Inmuno-Oncología: revisión de los datos actuales en cáncer de pulmón

Transcripción

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2 Inmuno-Oncología: revisión de los datos actuales en cáncer de pulmón Jorge García González Oncología Médica

3 Agenda Introducción Inmunoterapia en el cáncer de pulmón microcítico (CPM) Inmunoterapia en el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM): Segunda línea Primera línea Resumen

4 INTRODUCCIÓN

5 El cáncer de pulmón es una enfermedad heterogénea Swanton C, et al. N Engl J Med 2016; 374:

6 Evolución de la supervivencia en cáncer de pulmón Pretratados mos, mos 1999 Docetaxel 2004 Pemetrexed: NSQ 2004 Erlotinib ~ Nivolumab: NSQ ~ Nintedanib + docetaxel: NSQ a 2014 Ramucirumab + docetaxel 2015 Pembrolizumab 2015 Nivolumab: SQ ~10 12 ~12+ Primera línea 1994 Vinorelbine Platinum-based doublet 2008 Pemetrexed + Pt-based chemo: NSQ a 2006 Bevacizumab + Pt-based chemo: NSQ 2002 Docetaxel ~10 12 ~ Nab-paclitaxel + Pt-based chemo Median OS >20 months with targeted therapies for patients with EGFR mutations or ALK translocation 2015 Necitumumab + PT-based chemo: SQ mos, mos ~6 8 ~8 10 a Adenocarcinoma only. ALK = anaplastic lymphoma kinase; chemo = chemotherapy; EGFR = epidermal growth factor receptor; mos = median OS; mos = months; NSCLC = non-small cell lung cancer; NSQ = non-squamous; OS = overall survival; Pt = platinum; SQ = squamous. 1. Stinchcombe TE, F1000Prime Rep. 2014;6: Gilotrif US Prescribing Information. 3. Alimta US Prescribing Information. 4. Avastin US Prescribing Information. 5. Taxotere US Prescribing Information. 6. Tarceva US Prescribing Information. 7. Socinski MA et al. J Clin Oncol. 2012;30: Opdivo US Prescribing Information. 9. Cyramza US Prescribing Information. 10. Vargatef SmPC. 11. Schiller J, et al. N Engl J Med. 2002;346: Portrazza US Prescribing Information. 13. Herbst RS, et al. Lancet. pii: S (15) doi: /S (15) [Epub ahead of print].

7 Inmuno-oncológia: un nuevo enfoque en el tratamiento del cáncer For the first time, we have seen a very interesting new approach in bladder cancer... Bernard Escudier, Institut Gustave Roussy The PD-1 antibodies stop lung cancer cells from blocking the body's natural immune response to cancer. A drug that can inhibit PD-1 may be able to treat a variety of cancers, which is very exciting Myron Bednar, Hunterdon Regional Cancer Center The field of immunotherapy has exploded in the last decade, and more and more patients are benefiting Steven O'Day, USC

8 INMUNOTERAPIA EN EL CPM

9 CheckMate032: Nivolumab o Nivolumab más Ipilimumab en el tratamiento del CMP recurrente Nivolumab 3 mg/kg (N=98) Pacientes con CPM Progresión a platino PS 0-1 (N=216) Nivolumab 1 mg/kg más Ipilimumab 1 mg/kg (N=3) Nivolumab 1 mg/kg más Ipilimumab 3 mg/kg (N=61) Nivolumab 3 mg/kg más Ipilimumab 1 mg/kg (N=54) Antonia SJ, et al. Lancet Oncol 2016; 17:883-95

10 Nivolumab solo o en combinación con Ipilimumab demuestra ser activo y seguro en el CMP recurrente TR (%) SG media (meses) SG a 12 meses (%) Nivolumab N1+I N3+I Antonia SJ, et al. Lancet Oncol 2016; 17:883-95

11 INMUNOTERAPIA EN EL CPNM: SEGUNDA LÍNEA

12 Nivolumab vs Docetaxel en Carcinoma epidermoide de pulmón (CheckMate017) Brahmer J, N Engl J Med. 2015;373(2):

13 En CP epidermoide Nivolumab prolonga la SG, la SLP y la TR independientemente de PD-L1 Brahmer J, N Engl J Med. 2015;373(2):

14 Nivolumab vs Docetaxel en CPNM no epidermoide (CheckMate057) Borghaei H, et al. N Engl J Med. 2015;373(17):

15 En CPNM no epidermoide Nivolumab prolonga la SG en comparación a Docetaxel Borghaei H, et al. N Engl J Med. 2015;373(17):

16 La SG fue superior en todos los subgrupos predefinidios por el nivel de expresión de PD-L1 Borghaei H, et al. N Engl J Med. 2015;373(17):

