Organización. Sistemas compartimentales. Objetivos. Modelos compartimentales. Clasificación de modelos. Repaso. De acuerdo a su forma:

Transcripción

1 Organización Sisemas comparimenales Bioingeniería I FIUNER Pare I Inroducción: concepo de modelo Eapas de la modelización Modelos Comparimenales Modelos Poblacionales Modelos por Analogías Objeivos Repasar las bases de la modelización. Disinguir las caracerísicas de la Modelización Comparimenal Aplicar las eapas implicadas en el proceso de modelización. Aprender a modelizar sisemas biológicos de diferenes nauralezas. Analizar algunos ejemplos de modelos biológicos. Modelos comparimenales Repaso Concepos y definiciones. Eapas de la modelización en modelos comparimenales Del modelo concepual al físico Del modelo físico al maemáico Ejemplos Las poblaciones como comparimenos? Repaso Definición alernaiva de Modelo Modelo: una descripción de un sisema Sisema: cualq. colección inerrelacionada de objeos Objeo: unidad elemenal sobre la que se pueden hacer observaciones, pero cuya esrucura inerna no se conoce o es ignorada (caja negra) Descripción: es una señal que puede ser decodificada o inerpreada por los humanos. J.W. Haefner: Modeling Biological Sysems, Springer, N, 005 Clasificación de modelos De acuerdo a su forma: Concepuales Diagramáicos Físicos Formales (maemáicos) dq f(, q, q,..., ); q ( 0) q,0 dq f(, q, q,..., ); q( 0) q,0 d f (, N q, q,..., ); ( 0),0

2 Clasificación de modelos De acuerdo a la esraegia de resolución del sisema Comparimenales Poblacionales Analogías Auómaas Deerminísicos Probabilísicos»Agenes Cuándo usar una deerminada esraegia de modelización Comparimenal: El sisema puede ser subdividido en un conjuno acoado de subsisemas (variables endógenas) Sisemas esables Exise una ley de cierre o conservación Cuándo usar una deerminada esraegia de modelización Poblacional Esán en juego poblaciones o especies: a nivel micro (células, virus, bacerias...) a nivel macro (individuos, planas, animales, ec.) Cuándo usar una deerminada esraegia de modelización Analogías Exise un esquema físico sencillo del sisema a modelizar Es facible y provechoso exrapolar la nauraleza del sisema a un sisema análogo Objeivo: acceder de forma sencilla a las ecuaciones maemáicas del modelo Cuándo usar una deerminada esraegia de modelización Auómaas Sisema complejo conformado por subsisemas elemenales iguales o parecidos enre sí Subsisemas acoplados Subsisemas con un conjuno acoado de esados Cuándo usar una deerminada esraegia de modelización Agenes Sisema complejo conformado por subsisemas elemenales iguales o parecidos enre sí Subsisemas acoplados Subsisemas con un conjuno acoado de esados Con pocos formalismos (pueden reproducirse, morirse, ec..) Se mueven en espacios acoados

3 Comparimenal: Concepo Deerminación de propiedades cuanificables (señales), a lo largo del iempo, en cada uno de los subsisemas (comparimenos) en los que se ha dividido concepualmene el sisema en esudio. El concepo de sisema comparimenal iene aplicación en una gran variedad de campos Concepo Ala inuiividad Definiciones Comparimeno : Sheppard esudia problemas de cinéica química y define comparimeno como: volumen fijo de maerial homogéneo. Poseriormene: Canidad de algún maerial que acúa cinéicamene, ano si esá mezclado como si forma pare de una reacción química óen ranspore de maerial enre dos regiones. Comparimeno definición acual Región o volumen cuya disribución de susancia o energía es uniforme I. Canidad de un maerial en un espacio físico. II. Definiciones Comparimeno... Diferenes susancias en un mismo espacio físico. x x3 x Comparimeno: caracerísicas Diferenes comparimenos pueden ser diferenes susancias, energías, maeriales, ec. El ranspore de flujo de uno a oro significa una ransformación que no necesia esar acompañada de oro volumen, es decir, esa ransformación puede ocurrir en un mismo espacio físico. Exise una ley de conservación de alguna canidad (masa, energía o cualquier ora enidad física).

