia según el ATP III

4 Caso clinico A.F.G revisión Paciente 56 años,varón, empleado de banca, hace un año ingresó por SCACEST cara inferior en tto Sinvastatina 40 mg al día exfumador, glucemia 98 mg/dl, bebedor fin de semana 2 copas,peso 76 Kg, talla 169 cm, IMC 27, TA 110/82 CT 180 mg/dl TG 224 mg/dl, HDLc 39 mg/dl. LDLc 98 mg/dl

5 Problemas de los TG

6 Física por química

7 HO COLESTEROL TRIACILGLICEROL P + FOSFOLÍPIDO

8 Estructura y composición de una lipoproteína plasmática. Colesterol Fosfolípidos Colesterol esterificado α-tocoferol Triglicéridos Apolipoproteína

9 Esquema general del metabolismo de las lipoproteínas. Transporte de la grasa exógena Transporte de la grasa endógena y transporte centrífugo de colesterol Transporte centrípeto de colesterol Grasa de la dieta PL Intestino Col TG Apo B-48 Ácidos biliares y colesterol Hígado Receptor apo E Receptor apo B100/E LDL B100 Receptor apo B100/ E Tejidos extrahepáticos A HDL3 C E QM QMr VLDL C B48 E B48 E C B100 E IDL B100 HDL2 C A LPL LPL Lechos capilares AGL Tejido adiposo Músculo

10 Lípidos y Proceso Inflamatorio Luz vascular Monocito LDL VLDLr IDL + MCP-1 ICAM-1 VCAM-1 Adhesión Estria grasa Matriz extracelular Quimiotaxis O 2 - HO - OONO NO Íntima LDL LDL mm + Monocito Citoquinas Factores de crecimiento Eflujo de colesterol Cèlula espumosa Proliferación Apoptosis LDL ox Receptor scavenger Macròfago Migración Media Cèlulas musculares lisas

11 Partículas peligrosas

12 CADA PARTICULA TIENE UNA MOLECULA DE APO B

13 Como viajan lo TG en las VLDL CT VLDL VLDL

14 La clave: COMO SE EMPAQUETAN TG altos 250 mg/dl ( 1 particulavldl o LDL = 1 apob) 1 VLDL 2 VLDL 8 LDL 16 Apo B

15 Solo entran las que caben quilo apob

16 Si hablamos de TG, el tamaño sí que importa

17 CT = LDL c+ HDL c+vldlc VLDL c = TG /5 LDLc VLDL c HDL c

18 Ojo a los TG apo B mg/dl! LDLc = CT- ( TG/5+HDLc)

19 Ojo a los TG apo B mg/dl! LDLc = CT- ( TG/5+HDLc)

20 CTno HDL = CT-(LDL c + VLDLc) LDLc VLDL c HDL c

21 Ojo a los TG COL no HDL

22 Objetivos terapéuticos hipercolesterolemia según el ATP III

23 Ojetivo control lípidos en pacientes con dislipemia mixta

24 INTERHEART

25 Necesidad médica no satisfecha: El riesgo CV residual continúa a pesar del tratamiento con estatinas Reducción del Riesgo Relativo % Los tratamientos basados en la reducción de c-ldl disminuyen los riesgos de ECV El riesgo residual comprende tanto los factores de riesgo tradicionales como la modificación adicional de los lípidos 4S = Scandinavian Simvastatin Survival Study; CARE = Cholesterol And Recurrent Events; WOSCOPS = West of Scotland Coronary Prevention Study; LIPID= Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease; AFCAPS = Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study; HPS = Heart Protection Study; PROSPER = Prospective Study of Pravastatin in Elderly at Risk; CARDS = Collaborative Atorvastatin Diabetes Study; ASCOT-LLA = Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid- Lowering Arm; TNT = Treating to New Targets; PROVE-IT = PRavastatin Or atorvastatin Evaluation and Infection Therapy; IDEAL = Incremental Decrease in End points through Aggressive Lipid lowering; CV = cardiovascular. Adaptado de[4s Study Group]. Lancet. 1994;344: ; Sacks FM y cols. N Engl J Med. 1996;335: ; Shepherd J y cols. N Engl J Med. 1995;333: ; The Long-Term Intervention With Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. N Engl J Med. 1998;339: ; Downs JR y cols. JAMA. 1998;279: ; Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2002;36:7 22; Shepherd J y cols. Lancet. 2002;360: ; Colhoun HM y cols. Lancet. 2004;364: ; Sever PS y cols. Lancet. 2003;361: ; LaRosa JC y cols. N Engl J Med. 2005;352: ; Cannon CP y cols. N Engl J Med. 2004;350: ; Pedersen TR y cols. JAMA. 2005;294: Chapman J. Eur Heart J. 2005;7(suppl F):F56 F62. 25