17 Supervivencia a 2 años en función a los niveles de expresión de PD-L1

18 Pembrolizmab vs Docetaxel en CPNM tras fracaso a doblete de platino (KEYNOTE010) Patients Advanced NSCLC Confirmed PD after 1 line of chemotherapy a No active brain metastases ECOG PS 0 1 PD-L1 TPS 1% No serious autoimmune disease No ILD or pneumonitis requiring systemic steroids Stratification factors: ECOG PS (0 vs 1) Region (East Asia vs non-east Asia) PD-L1 status b (TPS 50% vs 1% 49%) R 1:1:1 Pembrolizumab 2 mg/kg IV q3w for 24 months Pembrolizumab 10 mg/kg IV q3w for 24 months Docetaxel 75 mg/m 2 q3w per local guidelines End points in the TPS 50% stratum and TPS 1% population Primary: PFS and OS Secondary: ORR, duration of response, safety a Prior therapy must have included 2 cycles of platinum-doublet chemotherapy. An appropriate tyrosine kinase inhibitor was required for patients whose tumors had an EGFR sensitizing mutation or an ALK translocation. HerbstRS, et al. Lancet 2016;387:

19 Pembrolizumab prolonga la SG en CPNM, PD-L1 positivo, previamente tratado HerbstRS, et al. Lancet 2016;387:

20 Pembrolizumab aumenta la TR Pembro 2 mg/kg Pembro 10 mg/kg Docetaxel PD-L1 50% 30.2% 29.1% 7.9% ( ) ( ) ( ) PD-L1 1% 18.0% 18.5% 9.3% ( ) ( ) ( ) HerbstRS, et al. Lancet 2016;387:

21 Estudio POPLAR: Atezolizumab vs Docetaxel en CPNM estadio IV N=287 Stratification Factors Patients Metastatic or locally advanced NSCLC Disease progression on a prior platinum-based therapy PD-L1 IC expression (0 vs 1 vs 2 vs 3) a Histology (squamous vs non-squamous) Prior chemotherapy regimens (1 vs 2) Primary study objective: Estimate OS in ITT and PD-L1 expression subgroups R 1:1 Atezolizumab 1200 mg IV q3w until loss of clinical benefit Docetaxel 75 mg/m 2 IV q3w until disease progression Secondary study objectives: Estimate PFS, ORR and DOR in ITT and PD-L1 expression subgroups Evaluate safety Fehrenbacher L, et al. Lancet. 2016;387:

22 Atezolizumab prolonga la SG OS (%) Atezolizumab Docetaxel Censored Median 9.7 mo (8.6, 12.0) HR 0.73 a (95% CI 0.53, 0.99) P= Time (mos) Median 12.6 mo (9.7, 16.4) PD-L1 Subgroup Patients, n TC3 or IC3 47 TC2/3 or IC2/3 TC1/2/3 or IC1/2/ TC0 and IC0 92 ITT Hazard Ratio b Atezolizumab 1.04 Docetaxel Treatment-related AEs: 67% for atezolizumab vs 88% for docetaxel Treatment-related Grade 3 AEs: 11% for atezolizumab vs 39% for docetaxel Treatment-related AEs leading to discontinuation: 8% for atezolizumab vs 22% for docetaxel a Stratified HR. b Stratified HR for ITT and unstratified HR for PD-L1 subgroups. Data cut-off May 8, Minimum follow-up = 13 months. AE = adverse event; HR = hazard ratio; IC = tumor-infiltrating immune cell; ITT = intent-to-treat; mos = months; OS = overall survival; PD-L1 = programmed death ligand 1; TC = tumor cell. Vansteenkiste J et al. Oral presentation at ECC LBA. Fehrenbacher L, et al. Lancet. 2016;387:

23 Sin embargo la expresión de PD-L1 no representa el biomarcador perfecto Heterogeneidad en la expresión Diferencias entre los distintos kits que determinan PD-L1 Ausencia de un gold standard que defina la positividad de PD-L1

24 Proyecto BLUEPRINT Fase I Estudio comparativo de la expresión de PD-L1 usando 4 anticuerpos en una cohorte de pequeño tamaño. Fase II Más larga, con gran potencia estadística y que será diseñada a partir de la información obtenida en la fase anterior.

25 Conclusiones globales 36.9% of the cases studied showed discrepant results for PD-L1 expression between the assays There is the potential for different diagnostic results according to the key clinical cut-offs if assays and algorithms are mismatched. The results of this preliminary study should not alter current guidelines as indicated for each therapeutic-diagnostic validated combination pair.

26 Cómo seleccionar el mejor tratamiento para los pacientes que han progresado a una primera línea de QT? Paciente: ECOG Edad Hábito tabáquico CI a antiangiogénicos CI a inmunoterapia Tumor: Histología Biomarcadores: o Mutación o Expresión PD-L1 o Carga mutagénica QT de 1L: Tipo de respuesta Duración de la respuesta Toxicidad: Tratamiento Financiera Adaptado de Actualización de las guías en el tratamiento de 2L en CPNM de la Dra Marta Lopez Brea_14 de Junio del 20 16