4 Ejemplos Observación ejido sangre Farmacología laguna bosque Ecología El problema de cinéica de poblaciones parece esar en desacuerdo con nuesra definición anerior, por eso es que se raa por separado. m m x x No hay conservación Mecánica Oros: Cinéica de Reacciones Químicas, Economía, Física Nuclear, ec No es homogéneo Enfoque Inuiivo xi oi io kij k ji Lo que sale debe ser igual a lo que enra (por unidad de iempo) Conservación Lo que hizo al análisis comparimenal paricularmene aracivo en ciencias físicas o biológicas es su inuiiva razonabilidad. xj oj jo Enfoque Analíico... Elmodelo maemáico al que arriban los modelos comparimenales son normalmene represenados mediane sisemas de ecuaciones diferenciales ordinarias de primer orden. Enfoque Analíico... Eapas de la modelización La consrucción del modelo maemáico se lleva a cabo en base a las relaciones enre las variables, que se obienen a parir de resulados experimenales, de simplificaciones de esas relaciones o de suposiciones. Parámeros Sisema real Modelo Concepual (MC) Modelo Físico (MF) Modelo Maemáico (MM) Resolución o Simulación diseño experimenal?? Daos de la simulación predicción, nuevas hipóesis e invesigaciones

5 MC MF: sisemas caenarios Los comparimenos esán conecados en serie y cada comparimeno inercambia exclusivamene con el precedene y con el siguiene MC MF: sisemas mamilares Un comparimeno cenral (madre) esá rodeado por comparimenos periféricos (hijos) que inercambian exclusivamene con el comparimeno cenral MC MF: oras opologías MF MM: ley de conservación Exise la posibilidad de diseñar opologías arbirarias que se ajusen al problema bajo esudio Los sisemas comparimenales son sisemas en los cuales la ley básica que los gobierna es la de la conservación de una canidad: masa, energía o cualquier ora enidad física. MF MM: ecuaciones Los modelos comparimenales son normalmene represenados mediane sisemas de ecuaciones diferenciales ordinarias de primer orden. dq f(, q, q,..., ); q ( 0) q,0 dq f(, q, q,..., ); q( 0) q,0 d f (, N q, q,..., ); ( 0) q Tano las consanes como las variables son no negaivas Generan sisemas esables N,0 Resolución o Simulación La resolución puede abordarse de disinas formas:. Uilizando auovalores y auovecores: Casos de enradas punuales (i()=0, en =0) o coninuas consane (i()= i ).. Uilizando la ransformada de Laplace: Cuando las enradas i() son variables en el iempo. 3. Uilizando méodos de simulación numérica: Cuando los procedimienos y son difíciles de uilizar o se prefiere la simulación numérica. 4. Aplicación de fórmulas que dan la solución direca: Obenidas por algunos de los méodos aneriores, a sisemas que cumplen deerminadas condiciones.

6 Resolución por auovalores y auovecores El MM (lineal) con el que esamos raando: dq kq kq,..., kn b ( ); q( 0) q,0 dq kq kq,..., k N b ( ); q( 0) q,0 d k Nq kn q,..., knn bn ( ); ( 0) q puede re-escribirse en forma maricial. N,0 Resolución por auovalores y auovecores Como: q'() = K q() + B() donde: K es la mariz (N x N) de los coeficienes de rasferencia {k ij }, que los consideramos consanes. q()= {q, q,...,q N } T es el vecor columna que indica la variable en cada comparimeno en función de. B()= {b (), b (),..., b N ()} T es la vecor columna que indica las incorporaciones desde el exerior y las salidas al exerior desde cada comparimeno. Resolución por auovalores y auovecores La solución complea, o general, es la suma de la solución del sisema homogéneo: q'() = Kq() más la solución paricular. Cuando los elemenos de K son consanes, el sisema admie soluciones de la forma: q = v e. siendo v el auovecor y los auovalores de K. Resolución por auovalores y auovecores Esos auovalores y el auovecor de la mariz K se obienen a parir de la solución de la siguiene ecuación: K - I v = 0 siendo I la mariz idenidad. Resolución por auovalores y auovecores Ej.: Sisema caenario elemenal La solución del sisema anerior (diferene de la rivial v = 0) para el caso en que los sean reales y diferenes conduce a la solución general: q n c v e... cn vne donde c,..., c n, son consanes arbirarias que se deerminan a parir de las condiciones iniciales. > > dq b dq a b Q Q a q q a 0 q a a0