26 PATRON SIMILAR TG, HDLc (dislipemia aterogénica) Síndrome metabólico Obesidad Diabetes HFC

27 Esquema general del metabolismo de las lipoproteínas. Transporte de la grasa exógena Transporte de la grasa endógena y transporte centrífugo de colesterol Transporte centrípeto de colesterol Grasa de la dieta PL Intestino Col TG Apo B-48 Ácidos biliares y colesterol Hígado Receptor apo E Receptor apo B100/E LDL B100 Receptor apo B100/ E Tejidos extrahepáticos A HDL3 C E QM QMr VLDL C B48 E B48 E C B100 E IDL B100 HDL2 C A LPL LPL Lechos capilares AGL Tejido adiposo Músculo

28 HFC Apo B >130 mg/dl Familia 50 % 1/300 p

29 Esquema general del metabolismo de las lipoproteínas. Transporte de la grasa exógena Transporte de la grasa endógena y transporte centrífugo de colesterol Transporte centrípeto de colesterol Grasa de la dieta PL Intestino Col TG Apo B-48 Ácidos biliares y colesterol Hígado Receptor apo E Receptor apo B100/E LDL B100 Receptor apo B100/ E Tejidos extrahepáticos A HDL3 C E QM QMr VLDL C B48 E B48 E C B100 E IDL B100 HDL2 C A LPL LPL Lechos capilares AGL Tejido adiposo Músculo

30 INTRODUCCIÓN CICLO DE LA PROTEÍNA Y CLASIFICACIÓN DE LAS MUTACIONES DEL r-ldl Retículo endoplásmico Aparato 2 De Golgi 1 ApoB 4 3 r- LDL HMG- CoA reductasa Vesícula endocítica Endosoma 5 Reciclaje Colesterol Lisosoma ACAT Ester de Colesterol Aa ApoB LDL LDL LDL ApoB Mutación Clase Efecto Síntesis (alelos nulos) Transporte Unión del ligando Formación de la vesícula (internal.) Reciclado del receptor (Tomada de Pocoví, 2000)

31 MUTACIONES EN EXTREMADURA (2008) Nucleótido afecta N Exón Evento predecido Clase Gravedad Dominio Otras poblaciones N543H p.n543h Camb aa Baja EGF Hol, Din, Ger, USA, UK 2393del p.l778_f780del En pauta Baja Citoplásmático Hol, Din, USA c.-42 C>G 7 P Modifica transcr. Promotor Alta Ninguno 2399del5ins stop en codón 910 Camb pauta Alta Citoplasmático c.530c>t 5 4 p.s156l Cambio aa Alta Unión ligando Hol, Din, Ger, Pol, UK Q427X 5 9 p.q427x Codón parada Alta EGF Francia c.819a>g 4 6 p.r279g Camb aa Intermedia Unión Ligando c G>A 3 In11 Desconocido Ayuste Intermedia EGF Italia c G>A 3 In14 Ayuste aberrante Ayuste Alta EGF c.1048c>t 3 7 p.r329x Codón parada Alta EGF UK, Europa, Afrikaners

