Cáncer de Pulmón. Enfermedad localmente avanzada E III. Gisela German Medica esp en oncología clinica

Transcripción

1 Cáncer de Pulmón Enfermedad localmente avanzada E III Gisela German Medica esp en oncología clinica

2 El cáncer de pulmón es la principal causa de mortalidad por cáncer en el mundo La tasa de supervivencia relativa a 5 años varía notablemente según el estadio 49, 16 y 2% para los pacientes con enfermedad en estadio local, regional y a distancia Es fundamental una evaluación diagnóstica cuidadosa para diferenciar entre enfermedad local, localmente avanzada y metastásica El estadio de la enfermedad se basa en una combinación de factores clínicos, imagenológicos y patológicos Crowley JJ, LeBlanc M, et al.: Survival determinante in extensiva-stage non-small-cell lung cáncer: the Southwest Oncology Group experience. J Clin Oncol 9 (9): , 2007

3 Cáncer de Pulmón Factores Pronósticos Dependientes del Tumor: Tamaño y localización del tumor. Márgenes quirúrgicos. Estado y localización de los ganglios linfáticos Grado del tumor. Invasión linfovascular Tipo Histológico. LDH Dependientes del paciente: PS Perdida de peso. Sexo Edad Comorbilidades

4 Estadificación TAC Centellograma óseo RNM de encéfalo en sintomáticos, adenocarcinoma PET. Considerarlo en E II y III (falsos positivos y negativos en ADP mediastinales) Mediastinoscopía En pte con ADP mediastinales en TAC y/o PET comprobación histológica a través de ecografía (ECO) endoscópica y/o mediastinoscopía

5 Estadificación. N TC de tórax: sensibilidad del 61% especificidad del 79% PET-TC: sensibilidad del 74% especificidad del 85%. 1 Con ambos métodos en paralelo capaz de excluir metástasis ganglionares con relativa seguridad si son negativos (100% y 78%) Si cualquiera de los métodos demuestra sospecha de compromiso ganglionar, se recomienda la comprobación histológica 1 Ung YC, Maziak DE, Vanderveen JA, et al.: 18Fluorodeoxyglucose positron emission tomography in the diagnosis and staging of lung cancer: a systematic review. J Natl Cancer Inst 99 (23): , Liewald F, Grosse S, Storck M, et al.: How useful is positron emission tomography for lymphnode staging in non-small-cell lung cancer? Thorac Cardiovasc Surg 48 (2): 9, 2007

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8 Enfermedad no resecable Incluye los estadios IIIb y IIIa irresecable Es controversial cuando se considera que un tumor es irresecable Depende del tamaño e invasión, pero también de cómo haya sido evaluado (estudios realizados, experiencia del grupo quirúrgico, evaluación de comorbilidades)

9 Estadio III no resecable Patrones de recurrencia luego de RT/QT Local- Regional Relapse 33% 4% Recaida a distancia 56%

10 Enfermedad no resecable El tratamiento estándar es Quimioterapia y Radioterapia Controversias: Secuencial Concurrente

11 Estadio III opciones RT/QT RT QT secuencial RTQT concurrente RT hiperfraccionada Inducción conc. RTCT RTQT conc Consolidación

12 Radioterapia y Quimioterapia Secuencial

13 RT QT secuencial Ventajas quimioterapia de inducción: disminución del tamaño tumoral acción sobre la enfermedad micrometastásica Ha sido el tratamiento de elección en la enfermedad no resecable desde que quimioterapia demostró presentar beneficio asociado a radioterapia Los esquemas utilizados son en base de platino, principalmente cisplatino Varios estudios randomizados (CALGB 8433, Intergroup, ECOG, RTOG) demostraron beneficio en sobrevida de quimioterapia seguida de radioterapia vs radioterapia sola

14 Quimioterapia de inducción vs. radioterapia Med Surv 5 y-surv RT 60 Gy 9.6 M. 6% VBL-P 2 Zyklen 13.7 M. 17% + RT 60 Gy

15 RT QT secuencial Esquemas: Cisplatino-Vinorelbine Cisplatino-Vinblastina Cisplatino-Etopósido Cisplatino-Gemcitabine Carboplatino-Paclitaxel