7 Ej.: Sisema caenario elemenal dq a q dq a q Supongamos que: b (0)=b, q (0)=b, q (0)=0 enonces: q b + b Q a e a q ( ) a 0 q b ( e a a0 0 e a a ) Ej.: Sisema caenario elemenal 0.8 q () > 0.6 b() 0.4 q () a a (para b = y a > a 0 ) > b() Ej. I: Sisema caenario elemenal q ( ) b n kn- n- n n j k j n n j i, i kn k j e ( ki k j ) j Ej.: Difusión por Membrana Consideraciones: El volumen de cada comparimeno permanece consane. Cualquier susancia que ingresa a un comparimeno se disribuye insanáneamene (homogeneidad). Lejos del puno de sauración La canidad de maeria que egresa por unidad de iempo es proporcional a la canidad oal en el comparimieno (conservación). Ej.: consideraciones Fenómenos de difusión por membrana La membrana porosa ofrece resisencia al pasaje de fluido. No hay reacción enre los elemenos de cada comparimeno. El ranspore es pasivo en la dirección del gradiene de concenración. Transpore de nurienes Transpore de fármacos Transpore de oxígeno Transpore de desechos

8 Difusión: definición Difusión: Ley de Fick La difusión es un proceso por el cual diversas parículas maeriales se inroducen en un medio. Eso aumena la enropía del sisema conjuno, siendo un proceso físico irreversible. Normalmene los procesos de difusión esán sujeos a la Ley de Fick. En honor del médico alemán Adolf Eugen Fick (89-90). Esudio la difusión y osmosis de un gas a ravés de una membrana. En 855 derivó sus leyes de la difusión. Difusión: Ley de Fick El paso aleaorio de las moléculas se lleva a cabo desde las regiones con mayor concenración hacia las de menor concenración. El flujo de susancia irá en el senido opueso del gradiene de concenración (en las soluciones el disolvene se mueve en el senido del gradiene). Difusión: casos Libre. Por membrana: Biológica. Arificial. Membranas biológicas: células y epielios Ley de Fick Una membrana permeable puede permiir el paso selecivo de parículas o gases. La difusión es frecuene como forma de ranspore enre las células. Ley de Fick (para flujos pequeños): q número efecivo de parículas que araviesan en la unidad de iempo un área A perpendicular a la dirección en la que iene lugar la difusión dq DA dc dx siendo D el coeficiene de difusión de la especie de concenración c y dx es el espesor de la membrana.

9 Ley de Fick en comparimenos Ej.: difusión por membrana Si suponemos volúmenes consanes y disribución homogénea (y el reso de las condiciones aneriores): oi oj dqi dc DA q q i j DA k jiq j kijqi dx dx vi v j q i kij k ji q j dx i k x k x oi kij x i x j io k ji ji j jo ij i io Modelos de ranspore por difusión por membrana de gases INTERCAMBIO DE GASES INERTES EN MAMÍFEROS Ejemplo sencillo: El fenómeno de la absorción y eliminación de N por pare de los disinos ejidos del organismo a ravés de los pulmones y la circulación. (Rosen, Cap. 5, pp. 55) La gráfica represena la forma en la que la canidad oal de susancia conenida en un volumen finio, se va perdiendo en un volumen infinio (amósfera). () = A( - e -k ) La medición experimenal de la eliminación de N, respirando O puro, puede expresarse según: () = A( - e -k ) () donde: () es la canidad de N eliminado hasa el iempo, A es la canidad oal -?- de N conenida por el cuerpo en =0, =0 es el insane en que comienza la inspiración de O puro.