33 Objetivos terapéuticos

34 ADA y ACCF 2008 ApoB Bajo Riesgo <120 Moderado Riesgo <100 Alto riesgo :enfermedad aterotrombótica o en pacientes diabéticos, múltiples FR, dislipemias genéticas

35 TRATAMIENTO

36 Políticas de salud pública

37 Que nos interesa de los fármacos:

38 FÁRMACOS EZETIMIBE A.NICOTINICO FIBRATOS HDLC ESTATINAS AG OMEGA 3

39 Reducción LDLc con diferentes estatinas LDL-cholesterol change % rosuvastatin atorvastatin n=156 n=160 n=157 n=158 n=154 n=156 n= * simvastatin n=165 n=162 n=158 n= * * * pravastatin n=160 n=164 n= * -30 * * Dose (mg) -60 Brewer, Am J Cardiol 2003

40 CURVA DOSIS-RESPUESTA CON ESTATINAS Efecto del tratamiento con estatinas sobre el c-ldl: Regla del 6-6% -6% -6% Estatina 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg TITULACIÓN EN TRES PASOS % Reducción de colesterol LDL Tomado de Stein et al. Eur Heart J 2001;3(Supple E):E11-E Tomado de Knopp RH. N Eng J Med 1999;341:

41 Absorción intestinal de Colesterol Colesterol Biliar 1100mg Intestino Colesterol Dieta mg Ezetemiba inhibe el transportador de colesterol en el intestino Enterocito Vaso sanguineo Colesterol Transportador de Colesterol /Fitosterol Formación ester colesterol Quilomicrones ACAT 2 MTP Trans. ABCG5 Quilomicrones Trans. ABCG8 Tomado de Ros E. Inhibición de la absorción intestinal del colesterol: nueva diana terapéutica en la reducción de la colesterolemia. Clin Invest Arterioscl 2003; 15(6);

42 Niacina LP/ Laropiprant: 42

43 Vía de rubefacción inducida por niacina: dos sitios distintos de acción NIACINA A 1. Células epidérmicas de Langerhans Se une la niacina Se produce y libera PGD 2. Piel Representación artística. V 2. Vasos sanguíneos dérmicos PGD 2 se une a DP1 Se produce vasodilatación laropiprant PGD 2 = prostaglandina D 2 ; DP1 = receptor de la prostaglandina D 2 1. Benyó Z y cols. Mol Pharmacol. 2006;70: ; Morrow JD y cols. J Invest Dermatol. 1992;98: ; Cheng K y cols. Proc Natl Acad Sci USA. 2006;103: ; Pike NB y cols. J Clin Invest. 2005;115:

44 Eficacia sobre lípidos y otros parámetros (Semanas 12 24) Parámetro Placebo (n=257) Niacina LP /Laropiprant* (n=696) c-hdl -1,2% 18,8% c-ldl -0,5% -18,9% Trigliceridos 3,6% -21,7% Colesterol no HDL 0,8% -19,0% Apo B 2,5% -16,4% Apo AI 4,3% 11,2% c-ldl:c-hdl 2,3% -28,9% European Agency for the Evaluation of Medical Products (EMEA). CHMP Assessment Report for Tredaptive. EMEA Document: EMEA/348364/2008. *Significativo frente a placebo en todos los parámetros (p < 0,001). 44

45 Niacina -Laropiprant

46 Estudio comparativo de icosapent/doconexent con gemfibrozilo

47 Conclusiones

48 Fase aguda IAM

49 1) Efecto antiinflamatorio 2) Efecto pro función endotelial: disminuye la oxidación del col LDL y aumenta la biodisponibilidad del oxido nitrico. 3) Efecto antioxidante. 4) Estabilización de placa. 5) Antiagregante plaquetario. 6) Efecto anticoagulante. 7) Efecto antiproliferativo 8) Efecto inmunosupresor

50 Mecanismo de acción de las estatinas

51 Schwartz et al. JAMA 2001; 285:

52 Cómo se logra?

53 SCA

54 Protección en el intervencionismo en el SCA resultados tempranos al mes

55 Efectos a corto plazo de las estatinas sobre la placa

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