16 Quimioradioterapia Concomitante

17 Estadio III. Radioterapia y cisplatino concurrente Survival (%) Radiotherapy Radiotherapy + cisplatin weekly Radiotherapy + cisplatin daily Year of Study NEJM 326 (1992),

18 Dose-escalating conformal thoracic radiation therapy with induction and concurrent carboplatin/paclitaxel in unresecable stage III A/B nonsmall cell lung carcinoma QT con carboplatino AUC 6 y paclitaxel 225mg/m2 x 2 ciclos Seguido de RT con escalación de dosis quimioterapia concomitante con carboplatino AUC 2 y paclitaxel 45 mg/m2 semanal Tasa de respuesta global fue de 52% SV media de 26 m No hubo toxicidad dosis limitante Se concluye que QRT secuencial y concurrente con carboplatino/paclitaxel es factible, y la escalación de dosis es posible con una toxicidad aceptable Cancer, Sept 1:

19 Combined chemoradiotherapy regimens of paclitaxel and carboplatin for locally advanced non-small-cell lung cancer: a randomized phase II locally advanced multimodality protocol. (Belani CP) Inducción con paclitaxel 200 mg/m2 y carboplatino (AUC 6) x 2 ciclos; seguido de RT 63 Gy (rama 1 secuencial) Inducción con paclitaxel 200 mg/m2 y carboplatino (AUC 6) seguido de RT 63 Gy + paclitaxel (45 mg/m2)/carboplatino(auc 2) (rama 2 inducción/concurrente) RT 63 Gy + paclitaxel (45 mg/m2)/carboplatin (AUC 2) seguido de 2 ciclos de con paclitaxel 200 mg/m2 y carboplatino (AUC 6) (rama 3 concurrente/consolidación) J Clin Oncol Apr 20;24(12):1966

20 Combined chemoradiotherapy regimens of paclitaxel and carboplatin for locally advanced non-small-cell lung cancer: a randomized phase II locally advanced multi-modality protocol. (Belani CP) Seguimiento 39.6 meses. Ptes < de 70 años Sobrevida media: 13.0, 12.7, and 16.3 meses Qt induccion Toxicidad G 3/4 granulocitopenia 32% y 38% ramas1 y 2, Toxicidad locoregional G 3/4 QTRT esofagitis, mas en rama concurrente en ramas 2 y 3 del ensayo (19% y 28%,. CONCLUSION: Concurrent weekly paclitaxel, carboplatin, and TRT followed by consolidation seems to be associated with the best outcome, although this schedule was associated with greater toxicity.

21 Two commonly used neoadjuvant chemoradiotherapy regimens for locally advanced stage III non small cell lung carcinoma: long-term results and associations with pathologic response. (Machtay et al) Selecciono E IIIA y IIIB no resecables de inicio End points: tasa de respuesta, SV y toxicidad RT 54 Gy QT concurrente cisplatino/etopósido vs carboplatino/paclitaxel No hubo diferencia en eficacia y mortalidad entre las 2 ramas La toxicidad e interrupciones del tratamiento fue menor en la rama de carboplatino/paclitaxel (P =.02) The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery Volume 127, Issue 1, Pages (January 2004)

22 Two commonly used neoadjuvant chemoradiotherapy regimens for locally advanced stage III non small cell lung carcinoma: long-term results and associations with pathologic response The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery Volume 127, Issue 1, Pages (January 2004)

23 A phase II study of induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy in elderly patients with locally advanced lung cancer (Giorgio CG). Pacientes con 70 años o mas, con diagnóstico de Ca de pulmón localmente avanzado NSCLC Recibieron 2 ciclos de paclitaxel 175 mg/m2 y carboplatino (AUC 5) Seguido de RT 45 Gy con quimioterapia concomitante con QT semanal con paclitaxel 50 mg/mq2 y carboplatino (AUC 2) La tolerancia fue aceptable, no hubo mortalidad relacionada al tratamiento La SV media fue de 15 meses Se concluye que carboplatino/paclitaxel es un esquema seguro y con una aceptable eficacia en pacientes mayores Anticancer Drugs Jul;18(6):713-9