10 Las suposiciones implícias en la expresión de ese modelo, se ponen en evidencia en la ecuación diferencial, de la cual es solución la expresión (), d/ = k (A - ), (0) = 0 donde k es una consane de velocidad de eliminación del nirógeno. Eso implica un sisema cerrado de dos comparimenos con ranspore en un solo senido. N disuelo k Amósfera Podría proponerse que la curva es la superposición de dos procesos:. La eliminación del nirógeno de los ejidos acuosos.. La eliminación del ejido adiposo y de oros componenes del cuerpo. Eso implicaría la uilización de un sisema cerrado ri-comparimenal como modelo. Eso abre dos posibles MF: sus correspondienes MM: MODELO EN SERIE MODELO EN PARALELO (ejido adiposo) k X k (medio ambiene) d/ = k X d/ = k 3 + k 4 X dx/ = k - k X dx/ = -k 4 X (ejido adiposo) k 3 d/ = -k Condiciones Iniciales d/ = -k 3 Condiciones Iniciales X(0)=Xo (0)=o X(0)=Xo (0)=o (0)=0 Xo+o=A (0)=0 Xo+o=A X k 4 (medio ambiene) (ejido adiposo) k X k (medio ambiene) (ejido adiposo) X k 3 (medio ambiene) k 4 Las soluciones (), la variable en esudio, para cada uno de los sisemas son ambas de la forma: = A + B e -k + C e -k () = A + B e -k + C e -k () MODELO EN SERIE B=k /(k -k ) 0 -X 0 B= -X 0 MODELO EN PARALELO donde las consanes k i son consanes de velocidad de er orden enre dos comparimenos. C=k /(k -k ) 0 C= - 0 k 3 k X k (ejido adiposo) (ejido adiposo) (medio ambiene) X (medio ambiene) k 4

11 Ej.3: Incorporación de plomo Ej.3: Incorporación de plomo 3 Huesos x 3 () Alimeos, aire, agua. a 3 a 3 Ambiene I L Sangre x () g/ dia a a Tejidos superf x () Orina a 4 Pelos. Ropas. a 4 dx 4 dx a x dx3 a3 x a a a x a x a x a a x a x 3 3 Huesos x () 3 Alimeos, aire, agua. a 3 a 3 Ambiene Sangre x () 3 I L 3 g/ dia a a I L Tejidos x () 4 Exerior Orina a Pelos. Ropas. a Exerior Ej.3: Incorporación de plomo Regulación de la glucosa en sangre Ambiene Alimeos, aire, agua. I L g/dia Huesos x 3 () a 3 a 3 x () Sangre x () a a Tejidos x () Orina a 4 Pelos. Ropas. a 4 4 Exerior x 3 () Gs<Gn = x () Gs>Gn k 3 (Gs-Gn) k (Gs-Gn) Oros ejemplos... la respiración de los Compeencia de Gases Anesesia por inhalación Isóopos razadores Transpore de O en la Microcirculación Cerebral Bibliografía "Foundaions of Mahemaical Biology", Rosen, Vol II. "Inroducción a la Bioingenieria", Marcombo-Boixareu Ediores, 988. Modeling Biological Sysems, J.W. Haefner, Springer, N, 005 "Modelling wih Diferencial Equaions", Burghes-Borrie. "Compuer Modelling of Complex Biological Sysems", S. Siharama Iyengar, CRC Press. "Modelling and Conrol in Biomedical Sysems", Cobelli-Mariani, 988. "Maemáicas para Biólogos", Hadeler "Farmacocinéica Clínica", John G. Wagner, Ed. Reveré, S.A., 983. "Drugs and Pharmaceuical Sciences", Gibaldi "An inroducion o Mahemaical Modelling", Bender. "Elemenos de Biomaemaica", Engel, Sec Gral de la OEA., Programa Regional de Desarrollo Cienífico, 979.