27 Informe EPAR sobre Nivolumab

28 Características demográficas de los pacientes con eventos en los 3 meses

29 Efecto de la I-O sobre la supervivencia global en función de la edad Unstratified HR (95% CI) CheckMate (N=272) CheckMate (N=582) KEYNOTE (N=1034) Age (years) < n= n= n=604 (0.35, 0.75) (0.62, 1.04) (0.50, 0.79) n=429 (0.57, 1.02) 65 to < n= n=200 (0.34, 0.91) (0.45, 0.89) n= (0.76, 4.51) (0.43, 1.87) n= Nivolumab Docetaxel Nivolumab Docetaxel OS data for KEYNOTE-010 is pooled across 2 mg/kg q3w and 10 mg/kg q3w doses, in PD-L1 selected patients Pembrolizumab Docetaxel

30 Efecto de la I-O sobre la supervivencia global en función del estado mutacional y del hábito tabáquico Unstratified HR (95% CI) CheckMate (N=272) CheckMate 057 2,3 (N=582) KEYNOTE (N=1034) EGFR Mutation Status Positive Negative KRAS Mutation Status Positive Negative ALK Translocation Status Negative Smoking Status Current/former Never smoked 0.59 n=250 (0.44, 0.80) 1.18 n=82 (0.69, 2.00) 0.66 n=340 (0.51, 0.86) 0.52 n=62 (0.29, 0.95) 0.98 n=123 (0.66, 1.48) 0.71 n=243 (0.52, 0.96) 0.70 n=458 (0.56, 0.86) 1.02 n=118 (0.64, 1.61) 0.88 n=86 (0.45, 1.70) 0.66 n=875 (0.55, 0.80) Nivolumab Docetaxel Nivolumab Docetaxel Pembrolizumab Docetaxel OS data for KEYNOTE-010 is pooled across 2 mg/kg q3w and 10 mg/kg q3w doses, in PD-L1 selected patients

31 Efecto de la I-O sobre la supervivencia global en pacientes con metástasis en SNC CheckMate (N=272) CheckMate (N=582) Unstratified HR (95% CI) CNS Metastases Yes 1.04 n=68 (0.62, 1.76) No 0.60 n=255 (0.45, 0.80) 0.71 n=514 (0.58, 0.88) Nivolumab Docetaxel Nivolumab Docetaxel

32 INMUNOTERAPIA EN EL CPNM: PRIMERA LÍNEA

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34 KEYNOTE-024: Pembrolizumab vs QT en la primera línea de CPNM PD-1-Positivo Pacientes CPNM estadio IV No tratamiento sistémico previo para enfermedad metastásica Ausencia de mutaciones en EGFR o traslocación de ALK No mestástasis en SNC ECOG PS 0 1 PD-L1 TPS 50% No enfermedades autoinmunes Factores de estratificación: 305 RANDOMIZACIÓN 1:1 Pembrolizumab 200 mg cada 3 semanas x 2 años Doblete de platino 4-6 ciclos Pembrolizumab 200 mg cada 3 semanas x 2 años ECOG PS (0 vs 1) Region (East Asia vs non-east Asia) PD-L1 status b (TPS 50% vs 1% 49%) Reck M, et al. N Engl J Med 2016;

35 Carácterísticas basales Reck M, et al. N Engl J Med 2016;

36 Pembrolizumab prolonga la SLP Reck M, et al. N Engl J Med 2016;

37 Análisis de la SLP según subgrupos Reck M, et al. N Engl J Med 2016;

38 Pembrolizumab prolonga la SG Reck M, et al. N Engl J Med 2016;

39 Pembrolizumab aumenta la tasa objetiva de respuestas Reck M, et al. N Engl J Med 2016;

40 Resumen de los efectos adversos Reck M, et al. N Engl J Med 2016;

41 Los fármacos I-O tienen un único mecanismo de acción, lo que ofrece la oportunidad para su combinación con otros fármacos I-O 1. Drake C. Ann Oncol. 2012;23(suppl 8):viii41 viii Hannani D, et al. Cancer J. 2011;17: Ménard C, et al. Cancer Immunol Immunother. 2008;57: LOCAL 4. Ribas APPROVAL A, MAY et BE al. REQUIRED CurrBEFORE OpinEXTERNAL Immunol. USE. REFER 2013;25: TO LOCAL GUIDELINES

42 Keynote021: Carboplatino y pemetrexed ± Pembrolizumab en CPNMNE avanzado Langer CJ, et al. Lancet Oncol 2016;

43 Características de la población Langer CJ, et al. Lancet Oncol 2016;

44 Pembrolizumab aumenta la probabilidad de respuesta Langer CJ, et al. Lancet Oncol 2016;

45 Pembrolizumab más CP prolonga la SLP en CPNMNE Langer CJ, et al. Lancet Oncol 2016;

46 RESUMEN

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48 EL MENSAJE ES LA INMUNO-ONCOLOGÍA HA SUPUESTO UNA REVOLUCIÓN EN EL TRATAMIENTO DEL CP La inmuno-oncología en CP funciona y funciona realmente bien La selección del paciente candidato a I-O requiere atención urgente: Determinación de la expresión de PD-L1 Características clínicas