24 Estudios Randomizados secuencial vs concurrente: Furuse (n 314) 17 vs 13 p= Curran (n 400) 17 vs 14.6 p= Zatloukal (n 102) 16.9 vs 12.9 p=0.023 Fournel (n 212) 15.6 vs 13.9 NS Choy (n 178) 17 vs 13 NS 1 Furuse K, Fukuoka M, Kawahara M, et al. Phase III study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy in combination with mitomycin, vindesine, and cisplatin in unresectable stage III non-smallcell lung cancer. J Clin Oncol. 1999;17: Curran WJ, Scott CB, Langer CJ, et al. Long-term benefit is observed in a phase III comparison of sequential versus concurrent chemoradiation for patients with unresected stage III non-small cell lung cancer: RTOG Proc Amer Soc Clin Oncol. 2003;22:621.

25 Quimioradioterapia Concurrente. Esquemas NCT Fase III randomizado Gy RT etoposide 50 mg/m2 on days 1-5 and cisplatin 50 mg/m2 on days 1 and 8 c/28 vs paclitaxel 45 mg/m2 and carboplatin (AUC 2) semanal N 191 pac SG a 3 años mayor con EP 23 m vs PC 20,7 m (P = 0.095, HR 0.76, 95%CI ) Grade 2 radiation pneumonitis was higher in the PC arm (33.3% versus 18.9%, P = 0.036), while the incidence of Grade 3 esophagitis was higher in the EP arm (20.0% versus 6.3%, P = 0.009). Ann Oncol Apr 1;28(4):

26 Etoposide and cisplatin versus paclitaxel and carboplatin with concurrent thoracic radiotherapy in unresectable stage III nonsmall cell lung cancer: a multicenter randomized phase III trial J. Liang N. Bi S. Wu M. Chen C. Lv L. Zhao A. Shi W. Jiang Y. Xu Z. Zhou Annals of Oncology, Volume 28, Issue 4, 1 April 2017, Pages ,

27 Quimioradioterapia Concurrente. Esquemas PROCLAIM trial: Pemetrexed (Pem), cisplatin (Cis) or etoposide (Eto), Cis plus thoracic radiation therapy (TRT) followed by consolidation cytotoxic chemotherapy (CTX) in locally advanced nonsquamous non-small cell lung cancer (nsnsclc Fase III multicéntrico: RT + CDDP/ etopósido vs RT + CDDP/Pemetrexed y QT consolidacion Pem+Cis arm did not improve OS vs the control arm, but did have a better safety profile than the Eto+Cis arm CALGB 30407: RT + Pemetrexed + Carboplatino con o sin Cetuximab. Fase II = SG Ramaswamy Govindan

28 Quimioradioterapia concurrente En la mayoría de los estudios se observó un beneficio a favor de concurrente, aunque es modesto y en algunos, no significativo Hubo un significativo aumento de la toxicidad en las ramas del tratamiento concurrente

29 Radiotherapy plus Chemotherapy with or without Surgical Resection for Stage III Non-Small Cell Lung Cancer (Kathy S. Albain, ) Fase III Patients with stage T1-3pN2M0 NSCLC randomized before induction chemort (2 cycles of cisplatin and etoposide [PE] concurrent with 45 Gy RT) If no progression, arm 1 underwent resection arm 2 continued RT uninterrupted to 61 Gy. Two additional cycles of PE were given. The primary endpoint was overall survival (OS).

30 Radiotherapy plus Chemotherapy with or without Surgical Resection for Stage III Non-Small Cell Lung Cancer (Kathy S. Albain ) There was no significant survival advantage to surgery after chemort, despite improved PFS. Both chemort with definitive RT and chemort followed by resection (preferably lobectomy) are options for patients with stage IIIA(N2) NSCLC.

31 1205 pacientes Seguimiento 6 años Beneficio absoluto en sobrevida a 3 años 5.7% y 4.5% a 5 años (p=0.004) Mejoría en SLP con RTQT concurrente (HR 0.90) No diferencias en metástasis a distancia > toxicidad esofágica aguda G3-4, 4% vs 18% en concurrencia

32 Quimiorradioterapia: meta análisis

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35 Quimiorradioterapia meta análisis

36 Quimioterapia de consolidación

37 Phase III trial of cisplatin (P) plus etoposide (E) plus concurrent chest radiation (XRT) with or without consolidation docetaxel (D) in patients (pts) with inoperable stage III non-small cell lung cancer (NSCLC): HOG LUN 01 24/USO-023 N. H. Hanna, M. Neubauer, R. Ansari, R. Govindan, D. Bruetman, W. Fisher... Unresectable, Stage IIIA-IIIB NSCLC; ECOG PS 0-1; <5% Weight Loss in Prior 3 mo ChemoRT Induction Cisplatin 50 mg/m 2 d 1,8,29,36 Etoposide 50 mg/m 2 IV d 1-5 & Concurrent RT 59.4 Gy (1.8 Gy/fr) CR, PR, or SD; Randomización ECOG 147 PS pac weeks after end of induction Primary endpoint: 50% improvement in overall survival? Docetaxel 75 mg/m 2 3 SLP 12,3 m Observation SLP 12,9 m Negativo y aumento de toxicidad Asco 2017

38 RT/QT Inducción vs consolidación Induction (ICT) or consolidation chemotherapy (CT) with cisplatin (C) and paclitaxel (P) plus concurrent chemo-radiation (CT/TRT) with cisplatin and vinorelbine (V) for unresectable non-small cell lung cancer (NSCLC) patients (pts): Randomized phase II trial GFPC-GLOT-IFCT P. Fournel, A. Vergnenégre, G. Robinet, H. Léna, R. Gervais, H. Le Caer... Sobrevida global Toxicidad y tasa de respuesta comparables, pero mejor resultado terapéutico con induccion Fournel P ea. ASCO 2006: 7049

39 Conclusiones : Quimioradioterapia Concurrente Es el tratamiento estándar en enfermedad no resecable Varios estudios randomizados y meta-análisis demostraron que concurrente mejora SV comparado a secuencial Aún no está claramente demostrado cual esquema de QRT concomitante es superior a otro

40 Conclusiones: Inducción antes de Concurrente La adición de Quimioterapia antes de QRT concurrente no demostró agregar beneficio en SV, SLE o < de Mtts 2 estudios randomizados (CALGB) fallaron en encontrar beneficio con el agregado de 2 o 3 ciclos previos a QRT Se sugiere que puede considerarse en tumores grandes, para disminuír campos de RT

41 Conclusiones: Quimioterapia de Consolidación El rol de la Quimioterapia de consolidación aún no está claro La mayoría de los estudios que compararon consolidación luego de QRT fallaron en demostrar beneficio Persisten dudas si la QT concomitante es suficiente para controlar la enfermedad micrometastásica

42 Principales ensayos estadio III

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44 Agentes dirigidos en ca pulmón estadio III Varios estudios Fase II con: - Erlotinib - Gefitinib - Cetuximab - Bevacizumab

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48 Fase 3 compared the anti programmed death ligand 1 antibody durvalumab as consolidation therapy with placebo in patients with stage III NSCLC who did not have disease progression after two or more cycles of platinum-based chemoradiotherapy. SLP from randomization was 16.8 months (95% confidence interval [CI], 13.0 to 18.1) with durvalumab versus 5.6 months (95% CI, 4.6 to 7.8) with placebo (hazard ratio for disease progression or death, 0.52; 95% CI, 0.42 to 0.65; P<0.001) Tasa de respuesta durvalumab vs placebo 28.4% vs. 16.0%; P nejm.org/doi/pdf/ /nejmoa

49 Nejm.org/doi/pdf/ /NEJMoa

50 Conclusiones E III es un grupo heterogéneo de pacientes RT/QT concurrente es el tratamiento estándar para la mayoría de los pacientes en estadio III El agente de QT optimo y la duración del tratamiento permanece no definido Resultados tempranos de terapias target y antiangiogénicos no son efectivos o no seguros Nuevas estrategias con agentes dirigidos (inh egfr, alk, ras, PD 1) estan siendo investigadas El rol potencial de la resección quirúrgica posterior a quimioterapia con o sin RT es controversial El único subgrupo en el que se prefiere la trimodalidad es T4N0-1 y tumores del surco superior